不同化学结构药物与hERG钾离子通道的相互作用
HERG钾离子通道与药物心脏毒性的安全性评价
HERG钾离子通道与药物心脏毒性的安全性评价郭舜【摘要】The human ether-a-go-go-related gene( HERG )encodes the pore-forming α-subunits of channels that conduct the rapid delayed rectifier K + current, which is one of the most important membrane currents responsible for ventricular action potential repolarization The absence of HERG function or drug inhibition results in a long QT interval,which may induce torsadestachycardia and lead to arrhythmia. The HERG potassium ion channels as anti-arrhythmic drug treatment target, hasmore and more displayed its important roles in new drugs safety test and development.%人类ether-a-go-go相关基因(HERG)编码的快速延迟整流钾离子通道(Ikr)的α亚基介导的快速延迟整流钾电流在心肌动作电位复极过程中发挥着重要作用.HERG功能的缺失及药物抑制影响心脏动作电位复极过程,并会引起QT间期延长,同时可能诱发尖端扭转型室性心动过速,导致心律失常.HERG钾离子通道作为抗心律失常药物治疗的标靶,同时也越来越体现出在新药安全性检测和新药开发过程中的重要作用.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)016【总页数】4页(P2572-2575)【关键词】HERG基因;QT间期延长;药物安全评价【作者】郭舜【作者单位】天津中医药大学,天津,300193【正文语种】中文【中图分类】R966随着科学技术的发展，人类对于生命科学的研究取得了巨大的进步。
抗心律失常药物作用的靶点——HERG+K通道
１９９１年Ｗａｒｍｋｅ等首先从果蝇中克隆到ｅａｇ （ｅｔｈｅｒ．ａ．ｇｏ．ｇｏ）基因，其编码一种特殊类型的电压门 控性钾通道，即ＥＡＧ Ｋ＋通道。通过ＤＮＡ序列同源 性筛选，发现ＥＡＧ Ｋ＋通道的３个亚家族，分别为 ｅａｇ Ｋ＋通道，ｅａｇ相关基因（ｅａｇ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ，ｅｒｇ）Ｋ＋ 通道和ｅａｇ相似基因Ｋ＋通道（ｅａｇ ｌｉｋｅ Ｋ＋ｃｈａｎｎｅｌ， ｅｌｋ）。１９９４年在人海马发现了ｅａｇ相关基因，称为 ＨＥＲＧ（ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ—ａ—ｇｏ—ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ），其编码的 Ｋ＋通道称为ＨＥＲＧ Ｋ＋通道…。随后发现ＨＥＲＧ主
制及功能、ＨＥＲＧ通道相关的心律失常、药物与通道相互作用机制、优化通道靶点的策略等四个方面综述Ｉｘｒ／ＨＥＲＧ
通道在抗心律失常方面的最新研究进展。
关键词：快速延迟整流钾电流；ＨＥＲＧ；心律失常；ＬＱＴ综合征；药物治疗
中图分类号：Ｒ９６３；Ｒ９７２．２
文献标识码：Ａ
文章编号：０５１３—４８７０（２００７）０７—０６８７—０５
药学学报Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ２００７，４２（７）：６８７—６９１
ＨＥＲＧ Ｋ＋通道能否成为抗心律失常药物有益的作 用靶点。 １ ＨＥＲＧ Ｋ＋通道结构、门控机制及功能
ＨＥＲＧ Ｋ＋通道亚基由１ １５９个氨基酸组成，具 有６个跨膜片段，ｓ４为电压感受器，ｓ５与ｓ６间可形 成选择性滤过的孔道。４个同源性ＨＥＲＧ亚基组装 形成，。，通道的ａ亚基，能单独构成离子通道，其生 物物理学特性及药理学特性与，。，非常相似。目前 对于，。。通道口亚基的分子鉴定尚有争议。１９９９ 年，Ｓｐｅｃｔｏｒ等嵋１发现ＫＣＮＥ家族（ＫＣＮＥｌ～ＫＣＮＥ４， 编码ｍｉｎｋ，ＭｉＲＰｌ，ＭｉＲＰ２及ＭｉＲＰ３），其中ＭｉＲＰｌ含 有１２３个氨基酸，只有１个跨膜单位，不能单独构成 功能性通道；但可与ＨＥＲＧ蛋白形成稳定的蛋白复 合物，ＭｉＲＰｌ亚基可降低由ｎ亚基构成的通道的电 导，加速通道的失活速率，电压依赖性激活曲线发生 去极化方向偏移，通道对钾离子浓度升高的敏感性 减弱，对，。，通道阻断剂（Ｅ－４０３１，ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）更敏 感。实验证明ＭｉＲＰｌ突变导致ＬＱＴ６综合征日１，因 而目前认为ＭｉＲＰｌ是，。。通道的ｐ亚基。然而至今 尚无心肌细胞ＭｉＲＰｌ和ＨＥＲＧ蛋白相互作用的生 物化学证据。
