结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
《预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则》全文及起草说明
附件1预防用含铝佐剂疫苗技术指导原则一、前言为指导含铝佐剂疫苗的研发，加强铝佐剂及含铝佐剂疫苗的生产和质量控制，进一步提升疫苗的安全、有效和质量可控性，特起草本指导原则。
佐剂是指能够辅助抗原应答，调节免疫反应强度和类型的物质。
佐剂的作用包括在制品中提高抗原的免疫原性、改变免疫应答性质、减少免疫成功所需的抗原量及免疫剂次数、提高免疫功能低下人群的免疫应答等[1，2]。
铝佐剂是迄今为止使用最广泛的人用疫苗佐剂，在已上市疫苗中显示了可接受的安全性和有效性。
疫苗中常用的铝佐剂包括氢氧化铝佐剂、磷酸铝佐剂；此外，还包括上述铝佐剂的混合系统，以及铝佐剂与其他佐剂成分组成的佐剂系统，如AS04佐剂系统等。
目前铝佐剂的作用机理尚未完全确定，已有的研究结果认为可能的作用方式主要有[3]：抗原储存作用；提高机体固有免疫应答；增强抗原递呈；增强Th2细胞介导的适应性免疫应答；激活B细胞诱导抗体产生；激活补体作用等。
含铝佐剂的疫苗是一种较为复杂的制剂体系，其研发和生产控制均有较多特殊性。
必须对疫苗添加佐剂的必要性进行严格论证[2]。
如需添加佐剂，应保证添加的佐剂不会引起不可接受的毒—1 —性[2，4，5]，且佐剂的使用所带来的增强免疫应答的潜在利益，必须超过其所带来的风险[2]。
国际上采用法规或通则的形式明确提出了铝佐剂的安全性限度标准，均以铝离子含量为单位计，世界卫生组织及欧盟为不高于1.25mg /剂[6]，美国要求为不高于0.85mg/剂[7]。
而目前上市疫苗铝佐剂多为0.3—0.5mg/剂，个别疫苗采用的0.85mg/剂是上市疫苗使用铝佐剂的最高剂量。
在我国药典的各论中[8]，多个疫苗均以氢氧化铝含量计算，为0.35—3.0mg/ml，该标准以已上市疫苗铝佐剂含量范围拟定。
如疫苗需使用铝佐剂，需参考国际通用的铝佐剂上限要求、已上市疫苗大规模人群使用经验（普遍选用不超过0.5mg/剂）等，上述备选参考剂量只是一个推荐的参考范围，针对具体疫苗及其适用的最优剂量，还需要通过必要的临床前研究和临床研究筛选确定，以求能够达到预期目的的最小使用剂量。
疫苗临床试验技术指导原则
疫苗临床试验技术指导原则嘿，朋友们，今天咱们聊聊疫苗临床试验这块儿，听起来是不是有点儿高大上？别担心，咱们用轻松的方式来聊这事儿，让你听得明白，懂得透。
疫苗临床试验就像一场舞会，得有节奏，也得有步骤，才能确保每个参与者都能安全又开心地跳舞。
想象一下，这舞会里有四个大步骤，分别是前期的准备、参与者招募、试验过程和最后的数据分析。
每一步都得小心翼翼，像在走钢丝，一不小心可就出事了。
先说说准备阶段，大家可能不知道，这就像搭台子，得把一切都安排得妥妥的。
研究团队需要搞清楚疫苗的目标是什么，比如说要预防哪种病毒，是不是对症下药。
而且得制定好计划，像是出门旅游前，先把行李打理好，不能临时抱佛脚。
这个阶段得制定详细的方案，确实要花不少时间，就像准备一顿丰盛的晚餐，得先把菜谱和食材都准备好，才好下厨。
接下来是招募参与者，这可是个大工程。
想象一下，大家都在街头巷尾发传单，宣传这次试验，哎，要吸引人家参与可不是一件简单的事。
