药物化学课件第二章药物的化学结构与生物活性

分子中碱性基团呈离子态，难于通过生物膜
化合物分子中引入胺基，则可通过氢健或离子
键与受体作用，使药理作用发生变化
例一

阿托品：为M受体拮抗剂，有外周及中枢M受体
拮抗作用，但中枢兴奋性为副作用，对阿托品进 行改造，做成溴丙胺太林，为季铵结构，中枢作 用大大减弱，减少中枢毒副作用。
例二、
两个酚羟基被辛戊酸酰化成强疏水性酯，有利于 透过血脑屏障 氨基被N-甲基二氢烟酸酰化,也增加了疏水性. 进入中枢后,被氧化成N-甲基烟酰胺,该季铵盐难以 透过血脑屏障离开中枢,停留于脑内.
提高药物水溶性的方法：


1、在药物结构中引入极性基团 2、制成药物的盐、形成复合物或制成前体药物。
2、制成该药物的盐、复合物增加溶解度
3、制成前体药物
1、提高脂溶性
2、提高水溶性
2、药物的酸碱性与解离度

多数药物为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 离子型和非离子型（分子型）同时存在。 解离度是指溶液中已经解离的电解质的分子数 占电解质总分子数（已解离的和未解离的）的 百分数。通常用α表示。
酸性基团和碱性基团都是极性基团，可使药物分子
水溶性增大；－－增溶基 另酸性基团也可通过氢健、离子键等与受体相作用， 可对生物活性有较大影响。 酸性基团在生理PH条件下，极易离子化，对生物活 性有影响。


碱性基团

药物中常见的碱性基团有胺、胍、含氮杂环

碱性官能团为极性基团，引入化合物分子中可
降低疏水性
被脑内的酯酶和酰胺酶催化水解,释放出原药多巴胺
Cl R N Cl
N Cl Cl
O H3CO NH H OCH3O S H H N OH O
O
NH
6 5
S
4
H
3
O OH
H N 2 1 H 7 O
O NH N O H O S H H N
药 效 团
O OH
R
NH
S
H
O OH
H N H O
O N N H3C N CH3
O N H3C CH3
O
H N N


碱性药物随介质pH增大,解离度减小,体内吸收 率升高.
一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸
收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性 生物膜。
有一些药物，可以利用其解离性而减少副作用
二、药物的键合特性对药效的影响

药物分子和受体的结合除静电相互作用外，主要通过各种化学键连接， 形成药物－受体复合物，其中共价键的键能很大，结合通常是不可逆的
第2章 药物的化学结构与生物 活性
《药物化学总论》 《创新药物化学》 郭宗儒编著 迟玉明主译 中国医药科技出版社 世界图书出版公司
第一节 药物的结构与药效的关系 第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 第三节 药物的结构与体内转化
第四节 药物的结构修饰
小分子药物与生物大分子结合的示意图

药物的化学结构和理化性质与生物活性（包括药理和毒理作 用）间的关系，简称构效关系（structure-activity relationships,SAR)。 根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式， 宏观上将药物分为：
1、共价键结合
非共价键的相互作用
电负性、偶极矩、极性
范德华相互作用
静电相互作用
氢键
疏水作用
三、药物的官能团对药效的影响