咪达唑仑对hERG钾通道的作用
咪达唑仑对hERG钾通道的作用韩圣娜;王沛;张卫;张莉蓉【摘要】目的:观察咪达唑仑对人胚肾上皮细胞(HEK-293)中异源表达的人类相关基因(hERG)钾电流作用及其机制.方法:利用全细胞膜片钳技术,观察咪达唑仑对hERG钾通道的抑制作用,分析其对通道激活、失活动力学过程的影响以及咪达唑仑对Y652A和F656C突变型hERG钾通道的作用.结果:咪达唑仑浓度依赖性地抑制hERG钾电流,其IC50值为(1.31±0.32)μnol/L.1.0μmol/L的咪达唑仑加药前后半数激活电压V1/2由(2.32±0.38)mV变为(-1.96±0.83)mY;加药前后半数失活电压V1/2由(-49.25±0.69)mV变为(-57.53±0.53)mV(P＜0.05),失活曲线左移;与野生型(WT)比较,Y652A和F656C突变型可显著减弱咪达唑仑对hERG通道的阻断作用.结论:咪达唑仑能阻断hERG钾通道,失活速度加快,Y652和F656可能是咪达唑仑与bERG钾通道结合的关键位点.【期刊名称】《中国应用生理学杂志》【年(卷),期】2015(031)002【总页数】5页(P143-147)【关键词】咪达唑仑;hERG钾通道;全细胞膜片钳;HEK-293细胞【作者】韩圣娜;王沛;张卫;张莉蓉【作者单位】郑州大学基础医学院药理学教研室,河南郑州450001;郑州大学药学院,河南郑州450001;郑州大学第一附属医院麻醉科,河南郑州450052;郑州大学基础医学院药理学教研室,河南郑州450001【正文语种】中文【中图分类】R978.1心律失常是围手术期常见的一种心血管并发症，是导致患者死亡的重要因素之一。
其中围手术期出现QT间期延长，诱发药源性长QT综合征(long QT syndrome，LQTS)，尖端扭转型室性心动过速(torsade de pointes，TdP)，甚至猝死等，均增加麻醉和手术的风险，引起临床麻醉医生的高度重视[1,2]。
Caveolin-1蛋白与心脏HERG钾通道相互作用的研究
ｗ ｉ ｔ ｈ Ａ Ｈ１ ０ ９ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ ｐ Ｇ Ｂ Ｋ Ｔ ７ 一 ｈ ｅ ｒ ｇ － Ｎ Ｔ ｏ ｒ ｐ Ｇ Ｂ Ｋ Ｔ ７ 一 ｈ ｅ ｒ ｇ － Ｃ Ｔ ， ｒ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ． （ ２ ） Ｔ ｏ ｆ ｕ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｃ ｏ ｎ ｆ ｉ ｌ Ｔ ｎ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ，
马青 艳 ， 余 宏， 林 吉进 （ ｆ － 东省 心血 管病研 究所 心 内科 广 东省人 民 医院 广 东省 医学科 学 院 ， 广州 ５ １ ０ １ ０ ０ ）
摘要 ：目的 验证 Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ ． １ 蛋 白与 Ｈ Ｅ Ｒ Ｇ钾通道是 否存在Байду номын сангаас互作用 ，并进一步 明确发生相互作用 的区域 。方法
Ａｃ ａ ｄ ｅ ｍｙ ｏ ｆ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ， Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ ５ １ ０ １ ０ ０，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： ０ ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ Ｔ ｏ ｃ ｏ ｎ ｆ ｉ ｒ ｍ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ 一 １ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ａ ｎ ｄ Ｈ Ｅ Ｒ Ｇ ｃ ｈ ａ ｎ ｎ ｅ ｌ ｓ ． ａ ｎ ｄ ｔ ｏ ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｙ ｔ ｈ ｅ
