药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
药物化学
名词解释：举例说明鉴别反应：1、阿司匹林Aspirin （乙酰水杨酸）的鉴别反应：鉴别反应-1：阿司匹林分子中无游离酚羟基，与三氯化铁无颜色反应；【鉴别】取药品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷......当将阿司匹林加水煮沸放冷后即被水解，生成的水杨酸与三氯化铁反应，呈紫堇色鉴别反应-2阿司匹林分子中有羧基，可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，并同时被水解生成水杨酸钠和醋酸钠，加热时水解更快，酸化后（与稀硫酸反应）即析出白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭味。
【鉴别】将本品与碳酸钠加热水解，再加过量稀硫酸酸化，析出白色沉淀，并伴有醋酸臭气放出。
2、对乙酰氨基酚的鉴别反应：（反应式见实验指导实验一）c. 鉴别反应-1：水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色。
c. 鉴别反应-2：重氮化—偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性 -萘酚反应，呈红色(芳伯胺类鉴别反应）。
3、羟基保泰松（3,5-吡唑烷二酮类）的鉴别反应： 酸水解后重排，呈芳伯氨反应，与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐，再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀4、 吲哚美辛的鉴别反应：本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色 ；（芳基乙酸类） 与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。
5、吗啡的鉴别反应：(1) 吗啡＋中性FeCl 3 →蓝色 (2)吗啡+铁氰化钾→伪吗啡 + 亚铁氰化钾亚铁氰化铁 —— 蓝色可待因无此反应,可用作鉴别(3) 吗啡+甲醛硫酸试液→蓝紫色（Marquis 反应）(4) 吗啡+钼酸铵硫酸溶液→紫色，继变蓝色，最后变为绿色（Fröhde 反应）（5）对吗啡要进行杂质的限量检查6、肾上腺素（Epinephrine ）的鉴别反应：（1）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。
（2）在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。
（3）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
药物化学考试重点
2019药物化学第二章新药研究的基本原理与方法一、先导化合物的发现（选择）1.天然产物：青蒿素、β内酰胺酶抑制剂克拉维酸、HMG-COA还原酶抑制剂他汀类、猪胰岛素2.现有药物：（1）副作用：氯丙嗪由抗组胺药异丙嗪镇静副作用发展而来；磺胺类降糖和利尿由抗菌药发展而来（2）代谢：羟布宗是保泰松的活性代谢物；奥沙西泮是地西泮的活性代谢物（3）现有突破性药物：me too ，兰索拉唑由奥美拉唑发展而来3.活性内源性物质：避孕药的先导化合物是甾体激素黄体酮；抗炎药吲哚美辛先导化合物是炎性介质5-羟色胺4.组合化学和高通量筛选5.计算机靶向筛选二、先导化合物的优化（简答）在新药研究过程中:发现的先导化合物可能存在某些缺陷如活性不够高,化学结构不稳定，毒性较大，选择性不高,药代动力学性质不合理等,需要对先导化合物进行结构修饰或改造，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。
先导化合物的优化方法：传统的药物化学方法和现代的方法。
1.传统的药物化学方法1)利用生物电子等排体原理优化先导化合物生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布并由此表现出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。
分为经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排包括外层价电子相同的原子或基团，元素周期表中同主族的元素，以及环等价体。
非经典的生物电子等排体是具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团，相互替换会产生相似或相反生物活性的分子或基团。
利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法，有许多成功例子。
例如将H2受体拮抗剂西味替丁 (aimetidine)结构中的咪唑环用呋喃环和噻唑环替换得到雷尼替丁( rnitidine )和法莫替丁 ( famotidine) ,它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。
2)通过前药设计优化先导化合物。
药物化学期末复习
绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。
3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。