试验对象不仅要符合条件，还得让他们愿意参加，毕竟谁愿意把自己当小白鼠呢？这就像打广告一样，得让人觉得这个疫苗是个宝贝，值得一试。
要是他们不相信，那可就没戏了。
于是，研究团队得不断地沟通，跟潜在的参与者聊聊，解释这疫苗的好处和安全性，就像拉关系，搞好人际交往一样。
然后是试验过程，这可是最激动人心的时刻。
参与者们在这里开始接受疫苗，感觉就像上了过山车，有点紧张又有点兴奋。
这时候，研究人员得时刻关注参与者的反应，像医生一样，得随时准备应对突发状况。
数据收集也很重要，必须精确，就像考卷一样，不能马虎，得确保每一条信息都真实可靠。
参与者的反馈也得认真对待，谁知道哪句话就能成为关键呢？数据分析就像是拆礼物，激动又期待。
研究团队要把所有的数据汇总，看看疫苗效果如何。
是不是达到了预期的目标？有没有副作用？这些都得细致分析，不能掉以轻心。
结果一旦出来，就像揭晓谜底，喜悦的时刻可要好好庆祝。
但如果结果不理想，那也是要认真对待，毕竟科学实验就是这样，失败是成功之母，咱得继续努力，争取下次做得更好。
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则随着科技和医学的不断发展，疫苗的研发和生产也变得越来越重要。
然而，疫苗的制造和使用涉及到许多方面的考虑，因此在研究和生产的过程中需要遵循一些原则。
疫苗质量控制的原则疫苗质量控制是指在整个疫苗生产的过程中，通过各种检测手段来监控和保证疫苗的质量符合标准。
生产过程控制在疫苗生产过程中，应该建立完善的质量控制系统，以监测可能导致疫苗污染或变质的情况。
这些过程包括疫苗原料、疫苗生产的洁净度、病毒制备和疫苗储存条件等诸多因素。
检测方法为保证疫苗质量，需要建立有效的检测方法。
疫苗的检测方法应该是特异的、敏感的、可重复的、可靠的。
这些检测方法包括疫苗的理化检测和微生物学检测，如细胞培养、酶标记法、聚合酶链式反应等。
立法法规生产和使用疫苗必须遵循相关的法规和规定。
针对疫苗质量、生产方法、安全性和有效性等方面，各国都制定了相应的立法法规。
因此，在疫苗的生产、检测、使用和监督管理等方面，必须遵循所在国家的相关法规。
临床研究技术的指导原则临床研究技术是指在研究疫苗的过程中，以严谨的科学方法进行实验室和临床试验，以确保安全性和有效性符合标准。
试验设计试验的设计是成功完成疫苗研究的关键之一。
优秀的实验设计可以最大限度地提高试验的数据质量和可靠性，减少数据偏差的影响，从而确保疫苗的安全性和有效性。
控制组和针对人群试验应该有对照组，并且针对恰当的人群进行。
例如，针对该疾病的高风险人群，或是那些由于种种原因无法通过典型手段进行预防的人群。
伦理原则所有临床试验都必须遵守固定的伦理原则，如受试者知情同意、保护隐私、尊重病人权利、进行反馈等。
试验过程应该接受专门的伦理机构的审查和批准。
试验结果和分析在试验完成后，需要严密的分析数据。
结果应该是独立的、不偏倚的和可重复的。
通过制定分析计划和统计方法、调查有关的潜在偏倚，确保试验数据的准确性和可靠性，在新的数据前提下在不同受试者（包括性别、种族等）中进行进一步的分析。
预防用疫苗临床前研究技术指导原则
预防用疫苗临床前研究技术指导原则前言由病毒、细菌或其他病原微生物为起始材料，经培养增殖等制成的减毒、灭活的病原体，或再经分离、提取等方法制备的富含免疫原性组份（亚单位），免疫机体后可诱导产生特异性免疫应答而达到预防某种疾病的产品，为预防用疫苗。