Ｃ Ｏ ． ｉ ｍ ｍｕ ｎ ｏ ｐ ｒ ｅ ｃ ｉ ｐ ｉ ｔ ａ ｔ ｉ ０ ｎ ｗ ａ ｓ ｐ ｅ ｒ ｆ ｏ ｒ ｍ ｅ ｄ ｂ ｙ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｏ ｄ ｙ ． （ ３ ） Ｔ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ Ｃ Ｏ — ｌ ｏ ｃ ａ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ Ｃ ａ ｖ ｅ ｏ ｌ ｉ ｎ 一 １ ａ ｎ ｄ Ｈ Ｅ Ｒ Ｇ，
药物影响HERG钾通道致长-QT综合征机制的研究进展
产业科技创新 Industrial Technology Innovation38Vol.1 No.26药物影响HERG钾通道致长-QT综合征机制的研究进展于大海，吕 浩（哈尔滨商业大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150076）摘要：近年来，药物的心脏毒性受到广泛关注，已经成为影响药物上市或者上市后使用的主要问题。
药物影响HERG钾通道导致长-QT综合征是心脏毒性的主要表现之一，可以诱发尖端扭转型室性心动过速，与心源性猝死密切相关。
HERG钾通道是检测药物是否具有心脏毒性以及干预调控该毒性的关键靶点。
笔者对长QT综合征、HERG 钾通道的结构功能和蛋白、各种代表药物影响HERG钾通道的机制进行综述，为药物研发和临床用药提供理论依据和参考。
关键词：药物；HERG；心脏毒性；LQTS中图分类号：R285 文献标识码：A 文章编号：2096-6164（2019）26-0038-02长QT综合征(longQTsyndrome, LQTS)是一种潜在威胁生命的心律失常疾病，其特征是心肌复极延迟。
心脏结构正常的健康年轻人也可能发生QT间期延长并增加尖端扭转型室性心动过速(torsadesdepointes，TdP)触发的晕厥、癫痫发作和心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)风险。
HERG( the human Ether-à-go-go-Related Gene)钾通道的基因突变或者药物、心动过缓、电解质异常等外在因素引起的HERG钾通道障碍都会导致长QT综合征。
1 药物引起HERG钾通道障碍的主要机制1.1 直接阻滞HERG钾通道药物对HERG通道的高亲和力取决于以下结构特征：（1）作为质心的芳香基团数量以及它们与HERG中Phe656相互作用能力；（2）与Tyr652相互作用的中心位置的叔氮；（3）药物的刚性或构象。
芳香族残基Phe656、Tyr652是III类抗心律失常药多非利特与IA类抗心律失常药奎尼丁等磺酰胺类药物高亲和力结合所必需的，Phe656和Tyr652芳环上的π电子与氢原子之间相互作用，导致磺酰胺类药物对HERG通道产生直接阻滞作用。
HERG钾通道论文：HERG钾通道蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12免疫共沉淀
HERG钾通道论文：HERG钾通道蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12 免疫共沉淀【中文摘要】由人类果蝇相关基因—HERG (Humanether-a-go-go-related gene)编码的心脏HERG钾通道属于电压依赖性钾通道,介导快速激活延迟整流钾电流(rapidly activated delayed rectifier potassium currents, Ikr)。
HERG钾通道是心脏正常电活动的基础,HERG基因突变及药物阻断该通道后可导致长QT综合征(the long QT syndrome, LQTS)。
目前已发现10个与LQTS 相关基因。
其中,HERG突变可以导致第二型的LQTS(LQT2),是LQTS的第二常见原因。
而蛋白质-蛋白质相互作用是很多细胞功能的重要基础,信号转导、细胞周期调控、RNA转录、DNA复制、蛋白质翻译、蛋白质翻译后加工及修饰等功能的完成都依赖于蛋白质-蛋白质的相互作用。
近年已报道一些蛋白质与HERG钾通道存在相互作用并调控该通道蛋白的表达、转运及功能。
本课题组前期研究应用酵母菌双杂交技术初步筛选出与HERG钾通道蛋白氨基末端存在相互作用的15个蛋白质,包括：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型12 (Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 12, PTPN12)、caveolin-1、FHL2、Myotrophin蛋白等,其中的PTPN12可能对HERG钾通道具有重要的调控作用,进一步证明PTPN12与心脏HERG钾通道存在相互作用,并阐明PTPN12对HERG钾通道功能是否存在调控作用,为开发治疗HERG钾通道异常所致心律失常的蛋白质药物奠定基础。
鉴定HERG钾通道的相互作用蛋白,研究PTPN12对HERG钾通道功能的调控作用。