4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。
5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。
6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。
第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。
而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。
2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。
3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。
4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。
5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。
含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。
6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。
第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。
2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。
3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。
第二章+新药研究的基本原理与方法
1
* 早期寻找新药的方法多是基于经验和尝 试，通过大量化合物的筛选与偶然发现。
* 随着生命科学的相关学科在上世纪后半 期的迅速发展，定量构效关系、合理药物 设计、计算机辅助药物设计、组合化学、 高通量筛选等新技术、新方法不断涌现， 新药设计学也应运而生。
•上•0午7:74时6 46分21秒
•23
第三种情况是只有特异性的优势构象才产生最大活性
第四种情况是等效构象（Conformational equivalence），又称 构象的等效性，是指药物没有相同的骨架，但有相同的药效团， 并有相同的药理作用和最广义的相似构象
•上•0午7:74时6 46分21秒
药物与受体以共价键结合时，形成不可逆复合物 在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆的
•上•0午7:74时6 46分21秒
•14
2．药物的各功能基团对药效的影响
在基本母体上至少含有6种功能基，各功能基分 别有不同的性质，对其活性、毒性、药代动力学等可 产生不同的影响。
卤素是强的吸电子基，引入卤素，可影响药物的 电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用
31
三、通过随机机遇发现 (From Accidentally discover )
1929年青霉素的发现
英国医生 Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉 菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌 的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放 在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作 用。从此揭开了青霉素研究的序幕。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
药物化学第2章 新药研究的基本原理与方法题库
第2章新药研究的基本原理与方法选择题每题1分
第2章新药研究的基本原理与方法填空题1每空1分
填空题2 每空1分
填空题3每空1分
第2章新药研究的基本原理与方法概念题每题2分
第2章新药研究的基本原理与方法问答与讨论题每题6分
前列腺素E2(PGE2)为结晶固体，但室温稳定期短，几个月内可迅速分解，不稳定因素是C-11位羟基易在酸性条件下，发生消除反应生成前列腺素A2(PGA 2) 这也是其口服无效的主因。
请设计两种较为稳定的衍生物。
举例说明根据受体结构进行药物分子设计
HIV蛋白水解酶催化机理
根据催化机理设计的HIV蛋白水解酶抑制剂
第2章新药研究的基本原理与方法合成/代谢/反应/设计题每题6分。
药物化学知识点总结
友情提示。
▪总论部分1篇，4章，主要内容：▪第一章：药物化学及发展过程▪第二章：药效及药代▪第三章：药物分子设计的基本原理和方法▪第四章：药物的研发程序▪需要掌握的内容：▪ 1 基本概念先导化合物的来源、电子等排体、前药和生物前体、药物代谢、影响药效的因素，药效团等。
▪ 2 药物优化的基本程序、构效关系、定量构效关系。
▪需要了解的内容：▪ 1 药物开发的基本程序▪ 2 计算机技术在药物设计中的应用分子模拟，先导化合物的虚拟筛选，定量构效关系（2DQSAR、3DQSAR），Hansch分析法、Docking程序、CoMFA程序。
▪个论部分3篇，14章，主要内容：▪第2篇与中枢系统有关的药物▪第一章：麻醉药▪第二章：镇静催眠和抗癫痫药▪第三章：精神神经疾病治疗药物▪第四章：镇痛药▪需要掌握的内容：▪ 1 局麻药的结构类型，盐酸普鲁卡因、利多卡因的合成路线。