本指导原则仅适用于采用传统方法（灭活、减毒、分离提取）制备的预防用疫苗，目的是为该类制品的临床前研究提供应遵循的原则。
一、基本原则（一）应符合国家《药品管理法》等相关法律法规的要求；（二）应对所预防的疾病的流行情况进行分析,包括疾病的危害程度，所涉及的人群特点，病原体的分型及流行趋势等；（三）应对疫苗的有效性、安全性及必要性进行分析；（四）评估疫苗接种的风险与效益，并提出拟采取避免或减少其危害性或不良反应的措施。
二、用于疫苗生产的菌毒种疫苗生产用菌毒种必须证明为引起相应疾病的细菌、病毒或其他病原体，如该菌毒株分离自人体，应明确提供以下信息：（一）菌毒株名称及来源1．菌毒株名称。
2．菌毒株来源：（1）菌毒株来源的宿主一般情况。
（2）发病地点、发病日期；临床确诊疾病名称及日期、实验室确诊的主要依据、检测项目、结果及日期；病人病程及转归。
3．菌毒株分离样本来源：咽拭子、漱口液、痰液、血液、粪便、尿液、组织标本。
取样日期；取样时病人的病期。
应提供病人治疗期间使用的主要药物包括抗生素、抗病毒药物的剂量和疗程等资料。
鉴于人类的血液、脑脊液等在同一时间内相对较少感染多种病毒或细菌，因此用病人血液等分离的菌、毒株较适宜用于疫苗的研发和生产。
其他来源分离的菌、毒株的自然样本参照上述要求提供相应资料。
（二）菌、毒株分离过程1．病毒分离用细胞名称、代次、来源应清楚，应进行无菌、支原体和外源因子等检测；病毒分离不得使用肿瘤原性的细胞系，应使用非肿瘤原性细胞，如原代细胞、人二倍体细胞或Vero细胞等。
2．病毒分离用动物名称、品系、级别、年龄、接种途径、饲养条件和制备毒种的动物脏器名称等需详细记载；如再适应到细胞，应参照上述对病毒分离用细胞的要求。
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则
预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则一、前言DNA疫苗是将外源目的基因片段构建在DNA质粒中，重组后的DNA导入机体后可表达目的蛋白，目的蛋白刺激机体产生特异性免疫学反应而达到预防某种疾病的生物制剂。
该指导原适用于以DNA质粒为载体的预防用制品。
其目的是为该类制剂提供一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定具体的申报内容。
其基本原则是：安全有效，质量可控，同时应鼓励创新，促进DNA疫苗的研究。
对一些新的技术路线要建立相应的质控要求，可有一定的灵活性，应注意到DNA疫苗只是处于研究的初级阶段，而且与常规生物制品相比有其本身的特点，需要不断的积累经验。
为此，申请者应加强咨询和论证，提出一个确保安全有效而又适合实际的申报资料。
同时，对每个方案中各个阶段的操作过程、中间及最终产品的制备，务必制订标准操作规程及质控标准，并予严格实施。
二、DNA疫苗构建的基本要求（一）国内外研究现状、立题依据和目的及预期效果：1．应了解所预防疾病的流行情况、疾病的危害程度等；包括国内及国外对该类疾病的预防和治疗手段。
2．应了解国内外同类产品研究和开发等情况，其中包括所用的DNA载体、目的基因片段、简单的生产工艺、临床前试验和临床试验的结果及进展，以及该类产品所面临的主要问题。
3．对研制该类DNA制品用于预防疾病的有效性、安全性及必要性进行分析。
