药物化学-新药设计
✓药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与 受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3） 侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
5-HT4、5-HT5、5-HT6
孤儿受体（orphan receptor)
• 编码基因与某一类受体家族成员的编码 有同源性，但目前在体内还没有发现其 相应的配基
• 应用逆向分子药理学建立孤儿受体筛选 新药的模型
– 为新药开发提供了更多的有效手段
重要的受体作用药物
O N
Cl
N
• 中枢神经系统
– 镇静催眠药：苯二氮卓受体---安定Cl – 抗精神病药：DA受体---氯丙嗪
– 血小板ADP受体---氯吡格雷
• 消化系统药
S
– 抗溃疡药—H2受体拮抗---雷尼替丁 – 止吐药：5-HT3拮抗---昂丹司琼 – 促动力药：外周D2受体---多潘立酮
• 激素
O
N
H
OH
HCl
Cl N
N
OH NN
N NH
O O
N
Cl
H
O
N
N
S
No2
HN
雷尼替丁
O NN
N
H N
Cl
O
H
N
N
O
N
• 消除(Elimination):药物随龚便、尿和胆汁的排 泄，及肝代谢，统称消除。
• 分布（Distribution)：药物经血液转运到组织器 官的过程。
• 生物利用度：制剂中药物吸收的速度和程度。
药物的药效学时相
• pharmcodynamic phase
• 依赖于药物的特定的化学结构
– 空间互补性 – 结合点的化学键合
– 特异性结构药物
• Structurally specific Drug
非特异性结构药物
• 药理作用与化学结构类型的关系较少 • 主要受药物的理化性质的影响
– 全身麻醉药
• 从其化学结构：气体、低分子量卤烃、醇、醚等 • 其作用主要受药物的脂水分配系数的影响
特异性结构药物
• 作用依赖于药物分子的特异的化学结构， 及其按某种特异的空间相互关系排列
– 镇痛药：吗啡---阿片受体
• 外周神经系统药：Cl
– M受体---氯贝胆碱
N
– NE受体---肾上腺素
N
HO
– H1受体---扑尔敏
N
O NH2
HO
Cl -
O
HO
S N
N
N
O H OH OH H N
重要的受体作用药物
• 循环系统
– β-受体阻滞药---普萘洛尔
– AT II受体拮抗剂---氯沙坦
– 喹诺酮---诺氟沙星
O HN ON
H
F
HN N
Cl
N
HCl
Cl
F
OO OH
N
二、药物作用的体内过程
代谢
片剂 胶囊剂 颗粒剂 溶液剂
崩解→颗粒→溶解
胃肠道
代谢
肾
尿中排泄
重吸收
消除
血液与药物
肝
（血浆蛋白结合）
作用部位
药理
[游离型] [结合型]
（受体）
作用
粪便排泄
吸收
注射剂 皮下注射
组织
靶组织
分布
药物作用的动力学时相
反义技术
• 是指用人工合成的或天然存在的寡核苷 酸，碱基互补方式抑制或封闭靶基因的 表达，从而抑制细胞的增殖
• 反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜 转运至细胞内，且易受核酸酶的水解
– 结构修饰
主要的以核酸为靶点药物
• 抗肿瘤药
– 生物烷化剂----氮芥 – 抗代谢药---5-氟尿嘧啶
• 化学治疗药
N
N
N
N
N
N
N
N
CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O
S N
N
NH
H
O
组氨酸 谷氨酸 酪氨酸 赖氨酸 色氨酸 精氨酸 半 胱氨酸 天门东氨酸
•药物-受体之间形 成的这种离子键的 结合，是非共价键 中最强的一种，是 药物受体复合物形 成过程中的第一个 结合点。其他尚有 多种非共价键形式 ，在药物-受体相互 作用过程中起着重
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
– 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不 同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理 活性则有不同的情况。
✓有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹 具有相同的抗疟活性。
✓但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例 如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）异丙基肾上腺素强800倍。
N
昂丹司琼
多潘立酮
2、以酶为靶点
• 酶催化生成或灭活一些生理反应的介质 和调控剂
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低 酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用
• 由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此， 酶构成了一类重要的药物作用靶点。
• 酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度 而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高 度亲和力和特异性。
第十三章 新药设计与开发
Drug Design and Discovery
新药设计
• 半个世纪前
– 大量化合物的筛选与偶然发现
• 目前
➢合理药物设计
➢组合化学
➢定量构效关系
➢高通道筛选
➢计算机辅助设计