方法：(1)应用免疫共沉淀技术进一步验证酵母双杂交所筛选蛋白与HERG之间的相互作用：将抗HERG特异性抗体和总蛋白进行混合,再加入Protein A/G Plus-Agarose进行混合,离心沉淀,将沉淀物进行电泳,随后应用抗PTPN12抗体进行Western Blot分析。
HERG论文：盐酸昌欣沙星抑制HERG钾离子通道分子机制的研究
HERG论文：盐酸昌欣沙星抑制HERG钾离子通道分子机制的研究【中文摘要】HERG (human ether a-go-go related gene)基因最初发现于人脑的海马组织,编码延迟整流钾通道快速成分(rapid component of delayed rectifier potassium channel, IKr)的α亚基,其介导的HERG钾离子流(IHERG)在心肌动作电位复极化3期过程中发挥重要作用。
研究表明,HERG突变是2型遗传性长QT综合征(long QT syndrome, LQT2)发病的分子生物学基础,而药物引起的HERG钾通道的阻断是获得性LQTS的主要原因。
严重时二者均可引起心肌动作电位复极化时程延长,诱发心律失常,如尖端扭转型室性心动过速(Torsades de pointes, Tdp),以体表心电图QT间期延长,发作性晕厥或心源性猝死为典型临床症状。
HERG钾通道能被多种药物阻断是由其特殊的分子结构决定的。
HERG钾通道与其他钾通道相比,内腔较大,易被一些药物结合,且内腔中的一些氨基酸,如Tyr652, Phe656与多种药物高度亲和,抑制IHERG°目前已知能够通过阻断HERG钾离子通道引起LQTS的药物有心血管系统药物以及多种非心血管系统药物,如抗疟疾药、抗组胺类药、和抗肿瘤药、肌肉松弛剂,抗生素和抗菌剂等都可通过与HERG钾通道内腔氨基酸结合,不同程度地抑制IHERG,诱发心律失常。
因此,近年来在新药研发过程中,药物对IHERG的阻断作用就成为药物研发过程中心脏安全评价的重要指标之一,精确理解药物阻断作用的分子机制则成为临床工作者和基础研究人员关注的焦点问题。
氟喹诺酮类抗菌药是广泛用于感染性疾病的第三代喹诺酮类抗菌药。
因其口服易吸收,抗菌活性强而在临床上广泛应用。
然而,近年来随着这类药物临床应用面的扩大,因几种氟喹诺酮类抗菌药物抑制HERG而使心肌复极化3期时程延长,进而导致体表心电图QT间期延长,诱发获得性LQTS的报道不断公诸于世。
药物对离子通道的调节作用
药物对离子通道的调节作用离子通道是生物体内的重要组分，负责调节细胞膜的电位，在神经传导、肌肉收缩、心脏节律等生理过程中发挥着重要作用。
药物对离子通道的调节作用是指药物对离子通道的开放或关闭产生影响，从而改变离子通道的活动状态与功能。
本文将对常见的离子通道药物调节机制进行探讨。
1. 钠通道药物调节1.1 钠通道开放剂钠通道开放剂是促进钠通道打开的药物，常用于抗癫痫、镇痛等治疗。
例如，托瑞那定是一种广泛应用于心脏抢救中的钠通道开放剂，能够快速地恢复心肌细胞的动作电位。
1.2 钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂能够阻断钠通道的开放，延缓或阻断动作电位的传导。
常见的钠通道阻滞剂有普鲁卡因、利多卡因等，被广泛应用于治疗心律失常和麻醉术中。
2. 钾通道药物调节2.1 钾通道开放剂钾通道开放剂能够使得细胞内的钾离子通道开放，增加细胞外的钾离子渗透，从而延长复极过程。
奎尼丁是一种常用的钾通道开放剂，用于治疗心律失常和心绞痛等疾病。
2.2 钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂通过抑制钾通道的开放，延迟或阻断复极过程。
例如，氨基酮是一种经常应用于心律失常治疗的钾通道阻滞剂，能够抑制心肌细胞复极。
3. 钙通道药物调节3.1 钙通道开放剂钙通道开放剂能够增加细胞内钙离子浓度，引起细胞的兴奋或收缩。
常见的钙通道开放剂有肌苷和氨甲环酸等，用于治疗心肌梗死、心绞痛等心脏疾病。
3.2 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂能够抑制钙通道的开放，减少细胞内钙离子的流入，从而降低细胞的兴奋性。
常见的钙通道阻滞剂有维拉帕米和地尔硫卓等，广泛应用于心律失常、高血压等疾病治疗。
4. 氯通道药物调节4.1 氯通道开放剂氯通道开放剂可增加细胞内氯离子通透性，并增加静息膜电位的负值。
而苯妥英钠是一种常用的氯通道开放剂，被用于抗癫痫和镇静作用的药物治疗。
4.2 氯通道阻滞剂氯通道阻滞剂可阻断氯离子的流入，增加细胞外的静息膜电位。
常用的氯通道阻滞剂有氯丙嗪等，对于治疗痉挛性疾病有一定效果。
hERG抑制剂的研究进展
hERG抑制剂的研究进展人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。