4．应对该方案与国内外已批准的或正在进行的方案的不同之处、特点及其优越性等进行分析。
凡属新的方案，应提供其优越性及安全性的依据。
5．利益风险比。
根据该预防方案可能达到的效果及可能出现的副作用或危害，对总体的利弊权衡进行评价，并提出拟采取避免或减少其危害性或副作用的措施。
这种评价将是该方案能否获得批准的重要依据之一。
（二）DNA载体及宿主菌1．测定DNA载体的全长核苷酸序列，以及与已知人类基因的同源性比较和分析。
2．对DNA载体的控制元件和选择标记的序列与来源，如：真核启动子、增强子、终止序列、抗生素抗性标记等进行分析。
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则
联合疫苗临床前和临床研究技术指导原则在医学领域，疫苗的研发是预防和控制疾病的重要手段之一。
随着科技的不断进步，联合疫苗的出现为疾病预防带来了新的机遇和挑战。
为了确保联合疫苗的安全性、有效性和质量可控性，进行严谨的临床前和临床研究是至关重要的。
本文将详细阐述联合疫苗临床前和临床研究的技术指导原则。
一、联合疫苗的定义与特点联合疫苗是指将两种或两种以上不同抗原成分组合在一起制成的疫苗。
其主要特点包括：可以减少接种次数，提高接种的依从性；同时预防多种疾病，增强免疫保护效果；降低疫苗生产和管理成本等。
然而，联合疫苗的研发也面临着一些复杂的问题，如不同抗原成分之间的相互作用、免疫原性的平衡等。
二、临床前研究技术指导原则（一）抗原选择与组合在选择联合疫苗中的抗原成分时，需要充分考虑每种抗原的免疫原性、流行病学特征以及在联合疫苗中的相容性。
所选抗原应是经过充分验证的、具有明确预防作用的成分。
（二）配方研究对联合疫苗的配方进行优化，包括抗原浓度、佐剂的选择和使用、稳定剂的添加等。
要确保配方能够维持抗原的稳定性和活性，同时不影响其免疫原性。
（三）动物实验动物实验是临床前研究的重要环节。
通过在合适的动物模型中进行免疫接种，评估联合疫苗的安全性和免疫原性。
观察动物是否出现不良反应，检测血清中的抗体水平，以初步判断疫苗的有效性。
（四）质量控制建立严格的质量控制标准，对联合疫苗的生产过程、原材料、半成品和成品进行检测。
确保疫苗符合相关的质量要求，不含有杂质和污染物。
三、临床研究技术指导原则（一）研究设计临床研究应根据联合疫苗的特点和预期用途进行精心设计。
可以采用随机、对照、双盲的临床试验方法，以确保研究结果的可靠性和科学性。
（二）研究人群选择合适的研究人群，包括不同年龄段、性别、健康状况的个体。
要充分考虑目标人群的特点和疾病流行情况，以评估疫苗在实际应用中的效果。
（三）免疫程序确定合理的免疫程序，包括接种剂量、接种间隔和接种途径等。
疫苗临床试验质量管理指导原则
疫苗临床试验质量管理指导原则疫苗临床试验质量管理是确保疫苗临床试验过程中有效性、可靠性和结果可信度的重要环节。
为了指导疫苗临床试验质量管理工作，制定了《疫苗临床试验质量管理指导原则(试行)》。
这些原则着眼于提高疫苗临床试验质量，保护试验对象权益，促进科学、合规、诚信开展疫苗临床试验。
一、人员要求疫苗临床试验涉及复杂的科学、技术和伦理问题，要保证试验人员具备专业知识和技能。
疫苗临床试验质量管理团队应由具备相关临床试验经验的专业人员组成，包括医生、药师、护士等。
试验人员应接受规范的培训，熟悉试验方案和操作规程。