➢基因技术
发现新药的途径…
新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间 …
第一节 药物作用的生物学基础
• pharmacokinetic phase • 药物必须以一定的浓度到达作用部位，
才能产生应用的药效
– 该因素与药物的转运（吸收、分布、代谢、 排泄）密切相关
相关概念
• 吸收：药物从用药部位进入血液循环的过程
– 首过效应---口服药物经肠粘膜、肝时易代谢，称首 过效应
• 蛋白结合（protein binding)：药物与血浆中的 蛋白的结合形式。
• 药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力 上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和 稳定，使其不太易于从作用部位除去。
带有电荷的蛋白多肽链 …
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
CH2
CH2
O
CH2
CH2
CH2
CO
H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2 H H O CH2
要的作用。
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
– 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。
– 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。
– 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
• 离子通道的阻滞剂和激动剂调节离子进 出细胞的量，进而调节相应的生理功能
重要的离子通道阻滞剂
• Ca++离子通道阻抗剂---硝苯地平 • Na+通道阻抗剂---利多卡因 • K+通道阻抗剂---胺碘酮 • 利尿药
– Na+-K+-Cl-离子同向转运：呋噻咪 – Na+-Cl-转运：氢氯噻嗪 – K+-Na+交换：螺内酯
– 药物对某种病理状态产生稳定的功效
• 特异性
– 药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用 – 药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结
合
受体的亚型及新受体
• 降低药物毒副作用作出了很大的贡献
– 肾上腺能受体：α1 α2 β1 β2 β3亚型 – 多巴胺受体：D1、D2、D3、D4、D5 – 阿片受体：μκσδε亚型 – 组胺受体：H1、H2、H3亚型 – 5-羟色胺受体：5-HT1、5-HT2、5-HT3、
• 活性与化学结构的关系密切 • 其作用与体内特定的受体的关系密切
药物和受体
• 受体是具有弹性三维结构的生物大分子 （其中主要为蛋白质），具识别本配体 的能力。
• 该类药物与受体的结构互补，可相互结 合成复合物
– 药物或拟似天然的底物产生效应 – 或拮抗天然的底物而减弱、取消其效应。
受体
environment
药物 +
受体
药物受体 复合物
药理效应
受体构象 改变
三、药物一受体相互作用的化学本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。
生长因子和受体…
1．共价键结合：
• 近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类 药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一
半为酶抑制剂类药物。
重要的酶抑制剂
• 胆碱酯酶：溴新斯的明 • ACE酶抑制剂：抗高血压---卡托普利 • HMG-CoA抑制剂：调血脂---洛伐他汀 • COX抑制剂：非甾体抗炎---阿司匹林 • 选择性COX-2抑制剂---塞利西布 • β-内酰胺酶：抗菌药---青霉素 • Na+-K+-ATP酶：强心甙---地高辛 • 碳酸酐酶：利尿药---乙酰唑胺
药物化学名词解释
药物化学名词解释- 1 - 上海医药工业研究院-考研复习提纲I) (药物化学名词解释1.药物化学:关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2.化学药物:一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3.药物:对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用以调节机体生理功能的物质。
4.靶分子优化:确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合能力、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5.亲和力:配基和酶对受体结合的紧密程度。
6.活性:配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
7.选择性:配基识别所作用的靶分子，而不和其他靶分子产生相应作用的能力。
8.新化学实体(NCE):可能成为药物的化合物分子。
9.先导化合物:通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
10.先导化合物的优化:药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现先导化合物后就要对其进行合理的修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。