这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。
hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导致 LQTS 基因[3，4]。
LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。
临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。
一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。
许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。
1.hERG 抑制剂分类hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。
直接作用机制是指直接阻断 hERG电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。
hERG 蛋白在核糖体合成后，在内质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。
hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。
2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。
抗心律失常药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。
一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。
药物对离子通道的影响机制
药物对离子通道的影响机制离子通道是细胞膜上的一种重要蛋白质结构，通过调控细胞膜内外离子的流动而参与细胞的生理功能。
药物的作用机制可以通过干扰或调节离子通道的功能来实现。
本文将探讨不同类型药物对离子通道的影响机制。
一、钠离子通道钠离子通道广泛存在于神经和心肌细胞中，参与动作电位的产生和传导。
药物对钠离子通道的影响主要有两种机制：一种是通过抑制钠离子通道的打开，抑制神经冲动的产生；另一种是通过调节钠离子通道的活动，影响神经冲动的传导速度。
大部分抗癫痫药物属于钠离子通道阻滞剂，如苯妥英、卡马西平等。
这类药物可选择性地作用于神经元膜上的钠离子通道，减慢或抑制钠离子的内流，从而限制神经冲动的产生。
此外，某些镇痛药物如利多卡因也具有类似的作用机制。
然而，也有某些药物能够促进钠离子通道的活性，如洋地黄类心脏糖苷药物。
这类药物能够增强心肌细胞上的钠离子通道活性，提高细胞的动作电位幅度和传导速度，从而增强心脏的收缩功能。
二、钾离子通道钾离子通道广泛存在于多种细胞中，包括心肌细胞和神经细胞。
它们在维持细胞的静息膜电位和动作电位复极过程中发挥着重要的作用。
药物对钾离子通道的影响机制主要有以下两种：1. 钾离子通道开放剂：某些药物如奎尼丁、维拉帕米等可以促进心肌细胞上的钾离子通道的开放，加速细胞复极过程，从而延长心肌细胞的动作电位和心脏的兴奋-收缩耦联时间，用于治疗心律失常等心血管疾病。
2. 钾离子通道阻滞剂：某些抗心律失常药物如胺碘酮、美托洛尔等可以抑制钾离子通道的打开，延缓细胞复极过程，使心肌细胞的动作电位持续时间缩短，用于治疗心律失常。
三、钙离子通道钙离子通道是细胞膜上另一类重要的离子通道，广泛参与调节细胞内钙离子浓度和细胞活动。
药物对钙离子通道的影响机制主要有以下两种形式：1. 钙离子通道阻滞剂：某些药物如硫酸镁、地尔硫酸钙等可以通过阻滞钙离子通道的开放，降低细胞内钙离子浓度，从而抑制细胞的舒缩活动，用于治疗心脏病和平滑肌的痉挛等疾病。
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hERG 钾离子通道 （ hERG K + 通道 ） 最为紧密相关。可见， 的抑制是诱发心脏不良反应的一项重要指征 ， 因此在药物
+ 研发前期的心脏安全筛选中 ， 检测新化学实体对 hERG K
通道的抑制活性已成为非常必要的环节
+
［4 ］
。 探讨不同结
构的药物对 hERG K 通道的抑制作用， 在药物研究中成为 了新的热点。 1 hERG K + 通道的生物学基础 hERG 基因是于 1994 年由 Warmke 等［5］ 在人海马中鉴 它定位于人 7 号染色体 （ 7q35236 ） ， 编码 1 159 个 别发现， Sanguinetti 氨基酸残基， 与果蝇的 eag 基因同源。1995 年，
、 Sanguinetti 等［2］ 和 Rampe
hERG 基 因 （ human etheràgogorelated 先 后 发 现，