二、试验设计和实施疫苗临床试验的设计和实施应符合国家相关法律法规、伦理要求和国际通行标准。
试验方案应明确试验目的、试验设计、试验对象的纳入和排除标准等，确保试验的可靠性和有效性。
试验过程中应保证试验对象的知情同意，并尊重其权益和保护隐私。
三、质量控制和质量保证在疫苗临床试验的各个环节，应建立质量控制和质量保证措施。
对试验材料的采购、管理和使用要进行严格的质量控制。
制定试验过程的操作规程，确保试验操作的标准化和一致性。
定期对试验数据进行审核和核查，确保数据的准确性、完整性和一致性。
四、监督和检查五、风险评估和管理在疫苗临床试验过程中，应对可能出现的风险进行评估和管理。
预见到的风险应在试验方案中明确，并制定相应的应对措施。
试验人员应及时发现和处理试验过程中出现的不良事件和不良反应，保证试验对象的安全和权益。
六、诚信和道德疫苗临床试验质量管理要求试验人员遵守诚信原则和道德规范，保证试验过程的透明和公正。
试验人员应确保试验数据的真实性和完整性，不得进行造假和篡改。
试验结果的发布应准确、客观、公正，不得进行虚假宣传和误导。
七、信息收集和共享疫苗临床试验质量管理要求试验人员及时、准确地收集试验数据，并进行相关分析。
试验结果应向相关机构和公众进行及时、全面的通报。
试验数据的共享可以促进科学研究和疫苗开发，但应注意保护试验对象的隐私和个人信息。
疫苗临床试验质量管理指导原则
疫苗临床试验质量管理指导原则1.严格遵守伦理原则：疫苗临床试验必须在伦理框架下进行，确保试验过程中人体受试者的权益和福利。
疫苗试验应遵循国家和国际伦理准则，包括通过伦理委员会审查和获得知情同意。
2.设计良好的试验方案：疫苗临床试验方案应具备科学性、合理性和可操作性。
方案应明确试验的目的、假设、研究人群、终点指标、样本量计算、试验时间和进度安排等内容。
3.严格控制试验质量：疫苗临床试验应实施严密的质量控制措施，包括选择合适的试验中心和合格的调查员，编制规范的操作规程、案例报告表和数据收集表，进行试验前培训和现场监管，进行数据监测和核查，确保试验数据的准确性和完整性。
4.客观评估疫苗效果：疫苗临床试验的效果评价应客观、科学和可靠。
在试验设计中应明确主要和次要终点指标，合理选择评价指标和测量方法，并制定分析计划。
评价结果应通过双盲评价、随机化、对照组等方法进行比较分析，确保评估的客观性和可比性。
5.保护受试者安全：疫苗临床试验过程中，保护受试者的安全是最重要的原则。
试验前应详细评估疫苗的安全性，制定安全监测和报告计划。
试验中应密切监测受试者的不良反应和严重不良事件，及时采取适当的安全措施。
6.严格控制试验数据：疫苗临床试验的数据管理应严格按照规范进行，确保数据的准确性和完整性。
试验过程中应建立完善的数据收集、录入和管理系统，确保数据的及时录入和核对。
在数据分析阶段，应采用适当的方法进行统计分析，确保分析结果的有效性和可靠性。
7.保证试验可追溯和重复：疫苗临床试验的原始资料和相关文件应妥善保存，确保试验的可追溯性和重复性。
试验记录和报告应详细完整，包括试验设计、操作规程、数据收集表、药物配方和使用情况等，以便于审计和验证研究结果的真实性和可靠性。
总之，疫苗临床试验质量管理是确保疫苗安全性和有效性的重要环节，需要遵循伦理原则，设计良好的试验方案，严格控制试验质量，保护受试者安全，严格控制试验数据，保证试验可追溯和重复。