11.候选药物:先导化合物经过修饰后得到的化合物，此类化合物活性、安全性、药代动力学性质、选择性等并不确定，需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
12.上市药物:指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准，并得到监管机构上市许可的药物。
13.高通量筛选(HTS)技术:是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行操作过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系。
14.生物电子等排体:是指一组原子或原子团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团，常用于先导化合物优化时进行类似物变换;广义上的等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或相反的活性，都称为生物电子等排体。
药物化学简答
药物化学简答现代新药设计：1）以受体作为药物的作用靶点2）以酶作为药物的作用靶点3）以离子通道作为药物作用的靶点4）以核酸作为药物的作用靶点药物和受体相互作用方式：化学键的作用1）共价键2）离子键3）氢键4）疏水键5）范德华力6）离子-偶极键及偶极-偶极键7）电荷转移复合物8）金属配合物2、设计优良的载体前药应该符合的标准：1）前药应无活性或活性低于母体前药2）药物与载体一般以共价键连接3）药物与载体间的连接在体内一定能断开4）前药以及在体内释放出来的载体必须是无毒的5）母体药物的释放要足够快3、前药设计的目的和应用可概括为以下四个方面：1）提高生物利用度和生物膜通透性3）提高药物的靶向性3）延长药物作用时间4）改善药物的水溶性、稳定性、克服不良气味或理化性质以适应制剂的需要顺铂的作用机制是使用肿瘤细胞DNA停止复制，阻碍细胞的分裂。
进人细胞后，在体内与DNA单链内的两个碱基间形成封闭的螯合环(极少数是在双链间形成鳌合环)，就扰乱了DNA的正常双螺旋结构)使其局部变性生活而丧失复制能力。
***环磷酰胺毒性较低的原因：环磷酰胺是一种前药，在体外对肿瘤细胞无效，进入体内，由于所含的酶不同，导致代谢产物不同，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧酸化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除生成丙烯醛和磷酸氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。
因此，环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他的氮芥类药物小。
***抗菌增效剂：阿莫西林+克拉维酸钾青霉素+丙磺酸磺胺甲口恶唑+甲氧苄啶*****喹诺酮结构与活性的关系（必考）（1）毗啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效结构，变化较小。
其中3位C0OH和4位C=0与DNA螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。
（2）B环可作较大改变，可以是骈合的苯环(X=CH,Y=CH)吡啶环(X=N,Y =CH)、嘧啶环(X=N,Y=N)等。
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
新药开发-绪论
• Identification of viable drug targets(活性药物靶点的识别) • Rapid growth in sequences(序列的快速增长) • Sequence-function relationships(序列-功能相互关系) • Sequence similarity searching(序列相似性研究)
急性毒性 研究一次给药后动物的毒性反应，并测定其半数致死量 （LD50）。若测不出LD50时可做最大耐受量测定，即选用拟推荐 临床试验的给药途径，给动物最大浓度、最大体积的药量，
慢性毒性 研究系观察动物因连续而产生的毒性反应，中毒时首先 产生的症状，严重程度及停药后组织和功能损害的发展和恢复情 况。
sequencing 基因组学、生物信息学、序列测定
• Target Validation 确认
• In vivo disease model 体内疾病模型
• Assay Development 检定
• Ensure presence of target at each step of
screening cascade 筛分过程中靶点的存在
– True vs. spurious homology(同系序列真伪判断) – Twilight zone(朦胧带)
㈡、 可行性分析
• 可行性分析（Feasibility）：
是考察基础研究成果的可靠性、有效性以及适 应市场的价格能力等的过程 • 检测系统的建立 建立对于作用靶点作用可评价的检验测定的生 物模型，在分子水平、细胞水平或离体器官等 进行活性评价（离体）。在此基础上用实验动 物的病理模型进行体内实验。
• 研究内容：
1. 20世纪研究集中于细胞膜上的酶和受体靶，21 世纪将扩展到核酸和糖类等，通过对细胞和基 因的进行修饰与调控，达到治疗疾病的目的， 研究的重心将转向细胞核内。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
高等药物化学创新药物研究原理与案例
【高等药物化学创新药物研究原理与案例】1. 引言：高等药物化学创新药物研究的重要性和挑战在当今医药领域，高等药物化学创新药物研究具有重要意义，因为创新药物的研发能够为临床治疗带来新的突破和机遇。