▪ 2 巴比妥类、苯二氮桌类催眠镇静药的作用靶点、结构特征。
苯巴比妥、地西泮的合成方法。
了解治疗癫痫病药物的种类。
▪ 3 掌握治疗精神病的代表性药物：氯丙嗪、奋乃静、氯普噻吨、氟哌啶醇、奥氮平的结构式及合成路线。
▪ 4 了解抗抑郁药的类型和主要药物。
▪ 5 了解吗啡类镇痛药物的简化过程，合成镇痛药的种类。
▪ 6 掌握盐酸哌替啶、芬太尼的合成路线。
▪第3篇作用靶点是外周组织、器官上的受体、功能酶等的各类药物。
▪第五章：非甾体抗炎药▪ 1 了解花生四烯酸的代谢途径，前列腺素、白三烯与炎症的关系，非甾体抗炎药的作用靶点。
▪ 2 掌握代表性药物阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、吡洛昔康的结构式及合成路线。
▪ 3 了解非甾体抗炎药的进展。
▪第六章：拟胆碱药和抗胆碱药▪ 1 了解胆碱的生化来源及生理作用，胆碱受体和疾病的关系，拟胆碱药物的用途。
▪ 2 掌握盐酸苯海索的合成方法，了解肌松药的基本结构。
▪第七章：作用于肾上腺素能受体的药物▪ 1 掌握内源性物质去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺的结构式及构型，了解其来源和生理作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
七、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物
利用计算机辅助药物筛选的方法称为虚拟筛选(Virtual screening)。 用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以 “浓缩”出能够满足预定标准的化合物。 这些滤片包括类药性(drug like)、药代动力学性质、 毒性、知识产权问题以及与受体的互补性或与配体的相 似性等，是通过数据库搜寻和计算化学实现的。
CH3 CH3 COOH
动物
1965年，Ferreira从巴西毒蛇毒液中分离出 九肽替普罗肽(谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯)， 具有降血压作用，不能口服。 以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶 (ACE)抑制剂卡托普利，开创了一类新的抗 高血压药物。
海洋生物
海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质， 肽类毒素，具有强心作用，有望成为新型心血管药物 和抗癌化疗药物。
高通量筛选
分子水平和细胞水平的实验方法 (筛选模型)是实现高通量筛选药 物筛选的技术基础。 高通量筛选的特点
快速-每天筛选数万药次 微量-筛选样品需要量为微克级 灵敏-准确判断筛选样品的活性和 选择性(自动化操作系统) 经济-筛选费用低
2．反义寡核苷酸
反义寡核苷酸（ Antisenseoligo nucleotides，ASON）是发现先 导化合物的新途径之一。 Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据 核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特 异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基 互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反 义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23 碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNAmRNA 杂交链，从而封闭某一特定基因片段。 反义核酸
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节。
12-25个碱基范围，15-20较佳，超过25难以通过细胞 膜
反义寡核苷酸作为药物的条件
制备方法简便、经济 具有一定的稳定性 具有较强的细胞通透性 能在靶细胞内保持一定的浓度 能在靶细胞内特点位点作用 不与其他生物大分子作用
植物
南美洲古柯叶
H3C N O O O H O CH3
可卡因（Cocaine）
普鲁卡因（Procaine）
HN H3C
H3C O O β-优卡因 N O O
NH2
CH3 β-Eucaine
植物
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的 倍半萜过氧化物
对耐疟原虫有极高的杀灭作用
抗肿瘤药物安西他滨(环胞苷)的发现
阿糖胞苷（ Cytarabie）是干扰DNA合成的抗肿瘤药 物，其合成是以D-阿拉伯糖为起始原料，经多步反应生 成环胞苷，再用氨水开环得到的。后来发现其中间环胞苷 不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，在体内代谢速度比阿 糖胞苷慢，故作用时间长，可用于各种白血病的治疗。
药物化学
第二章 药物设计的基本原理和方法
Basic Principles of Drug Design
本章主要内容
先导化合物的发现 先导化合的优化
药物设计
药物化学的根本任务是设计和发现新药。 新药设计的目的是寻找高效、低毒的新化学实体(NCE).