一、酸性和碱性基团 二、酰基 三、烃基 四、卤素 五、羟基 六、巯基 七、醚基与硫醚基
1、酸性基团与碱性基团

常见的酸性基团：-SO3H、-COOH、-H2PO3

6 5
O O 2P
3 NH 4
1
作用机制
N Cl Cl
Cl
H2O
R
N Cl 快
Cl Cl
Cl R 快 N
N Cl Y X
N
X R
R
N X Y
X Cl
N
H3C
N Cl
HCl
Ar N
R
Cl Cl Cl 慢
X Cl Y Ar
Ar N
Cl
NH2 HOOC N
Ar
Cl
Cl
X X N Y
Cl
慢
N Ar X
药效团
氨基酸作为药动团
Cl
HOOC
NH2 N
Cl
H3C
N Cl
HCl
Cl
美法仑
药效团：双β－氯乙胺 药动团：L－苯丙氨酸 引入理由： 肿瘤细胞在某个发育阶段 合成蛋白质的速度较高，要求 氨基酸在癌细胞内快速浓集， 将氮芥连在苯丙氨酸的苯环上
提高了向癌组织中分布的选择性
磷酸作为药动团
O O P OH OH
致突变或致癌的作用。
药物含有毒性团
Cl H3C N Cl HCl
可以和DNA上嘌呤和嘧啶碱基发生烷基化，产生了DNA链内、链 间或产生DNA与蛋白质交联
O H3C S O O(CH2)4O O S O CH3
O H3C S O
RNH2 O(CH2)3 CH2 O O S O CH3
甲磺酸酯基是较好的离去基团，使C－O键断裂和细胞内多种成分 发生反应，也可以和DNA分子中鸟嘌呤核苷酸的N7烷基化产生交 联；也可以和氨基酸及蛋白质的巯基反应。
糖基作为药动团
药动团：糖基 引入理由：提高了分子的水溶性，而且由于癌细胞摄取葡 萄糖的能力强，提高了选择性。 应用：雷莫司汀治疗胶质细胞瘤和骨髓瘤疗效好。
胆酸作为药动团
药动团：胆酸
引入理由：肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强的亲和力。
将药物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向作用。 应用：苯丁氮芥与胆酸相连
磷酸作为药动团
ONa HN N HN N O P O O O OH OH O
苯妥英钠
磷酸苯妥英
药动团：磷酸基 苯妥英钠：水溶性大，但碱性强 引入理由：磷酸基团，水溶性基 团，在磷酸酯酶作用下易水解。 pH：9.5-11.5 应用：磷酸苯妥英，水溶性好， 所以，静注时不能过度稀释 稳定性高，体内安全，磷酸酯酶 且肌注时注射部位pH的变化都能 作用下容易转化为苯妥英，可肌 注。 导致苯妥英的析出。 苯妥英具有弱酸性，水溶性小
三、毒性基团

1、定义：
药物的毒性归因于某些特定的化学基团，称为毒性团。 药物中的毒性团：药物含有毒性团和药物中含有潜在的 毒性团。 具有毒性作用的基团一般是亲电基团，含有一个缺电子 （带部分或全部正电荷）的部分，在生理条件下同体
内核酸、蛋白质或其它重要成分中的亲核中心发生取
代反应，使这些成分发生不可逆的损伤。表现为毒性、
O
33nmLeabharlann Baidu
N
C
52nm
N
67nm
H N N
N CH3
药效团
O
NHR
n
N CH3
2、药效团获得的途径：

1、一般用尽可能多的结构类似的化合物测定药理活性 2、精确地分析结构与活性的关系。（生物活性的测定通常尽 可能用简单的体外试验，以排除药代动力学对药效学的影 响。）


3、确定构效关系
4、寻找结构中的几个关键的原子基团或结构部分。由这些关 键部分间的距离和空间排布可以得到药效团的模型。
1、结构非特异性药物：其药效主要决定于药物分子的物理 或物理化学性质，而对其化学结构或化学性质的要求无特异 性。 2、结构特异性药物：药物的作用与其和体内特定的受体或酶 的相互作用有关，其活性与化学结构的关系密切，药物结构 微小的变化则会导致其生物活性的变化。

研究构效关系的目的：

1、研究药物的构效关系，有助于解析和认识药物的作用机理和
药物含有潜在的毒性团
乙酰亚胺醌可与某些肝脏蛋白的巯基反应，引起肝坏死
OH H N O OH O 蛋白质
O2N
氯霉素体内脱卤素，生成酰氯中间体，与体内一些重要的酶蛋白 发生酰化作用，造成再生性造血功能障碍
OH H N O OH Cl Cl HOHN OH H N O OH Cl Cl H2N OH H N O OH Cl Cl
二、药动团
1、定义：
药动团是指决定药物的药代动力学性质，影响药物的吸 收、分布、代谢与排泄的过程结构片段或基团。
药动团可模拟自然界存在的物质，与药效团经化学键结
合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质，控制药
物的药动学性质、优化生物利用度及药物靶向作用。药动
团可认为是药效团的载体。
2、药动团的设计

