糖尿病角膜病变发病机制的研究进展-王晔2014

ｓｐｅｃｉｅｓ，ＲＯＳ），如
化的ＥＧＦＲ水平下降，抑制了ＡＫＴ信号通路的激活，导致上 皮细胞增殖障碍，容易凋亡，是引起糖尿病角膜上皮损伤修 复延迟的原因之一。 另外，阿片生长因子及其受体通路［ｏｐｉｏｉｄ
ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ
氧自由基以及过氧化氢。”。。ＲＯＳ可以直接氧化和损伤细 胞ＤＮＡ，造成细胞凋亡，还可以使细胞膜上的蛋白和脂质过 氧化，改变细胞膜的通透性、２””。Ｚｉｖｉｃ等”ｏ在Ｉ型糖尿病 ＮＯＤ小鼠模型中发现许多抗氧化剂含量下降，其抗氧化的 作用降低，细胞更易受到氧化应激的损伤。 氧化应激在糖尿病角膜病变中并不是独立作用而是通 过多种途径造成的损伤。过量的活性氧簇可以攻击ＤＮＡ产 生８一羟基脱氧鸟苷（８－ＯｈｄＧ），因而可以将８－ＯＨｄＧ作为一种 反映糖尿病ＤＮＡ氧化损伤的指标。多项研究发现糖尿病及 糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病性心肌病、糖尿病神
ｏｆ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｅｙｅ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｑｉｎｇｄａｏ
２６６０７１，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｘｉｅ Ｌｉｘｉｎ．Ｅｍａｉｆ：２ｉｘｉｎ＿ｘｉｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ
ｗａｓ
ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ，
ｏｘｙｇｅｎ
ｆａｃｔｏｒ，ＩＧＦ—１）、ＴＧＦ一６与血小板衍生因子的表达均有
ｇｒｏｗｔｈ
变化。“。此外，神经生长因子（ｎｅｒｖｅ
ｆａｃｔｏｒ，ＮＧＦ）、肝
细胞生长因子角化生长因子等在糖尿病患者损伤后均有所 下调，提示补充这些生长因子可以促进糖尿病角膜上皮的损 伤修复ｉ”ｉ。 ＩＧＦ一１在糖尿病患者皮肤溃疡损伤区的上皮基底层表 达量显著下调，通过ＩＧＦ一１联合ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ短肽可显著提高 角膜上皮的迁移能力，从而加速糖尿病患者角膜上皮的愈合 速度‘…。，另外，研究发现通过体内转染ＴＧＦ—Ｂ基因可以显 著提高创面细胞的增殖能力和细胞外基质的合成速度Ｈ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｌｉｖｉｎｇ ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｒｅｃｅｎｔｌｙ．Ｄｉａｂｅｔｉｃ ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ ｍａｉｎｌｙ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ，ｔｈｅ ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｏｆ
ｅｘｈｉｂｉｔｅｄ ｓｅｖｅｒａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｔｈｅ ｄｅｌａｙ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌ
ｇｌｙｃａｔｉｏｎ
角膜敏感度也有不同程度的恢复。可见局部直接应用胰岛 素也是一种有效地促进糖尿病角膜上皮修复的方法。 由此可见，众多的生长因子在促进糖尿病角膜上皮损伤 修复方面具有重要作用，但究竟哪种生长因子起主导作用尚 待阐明。 ３．细胞外基质与ＭＭＰ活性增加：通过体外角膜上皮细 胞模型、角膜器官培养模型、糖尿病动物模型证实，细胞外基 质与基质金属蛋白酶均参与了糖尿病角膜上皮损伤修复的 过程。Ｓａｉｋａ等研究发现在角膜组织损伤修复过程中，上皮 基底膜短暂地降解后又重新组装，ＭＭＰ抑制剂在该过程中 发挥着重要作用‘２…。Ｋａｂｏｓｏｖａ等报道整合素在糖尿病患者 的角膜中表达下调，而基质金属蛋白酶ＭＭＰ一１０的表达上 调…。Ｓａｇｈｉｚａｄｅｈ等报道过量表达蛋白酶将导致离体培养 的人角膜组织发生糖尿病样的变化、２２。研究表明，高糖环 境下过量表达ＭＭＰ一１０与ＭＭＰ一３都可降低ＥＧＦＲ的表达，从 而影响其介导的信号通路终端分子ＡＫＴ的磷酸化，影响细 胞的迁移与生长¨。。 有研究表明，与正常糖环境（５ 高糖环境（３０
ｃｏｒｎｅａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｃｏｒｎｅａｌ ｕｌｃｅｒｓ．Ｔｈｅ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ｍａｉｎｌｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｓｅｍｅｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ，ｃｏｒｎｅａｌ ｒｅｄｕｃｅｄ ｔｅａｒ
主堡璺型苤查！！！！生！旦筮ｉＱ鲞筮！塑坠ｉ！』ＱＰ！！！堂坐！！：』塑！！型兰！！璺：！！！：ｉ！：盟！：！
・６９・
．综述．
糖尿病角膜病变发病机制的研究进展
王晔周庆军谢立信
【摘要】
近年来，随着生活方式和环境的改变，糖尿病及其并发症的发病率显著升高，糖尿病角
膜病变也逐渐引起临床医生的重视。糖尿病角膜病变主要表现为角膜上皮再生延迟、角膜敏感性下 降、神经营养性角膜溃疡等症状，这主要与糖尿病条件下角膜上皮基底膜成分变化、半桥粒连接数量 下降、糖基化终末产物沉积、角膜神经末梢损害以及氧化应激等异常有关。本文主要对糖尿病角膜病 变临床特征相关的分子和细胞机制方面的进展进行综述，并对糖尿病角膜病变在基础研究中存在的
ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｔｈｅ ｍａｉｎ
ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ．（ｃｈｍ Ｊ Ｏｐｂｔｂａｌｍｏｌ，２０１４，５０：６９－７２）
Ｃｏｒｎｅａ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ； Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｍｉｌｌｉｔｕｓ；
糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＤＭ）是多病因引起的慢性代 谢性疾病，主要特征是慢性高血糖，并伴随因胰岛素分泌或 功能缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。２０１０年的数 据显示，２０岁以上的中国人，糖尿病和糖尿病前期的年龄校 正患病率分别高达９．７％和１５．５％，中国已经成为全球糖尿 病患者最多的国家‘１。。糖尿病在眼部并发症的研究主要集 中于糖尿病视网膜病变和糖尿病白内障方面，对糖尿病角膜 病变的研究偏少。有研究表明：４７％一６４％的糖尿病患者可 能会出现原发性角膜病变，其临床特征主要表现为角膜敏感 性下降、上皮愈合延迟、神经营养性角膜溃疡等症状。病理 主要表现在上皮基底膜、上皮修复速度、角膜内皮和神经方 面的异常忙Ｊ。本文将根据糖尿病角膜病变的主要临床表现， 结合近年来在角膜上皮基底膜成分变化、糖基化产物沉积、 角膜神经末梢损害、氧化应激、炎症反应调控等方面的研究 进展，对糖尿病角膜病变分子和细胞机制方面的进展进行 综述。 一、糖尿病角膜病变的临床特征
续７ ｄ后发现角膜损伤的面积比溶剂对照组增加了３５％，且
型辅酶Ⅱ（ＮＡＤＰＨ）表达量和活性的增加，使葡萄糖还原成 山梨醇，进而转化为果糖伸。，过量蓄积的山梨醇和果糖消耗 了还原型ＮＡＤＰＨ，使胞内还原型的谷胱甘肽水平下降，降低 了细胞对氧化应激的抵抗能力¨‘５。。此外，高糖环境下糖基 化终末产物（ａｄｖａｎｃｅｄ
１
Ｒ／ＡＫＴ信号通路，促进糖尿病角膜上皮的损伤修复
过程”。
ｄ－葡萄糖）相比，
２．生长因子表达量下降：早期研究发现，糖尿病患者角 膜中的细胞因子，包括胰岛素样生长因子１（ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈ
ｄ－葡萄糖）下人角膜上皮细胞Ｌａｍｉｎｉｎ一