药物设计方法学
60年代前 经典的药物设计方法阶段 60年代后 分子水平阶段 (从细胞和分子水平认识疾病和药物作用机制)
百浪多息（Prontosil）
50多种磺胺类抗菌药
五、 从临床药物的副作用或者老药新用途中
发现新药
药物对机体有多种药理作用
用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用
可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
一、从天然产物活性成分中发现先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 微生物 动物（陆地） 海洋生物 矿物
目前临床应用的不少药物是直接从植物 中提取到的。
可直接作为药物使用，同时又是良好的先导化合物， 可发展多种合成和半合成类的药物。
天然生物活性物质的特点
新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同
异丙嗪(抗过敏药)
氯丙嗪(安定)
吩噻嗪类抗精神病药物
六、从药物合成的中间体中发现先导化合物
一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似 性，经过筛选也可发现先导化合物。如早期在寻找抗结核 药物时，Fox设计合成硫代缩氨脲的衍生物，其合成路线 如下：
异烟醛与硫代氨基脲缩合得到目的物，将合成过程的中间体 异烟肼同时进行药理活性实验时，发现异烟肼的抗结核活性超过 目的物，故放弃目的物的研究，将异烟肼推上临床。
modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
§ 1. 先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
虚 拟 库 类 药 原 则 药 代 性 质
潜 在 毒 性
专 利 指 导
受 体 结 构
设 计 库
类药性
Lipinski归纳的“类药5规则”(Rule of Five)，概括了类药的最低标准:
相对分子质量在500以下； 计算的脂水分配系数(正辛醇-水系统)ClogP值小于5； 氢键的给体不超过5个:X-H(OH、NH2、RNH) 氢键的接受体不超过10个:带孤对电子的N、O、F、S
基于结构的药物设计
血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂
2-甲基丙酰基与S1′结合。
His
吡咯环与S2′结合
S1'
Glu O His N O Zn2+ HS NH O Glu Ser Arg O OH N NH H CH 3 N H O O H 2N NH O NH 2 HO
S2'
Ty r
巯基与Zn2+结 合
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 D：分配 M：代谢 E ：排泄 T： 毒性 Absorption Distribution Metabolism Excretion Toxcity
10
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
植物
从红豆杉树皮中分 离出的抗癌药 紫杉醇(含量0.07%)
结构修饰，优化得到半合成的 多西他赛 （Taxotere）
微生物
1929年，英国医生 Fleming发现青霉素， 从此揭开了青霉素研 究的序幕。
为什么服用头孢药物后不能饮酒？
H H H N S O O N
八、通过其他方法得到先导化合物
1.组合化学 组合化学是利用一些基本的小分子单元如氨基 酸、单核苷酸、单糖及各种有机小分子化合物 通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共 价键装配成不同的组合，构建结构多样性的化 合物库。 组合化学能高效、大批量地合成化合物，配合 高通量筛选，大大加速了先导化合物的发现速 度。
简称先导物(Lead)，又称原型物，是通过各种 途径得到的具有一定生理活性的化学物质。 A chemical structure or series of structures that 有独特的结构 show activity and selectivity in a pharmacological or relevant screen. biochemically 具有一定活性的化合物 (缺陷 ) The structure of the lead compoundT G T A C T G G T T C T A G G T A C A T G A C
碱基配对是 反义核酸作 用的基础
抑制mRNA剪接
mRNA
反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides）
这种可与DNA或信使 RNA结合的互补链称作 反义寡核苷酸。 能够与DNA 或信使RNA 发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或 翻译功能，阻止与病 理过程相关的核酸或 蛋白质的生物合成。
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
129个碳，64个手性中心， 7个可异构双键
二、通过分子生物学途径发现先导化合物 以药物作用靶点的三维结构和生物化学 作用机制为基础进行药物设计。
基于机理的药物设计 (Mechanism-based drug design) 基于结构的药物设计 (Structure-based drug design)
基于机理的药物设计
H1受体拮抗剂类的抗过敏药 H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，
如西咪替丁（Cimetidine），用 于溃疡病的治疗。
西咪替丁（Cimetidine）
组胺
西咪替丁
基于结构的药物设计
配体与受体相互作用 的本质是分子识别。 分子识别是由于两个 分子的多个特定的原 子或基团性质的互补 性和空间的适配所驱 动的，这种特异性的 本质是双方的互补性。 药物与受体的分子识 别和相互作用，大都 形成非共价键作用， 与维持机体的生物大 分子的空间结构的键 合力在本质上是相似 的(氢键、静电引力和 疏水作用)。 药物和受体分子构象 变化，诱导契合。