为设计合成安全有效的新化合物提供重要的借鉴，从而合成出 疗效更高、毒副作用更低的药物。
第一节 药物的结构与药效的关系
一、药效团 1、定义： 药效团是药物分子和特定结构的生物靶点产 生最佳的分子结合并激发（或阻断）其生物效 应的立体上和电性上的总体特征。是药物分子 与受体结合产生药效的在空间的分布的最基本 的结构特征。

不同的靶组织对于药物的脂水分配系数的要求不同。
作用于中枢神经系统的药物,需要较大的脂水分配系数

局部麻醉药作用于神经末梢，要求必须有一定的脂溶性，
但脂溶性又不能太大。因此，在局部麻醉药的结构中,应 具有亲脂性部分,也要具有亲水部分,以保持合适的脂水 分配系数,产生较好的局麻作用.




引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致 为： C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（ Ar），其 lgP 的递降顺序大 致为： C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
O2N
代谢物羟胺中间体，降低了铁螯合酶的活性，使血红蛋白合成受到 抑制 ，引起再生性造血功能障碍
第二节 药物与受体相互作用对药效的影响 一、药物的理化性质对药效的影响 二、药物的键合特性对药效的影响 三、药物的官能团对药效的影响 四、药物的立体结构对药效的影响
一、药物的理化性质对药效的影响 1、 药物溶解性及分配系数



药物的吸收都要通过生物膜（或细胞膜），生物 膜有脂质双分子层结构，药物通过脂质双分子层， 就必须具有一定的脂溶性。 药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态，水溶 解性是吸收的先决条件。 药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性 脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数 表示。即化合物在非水相中的平衡浓度Co和水相 中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw
癌细胞组织的特点是碱 性磷酸酯酶、酰胺酶含
Cl N Cl
O
量或活性高，pH值低。
O
磷酸雌莫司汀
药效团： 双β－氯乙胺 药动团：雌激素、磷酸基 引入理由：癌组织中磷酸酯酶活性较高，磷酸基的引入 是为了使雌氮芥在癌组织内特异性水解。 雌激素的引入是为了使药物趋向性器官 两者的引入使药物在前列腺癌组织内特异性水解产生 药效团：氮芥的活性形式。
（1）、天然的氨基酸 氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动团连结于药 效团上，以利于吸收和转运。 （2）、磷酸基 磷酸基是构成核酸的组成之一，药物分子中连结磷酸或膦酸 基团有助于向细胞内转运。 （3）、糖基 糖分子与氨基酸和核苷酸同样是贮存和携带信息的载体，活 性物质与糖成苷，较容易透入细胞内，根据糖分子性质不同， 透入速率有差别，因而产生选择性。 （4）、胆酸 肝细胞中含有胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力，将药 物经间隔基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向特征。 （5）、其它
α＝
已解离的药物分子数 溶液中的药物分子数

✕100％

弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未 解离分子的比率由解离指数pKa和介质的pH决 定。 酸类：pKa=pH + lg[RCOOH]/[RCOO-] 碱类：pKa=pH + lg[RN+H3]/[RNH2] 酸性药物:随介质pH增大,解离度增大,体内吸收 率降低.
作用方式。

2、有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药 提供理论根据和实际指导。

3、总结各种化学基团或原子以及环系产生的不同生物效应；
找出药物分子中决定药效的基团（药效团，pharmacophore） 找出影响药代动力学的结构部分（药动团，kinetophore） 找出毒性基团（toxicophore） “分子的完整统一性”
其它药动团
以上介绍的药动团，是将生理或生化上容易被机体吸收或接 收的物质或基团，作为载体或导向基团连接到活性物质上， 其实，药物分子中除药效团外的其它片段都可认为是药动 团，可对其进行结构修饰或直接的变换，以改善药代动力 学性质。 1、改变亲酯性。如增长烷基链长或用烷氧基置换非必需的 羟基，提高分子的亲酯性。 2、改变电性，例如在苯环对位引入F，减低苯环在体内被代 谢为羟基化的速度和程度。 3、改变立体性，引入较大的基团，以保护代谢敏感或易受 攻击的基团