然而，这一领域面临着诸多挑战，需要在深度和广度上进行全面评估，以便更好地理解其原理和案例。
2. 创新药物研究的原理高等药物化学创新药物研究的原理主要包括以下几个方面：新药分子设计、合成化学、药物活性评价和药效机制研究。
在新药分子设计阶段，研究人员需要根据疾病的生理和病理特点，利用分子建模等技术设计出具有高度选择性和效力的药物候选化合物。
在合成化学阶段，通过合成路径设计和有机合成技术，将候选化合物合成出来，为后续的药物活性评价和药效机制研究提供原料。
3. 案例分析：慢性疼痛领域的创新药物研究以慢性疼痛领域的创新药物研究为例，研究人员首先需要深入了解慢性疼痛的发病机制和药物治疗的先进理论。
基于这些理论，他们可以设计出特异性靶向慢性疼痛的新药分子，并通过合成化学将其合成出来。
随后进行药物活性评价和药效机制研究，确保药物的安全性和有效性。
通过这些探索和实践，慢性疼痛领域取得了一系列创新药物研究的成功案例。
4. 总结与展望高等药物化学创新药物研究是一项极具挑战性的工作，需要在深度和广度上全面评估，并持续推动科学技术的创新与进步。
通过不断的实践和理论探索，我们可以带来更多高质量、深度和广度兼具的中文文章，深入探讨这一重要主题，以便更好地促进医药领域的发展。
【个人观点】个人认为，高等药物化学创新药物研究是医药领域中的重要一环，对于促进医药科技的发展有着重要的意义。
希望通过不断地学习和实践，我能够更好地理解和应用这一项重要的研究领域，为医学发展贡献自己的力量。
以上就是本次撰写的高等药物化学创新药物研究原理与案例的文章，希望能够为你提供有价值的内容。
在创新药物研究领域，高等药物化学起着至关重要的作用。
这一领域需要着重关注新药分子设计、合成化学、药物活性评价和药效机制研究等核心原理。
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
前药、硬药、软药
化合物
（体外无活性或较小 活性）
生物转化
活性化合物
Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity.
Nature (London) 1958; 182: 421-423.
Prodrugs
“Drug Latentiation”
– included late process of purposely designing and synthesizing a molecule that specifically requires “bioactivation” to a pharmacologically active substance.
HO
Cl Estermustine Sodium Phosphate Emcyt® - Pharmacia & Upjohn
Cl NH
Cl Nornitrogen mustard
NH+Cl-
Aziridine Cl Actual alkylating species
Used for metastatic carcinoma of the prostate（前列腺转移癌）， Promoiety also a drug! Prodrug is selectively taken up into estrogen receptor positive cells then urethane linkage is hydroylzed． ． 17-alphaestradiol slow prostate cell growth ． Nornitrogen mustard is a weak alkylating agent
药物化学(第二版)第2章 药物设计的基本原理和方法
先导化合物的优化可分为：
（1）传统的化学方法 （2）现代的方法: 包括CADD和3DQSAR（在第三章介绍）
先导化合物优化的一般方法
一、烷基链或环的结构改造
二、生物电子等排原理
三、前药原理
四、软药
五、硬药
六、孪药
七、定量构效关系研究
一、烷基链或环的结构改造
1、成环或开环 镇痛药吗啡→哌替啶
N
4 -苯 基 哌 啶 类
2、插烯原理（vinylogues）（烷基链局部减少双键 或引入双键） 抗癫痫药胡椒碱→桂皮酰胺类的衍生物
O O 胡 椒 碱 N O 桂 皮 酰 胺 衍 生 物 X O N H R
3、烃链的同系化原理 利福平（甲基哌嗪）→利福喷汀（环戊基哌嗪）
二、生物电子等排（Bioisosteris）
安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体， 后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且 副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作 用时间长，治疗各种白血病。
C H O H O O H O H C H O H 2 H O N O O N N H
.H C l
. O N H 3H 2
N H 2 N H O O N O H O
发展为理想的药物，这一过程称为先导化
合物的优化。
第一节
先导化合物发现的方法和途径
Approaches for lead discovery
一、从天然药物的活性成分中获得
(From Active Component of Natural Resources)
（1）植物来源 p17
青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导 物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等； 紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导 物，发现多西他赛等。