５的ｄ３链ｍＲＮＡ水平的表达显著下调，而ｐ３和１２链无显 著差异，且人角膜上皮细胞的黏附能力也显著下降。但可溶 性的Ｌａｍｉｎｉｎ一５可以增加高糖环境下角膜上皮细胞的黏附能 力。这种高糖环境导致的角膜上皮细胞黏附能力的下降有 可能是导致糖尿病角膜病变的原因之一。２４。 高糖环境下角膜损伤修复过程中基质金属蛋白酶活性 增强。损伤修复过程中的细胞迁移是一个很复杂控了多种 正常和病理情况下的细胞行为。其诱导损伤修复过程中皮 肤的角质细胞和角膜上皮细胞的迁移。这个过程与细胞外 基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）蛋白以及整合素（ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ） 与ＭＭＰ的表达有关。ＭＭＰ一１４降解细胞迁移过程中的ＥＣＭ 和整合素，激活与细胞迁移相关的信号通路”５。 ４．氧化应激与糖尿病角膜病变：高糖状态下葡萄糖可 以转化为脱氧葡萄糖酮醛，在这个过程有伴随着葡萄糖自身 的氧化，产生大量的活性氧（ｒｅａｃｔｉｖｅ
ｍｍｏＬ／Ｌ ｍｍｏＬ／Ｌ
ｅｎｄ—ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ＡＧＥ）在角膜
上皮基底膜、基质、后弹力层处堆积，导致蛋白异常交联与细 胞结构的破坏，造成局部增厚，多层化和不连续等临床特 征…。ＡＧＥ也可引起炎症细胞的聚集、活化以及炎性因子 的释放，造成无菌性角膜炎，同时可以提高细胞内的活性氧 水平，引起细胞ＤＮＡ氧化损伤，最终影响角膜上皮和角膜基 质细胞的功能㈠ｏ，进而影响角膜的修复过程“。有研究表 明，早期使用醛糖还原酶或者糖基化产物抑制剂 （ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ）均可以有效预防糖尿病引起的角膜结构和 功能异常’１ １。 糖尿病是引发角膜神经病变的高危因素之一。沉默信 号调控因子ｌ（Ｓｉｒｔｌ）在糖代谢、脂代谢、调节胰岛素分泌中 发挥着重要的作用，并与神经系统性疾病密切相关。我们发 现糖尿病角膜上皮损伤修复延迟与Ｓｉｒｔｌ下调有关，过量表 达Ｓｉｒｔｌ可通过降低乙酰化ｐ５３的表达，激活ＩＧＦＢＰ３／ＩＧＦ一
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０４１２－４０８１．２０１４．０１．０１８
作者单位：２６６０７１青岛，山东省眼科研究所山东省眼科学重点 实验室－省部共建国家重点实验室培育基地 通信作者：谢立信，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｘｉｎ—ｘｉｅ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｎ
万方数据
・７０・
空堡腿型苤查！！！！生！旦箜！！鲞笠！塑垦！ｉ！』ＱＰ！！！坐竺！！：』塑！！型！！！！：！！！：ｉ！：堕！：！ 复【１９。该小组建立了链脲佐菌素（ＳＴＺ）诱导的糖尿病大鼠 角膜上皮损伤的模型，损伤后应用胰岛素滴眼，每天４次，连
正常角膜是无血管、富含神经末梢的透明组织，由感觉 神经、交感神经和副交感神经支配，丰富的神经分布不仅增 强了角膜的感觉功能，同时还具有营养和代谢作用。１９８１ 年，Ｓｃｈｕｈｚ首次提出糖尿病性角膜病变（ｄｉａｂｅｔｉｃ
ｋｅｒａｔｏｐａｔｈｙ，
ＤＫ）的概念，其主要临床特征包括角膜触觉阈值显著升高， 敏感性降低，且降低程度与糖尿病的病程显著相关‘２…；白内 障或视网膜手术后角膜上皮再生延迟，甚至出现反复剥脱的 现象”“；在糖尿病病程较长的患者中，可见角膜神经的病变 和三叉神经感觉异常，主要病理表现为神经纤维密度下降、 分支减少。由于糖尿病的多重代谢异常引发角膜神经营养 障碍，加之患者泪液分泌量下降、泪膜不稳定、结膜鳞状化 生、杯状细胞密度下降等眼表功能紊乱旧１，使角膜上皮呈现 持续性缺损，炎症细胞浸润较多，角膜基质易溶解，最终形成 难以愈合的角膜溃疡。此外，糖尿病会导致角膜内皮细胞形 态异常、密度下降、内皮功能受损，糖尿病也是角膜内皮失代 偿以及大泡性角膜病变的高危因素之一¨Ｊ。 二、糖尿病性角膜病变的发生机制 目前的研究发现，糖尿病性角膜病变主要与高糖环境下 细胞代谢异常、生长因子反应异常、上皮基底膜成分改变、糖 基化产物沉积、角膜神经末梢损害、干细胞功能障碍、氧化应 激、过度的炎症反应等过程相关。 １．异常的糖代谢产物蓄积：高血糖可引起细胞内还原