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结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则前言结合（以蛋白为载体的细菌多糖类）疫苗是指采用化学方法将多糖共价结合在蛋白载体上所制备成的多糖-蛋白结合疫苗，用于提高细菌疫苗多糖抗原的免疫原性，如b型流感嗜血杆菌结合疫苗、脑膜炎球菌结合疫苗和肺炎球菌结合疫苗等。
结合疫苗的生产及质量控制应符合国家有关规定和中国药品GMP要求。
其制造及检定方法的标准操作规范、验证和修订应获得国家食品药品监督管理局的批准或认可。
本原则适用于多糖-蛋白结合疫苗生产的质量控制和临床研究。
应根据疫苗生产用菌种的生物安全防护等级分类，在相应的生物安全防护条件下进行各项生产用菌种的操作。
生产操作和质量检验人员必须经过严格的职业培训，并应采取适宜的防护措施，例如免疫接种相应的疫苗。
必须制订详细的和切实可行的紧急处理措施，确保一旦发生细菌溢出、渗漏等其它细菌播散事故时，可最大限度地控制和避免危害人身和环境的安全。
一、结合疫苗生产的质量控制原则（一）多糖抗原生产的质量控制1．生产用菌种和培养基：生产用菌种须经国家食品药品管理当局批准方可用于制备多糖抗原。
应采用种子批系统。
从原始种子批传代、扩增后冻干保存为主种子批。
从主种子批制备工作种子批。
主种子批和工作种子批菌种的各种特性应与原始种子批一致。
工作种子批用于生产。
应验明各级菌种库菌种的记录、来源、历史和生物学特性，并进行各项必需的生物学特性鉴定。
如：形态、培养特性、生化反应和血清学试验等。
必要时可采用核磁共振（1H或13C）、核苷酸序列分析等特殊鉴定方法。
培养基成分应尽可能避免使用动物源性材料，禁止使用来自疯牛病疫区的牛源性材料。
应通过监测细菌的生长速度、pH值和多糖的产量，保证不同批或不同培养罐中细菌生长的均一性。
应在培养过程中及杀菌前取样进行纯菌试验，可采用革兰氏染色镜检和平皿划线接种培养等。
若发现染有杂菌应废弃。
2．精制纯化多糖：精制纯化多糖应逐批进行鉴别试验、纯度和分子大小测定。
应制定多糖纯度的合格标准。
通常应在－20℃以下储存精制纯化后的多糖，以维持其稳定性。
为控制精制纯化多糖的质量所进行的测定包括：（1）鉴别试验：通常应用血清学反应进行多糖鉴别试验；（2）分子大小分布：应采用凝胶过滤或高效液相色谱（HPLC）等适宜方法测定纯化多糖的分子大小分布，并建立相应的KD 值合格标准，不同批纯化多糖的KD 值应保持一致；（3）采用冻干保存的纯化多糖,其水分含量应合格；（4）多糖含量：应采用特定的方法测定糖含量，如磷含量测定、唾液酸含量测定和核糖含量测定等方法；（5）杂蛋白含量：应采用Lowry 法、BCA法等方法测定纯化多糖中蛋白杂质的含量，应同时采用相应的国家标准品作蛋白测定对照；（6）核酸杂质含量：应采用紫外260nm测定等方法测定纯化多糖中核酸杂质含量；（7）应采用家兔热原试验或鲎试验定量测定方法测定纯化多糖中的热原质及内毒素含量；3．修饰处理后的多糖：多糖与载体蛋白结合前通常需先经化学修饰，即活化（例如可采用溴化氰活化多糖）。
应采用适宜的方法检测化学修饰的效果, 即活化度测定；另外，可采用凝胶过滤或高效液相色谱等适宜方法测定活化后多糖的分子大小分布，以确保多糖－蛋白结合反应的批间一致性。