gene） 所编码的快速激活延迟整流 （ cardiac rapidly activating delayed rectifier K + current， I Kr ） 钾离子通道（ 称为 hERG K + 通道） 正是这些药物产生心脏不良反应的分子靶标 ， 与 QT TdP ） 间期延长和扭转型室性心动过速 （ torsades de pointes，
钾离子通道在结构和功能上的独特之处 ， 然后总结归纳了典型的具有 hERG 钾离子通道抑制作用的药物 ， 深入分析其不同 的作用模式特点， 最后从结构上概括出 hERG 钾离子通道抑制剂所具有的共同特征 ， 为今后在新化学实体设计中避免心脏 不良反应提供有益的帮助 。 关键词 hERG 钾离子通道； hERG 钾离子通道抑制剂； 心脏不良反应 R962 文献标识码 A 文章编号 1000 － 5048 （ 2011 ） 05 － 0473 － 08 中图分类号
474 等
［2 ］
学 报 hERG 基因所编码的是快速激活延迟整流 （ I Kr ） 发现，
Diverse drughERG potassium channel interactions
TAN Yayu1，2 ，CHEN Yadong2* ，YOU Qidong1＊＊ ，LI Manhua1，2
Department of Medicinal Chemistry; 2 Department of Basic Sciences，China Pharmaceutical University， Nanjing 210009，China
Journal of China Pharmaceutical University
学报 2011 ， 42 （ 5 ） ： 473 － 480
473·综述· Nhomakorabea不同化学结构药物与 hERG 钾离子通道的相互作用
檀雅昱 ， 陈亚东 ， 尤启冬
1， 2 2* 1 ＊＊
， 李曼华
1， 2
（ 中国药科大学 1 药物化学教研室； 2 基础部， 南京 210009 ） 摘 要 许多不同化学结构的药物可抑制 hERG 钾离子通道而引起 QT 间期延长和心律失常。 本文首先介绍 hERG
*
0426 收稿日期 2011基金项目
通讯作者
* ＊＊
Tel： 025 － 83271351 Tel： 025 － 83271351
Email： ydchen@ cpu. edu. cn Email： youqidong@ gmail． com
“重大新药创制” 003 ） 国家 科技重大专项资助项目（ No. 2009ZX09501-
This study was supported by China National Key HiTech Innovation Project for the R＆D of Novel Drugs ( No. 2009ZX09501003) 研究发现， 许多药理作用各异、 骨架结构多样的药物 具有心脏不良反应， 可引起 QT 间期延长， 诱导心律失常， 甚至是心源性猝死。 这不仅包括心脏用药物 ， 也包括许多 例如抗过敏药特非那定 （ terfenadine ） 和胃肠动 其它药物， 力药西沙必利（ cisapride） 等， 由于心脏不良反应， 最终都撤 Woosley 等 出市 场。 同 时， 等
Abstract Many agents with diverse chemical structures and therapeutic classes could inhibit hERG potassium channel，and could then cause prolongation of the QT interval and arrhythmia. Herein，the particular characteristics of hERG potassium channel were described，and the representative hERG potassium channel inhibitors were collected. Accordingly，the interaction modes of diverse agents and hERG potassium channel were analyzed; the common structural features of hERG potassium channel inhibitors were summarized; and some advice on how to avoid hERG inhibitory liability and the following cardiac risk in design and optimization of new chemical entity were proposed. Key words hERG potassium channel; hERG potassium channel inhibitors; cardiac risk