（二）载体蛋白的质量控制载体蛋白生产用菌种和培养基的质控原则与多糖抗原生产用菌种和培养基的质控原则相同。
结合疫苗常用的载体蛋白包括有：破伤风类毒素、白喉毒素无毒变异蛋白（CRM197）和B群脑膜炎球菌外膜蛋白等。
如果采用已有国家标准的破伤风类毒素和白喉类毒素等作为载体，其各项质量指标应符合现行版《中国药典》的要求，尤其要注意确保载体蛋白的纯度。
采用国外已通过临床试验验证的安全有效的CRM197 蛋白、B群脑膜炎球菌外膜蛋白等作为载体，应参照国外相应的质量标准，对其特性和纯度进行质量复核：（1）可采用HPLC法等适宜方法测定CRM197 蛋白的纯度，其纯度应在90% 以上；应确保CRM197 蛋白的氨基酸序列正确无误。
如果与白喉类毒素在同一车间生产，应建立能区分CRM197 蛋白和白喉毒素的方法，并应符合中国药品GMP要求。
（2）可采用SDS-PAGE 图谱分析测定纯化后B群脑膜炎球菌外膜蛋白复合物的组成；其脂多糖的含量不应超过8%；家兔热原试验应合格。
采用上述以外的其它蛋白作为载体，应参照上述蛋白载体质量标准要求，结合其自身特点建立相应的质量标准，并进行严格的质量检测和复核。
可采用血清学方法进行载体蛋白的鉴别试验。
用于检测载体蛋白理化特性的常用方法包括：SDS-PAGE 图谱分析、等电聚焦分析、HPLC测定、氨基酸分析、氨基酸序列分析、旋光度测定、荧光分光光谱分析、肽图谱分析和质谱分析等。
如果载体蛋白与多糖结合前需进行活化处理，应建立测定蛋白活化程度的方法，以确保批与批之间的一致性。
（三）多糖-蛋白结合物原液的质量控制不同的结合疫苗可能采用不同的多糖-蛋白结合工艺，但均需要进行多步反应。
为了确保多糖-蛋白结合物的稳定性、安全性和批间一致性，应建立相应的质量控制方法。
由于结合反应可能影响多糖的结构，多糖-蛋白结合后（单价结合物未混合前）应进行多糖的鉴别试验。
此外，还应对纯化后的多糖-蛋白结合物进行以下检测：1．应采用适宜的检测方法，确证多糖-蛋白结合物原液经过纯化后，多糖-蛋白结合反应中所使用的试剂（如溴化氰、ADH和EDAC等化学试剂）已被清除；2．如果化学结合反应产生了独特的结合标志（例如某一独特的氨基酸），可通过测定该标志物定量分析多糖—蛋白结合反应的程度，也可将结合物中多糖/蛋白比作为判断结合反应的一个间接标志；3．残留的活化功能基团：结合物中多糖或载体蛋白均应不再残留有活化后未结合的功能基团；4．结合及未被结合的多糖含量：结合多糖为结合疫苗中的免疫保护抗原。
未被结合的游离多糖不得超过一定比例。
可直接测定游离多糖的含量，或先将结合多糖和未结合多糖分离后测定结合多糖的含量。
将结合多糖和游离多糖分离的方法包括沉淀、凝胶过滤、超滤或超离等方法；5．蛋白含量：可采用HPLC等适宜方法测定多糖-蛋白结合物中结合蛋白和未结合蛋白的含量；6．多糖/蛋白比：分别测定结合物中结合多糖和结合蛋白的含量；7．分子大小分布：结合物原液应逐批进行相对分子大小的测定，可采用凝胶过滤或液相色谱等方法进行测定，所建立的方法应能将多糖-蛋白结合物与未结合的多糖、蛋白区分开；8．无菌试验应合格；9．结合物中载体蛋白的毒性试验：如果采用破伤风类毒素和白喉类毒素作为载体蛋白，应按现行版《中国药典》的要求，对多糖-蛋白结合物进行破伤风类毒素和白喉类毒素的毒性试验；10．可对结合物进行热原试验及内毒素含量测定。
疫苗原液在稀释、分装前可加入适宜和适量的佐剂、防腐剂及保护剂。
多价结合疫苗既可在各单价结合物原液混合后加入佐剂、防腐剂及保护剂，也可在各单价结合物原液中加入佐剂、防腐剂及保护剂后再混合。
稀释分装前无菌试验应合格。
（五）成品的质量检定1．鉴别试验：通常采用多糖的特异性抗体进行免疫学测定；2．无菌试验：成品中不得检出细菌或真菌等微生物；3．多糖含量：可采用化学显色、色谱分析（包括HPLC）或符合国家规定的免疫学方法（例如速率比浊法或ELISA）进行测定；4．残留水分：如果结合疫苗为冻干制品，应采用适宜方法测定水分，残余水分应不超5．毒素含量：可采用家兔热原试验或鲎试验定量测定内毒素含量；6．佐剂含量：如果疫苗使用了佐剂，应采用适宜的方法检测成品中佐剂的含量，所使用的佐剂及其用量应符合国家有关规定。
如果所使用的佐剂为铝佐剂，每人用剂量中的佐剂含量应不超过1.25mg；7．防腐剂含量：选择防腐剂时应该考虑防腐剂的稳定性，应避免选择可能与疫苗成分产生相互作用的防腐剂。
如果疫苗中加入了防腐剂，应采用符合国家规定的方法测定成品中防腐剂的含量。
所加入的防腐剂及其含量应符合国家有关规定，即应不破坏疫苗的免疫效果，也不会损害人体健康；8．异常毒性试验，应符合现行版《中国药典》的要求；9．pH值测定：pH值对结合疫苗的稳定性、安全性及免疫保护效果影响很大，应根据临床研究和稳定性试验的结果确定最适pH值范围。
成品应逐批进行pH值测定，冻干制品应采用批准的稀释剂复溶后进行pH值测定；10．外观检查应符合规定要求；11．稀释剂：应对复溶疫苗用稀释剂进行检定。
必须采用疫苗生产厂家提供的、符合国家规定的稀释剂。
（六）其他结合疫苗的包装、标签、配送、运输和储存均应符合中国药品GMP要求及国家有关规定。
结合疫苗的标签上应标明：每一人用剂量中所含多糖抗原（血清群、型别）和载体蛋白；每一人用剂量中每一结合物的含量；储存和运输的适宜温度（2-8℃）；如果疫苗为冻干疫苗，应标明疫苗复溶后应迅速接种；冻干疫苗应标明疫苗复溶所采用的稀释剂名称及体积。
稳定性试验应考虑的因素包括：结合疫苗逐渐解聚的特性，导致多糖分子量变小、与蛋白载体结合的多糖含量减少、结合物分子变小以及游离多糖含量增加。
加速稳定性试验的结果不能替代实时稳定性试验。
如果生产工艺的改变可能影响产品的稳定性，应进行稳定性试验对新方法进行验证。
二、结合疫苗的临床研究为评价结合疫苗的安全性和免疫原性，应按国家规定的要求进行结合疫苗的临床研究。
由于结合疫苗（尤其是多价结合疫苗）生产工艺相对复杂，影响因素较多，出现批间差异的可能性相对较大。
因此，多价结合疫苗宜采用多批疫苗进行临床研究。
如果生产工艺发生重大改变，或是将多价疫苗作为一种新联合疫苗的组分时，应考虑重新进行临床研究。
如果结合疫苗的生产工艺或剂量、剂型发生了变化，应及时向国家食品药品监督管理局报告，由国家食品药品监督管理局根据具体情况组织专家进行再评估，评估的内容包括：发生的变化是否会影响结合疫苗的质量、批间一致性、结构完整性和免疫原性。
应考虑到多个细微改变可能产生的累积效应。
必要时，结合疫苗的临床研究中可设置多糖疫苗对照组。
如果偶联疫苗的适应证包括载体蛋白来源细菌所导致的疾病，可设置载体菌疫苗对照组。
应采用适宜的血清学标准评估结合疫苗的免疫保护效果，应对测定IgG抗体所采用的方法进行标准化，从而验证其功能抗体与IgG抗体的相关性，此外，还可通过临床研究，证明结合疫苗能诱导多糖疫苗无法诱导的免疫记忆反应。