药物化学课件-新药设计与研发PPT优选课件
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2024版年度通用药物化学ppt模板
2024通用药物化学ppt模板•药物化学概述•药物分子设计与合成•药物作用机制与靶点研究•药物代谢与药代动力学目录•药物化学领域前沿进展•药物化学未来发展趋势与挑战01药物化学概述药物化学定义与特点药物化学定义药物化学是一门研究药物的化学结构、理化性质、合成方法以及药物与生物体之间相互作用规律的综合性学科。
药物化学特点药物化学具有高度的综合性、交叉性和应用性，涉及化学、生物学、医学等多个领域的知识和技术。
药物化学研究历史与现状药物化学研究历史药物化学的发展经历了天然药物化学、合成药物化学和现代药物化学等阶段，不断推动着人类健康事业的发展。
药物化学研究现状随着科技的不断进步，药物化学在药物设计、合成方法、作用机制等方面取得了重要突破，为新药研发和临床治疗提供了有力支持。
药物化学在医药领域重要性新药研发药物化学是新药研发的核心学科，通过设计和合成具有特定药理活性的化合物，为新药创制提供源源不断的候选药物。
药物质量控制药物化学在药物质量控制方面发挥着重要作用，通过研究药物的化学结构和理化性质，制定合理的质量标准和控制方法，确保药物的安全性和有效性。
临床治疗药物化学的发展为临床治疗提供了更多更好的药物选择，通过合理配伍和优化用药方案，提高治疗效果，降低毒副作用，改善患者生活质量。
02药物分子设计与合成利用已知受体三维结构信息，通过分子对接等方法设计药物分子。
基于受体结构的药物设计从已知活性小分子化合物出发，通过结构优化、药效团模型等方法设计新药。
基于配体的药物设计应用统计学方法分析化合物结构与生物活性之间的定量关系，指导药物分子设计。
定量构效关系研究利用计算机模拟、预测和优化药物分子的生物活性，提高设计效率。
计算机辅助药物设计药物分子设计原则与方法逆合成分析合成方法选择路线优化策略绿色化学理念药物合成路线设计与优化从目标分子出发，逆向分析合成路线，确定关键中间体和合成步骤。
针对合成路线中的瓶颈问题，采取条件优化、催化剂筛选、保护基团应用等策略进行改进。
第三章 新药开发与设计基础 药物化学 课件
第三章 新药开发与设计 本章教学目标：
1．了解新药研究中先导化合物的产生和优化方法。 2．掌握药物设计的常用方法及原理。 3．熟悉新药研发历程及国内新药申报的基本程序和内容。
化学工业出版社
化学工业出版社
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （一）前药原理
裂形成原药；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体 分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力 学过程。 ❖制备前药目的：①改善药物的转运与代谢过程，提高生物利 用度；②增加药物的代谢稳定性；③改善药物的溶解性； ④提高药物的选择性；⑤延长药物作用时间；⑥降低药物 的毒副作用或毒性以及不良气味、味觉等。 化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
N C E/种
第三节 新药的研发历程及申报
一、新药的研发历程
60 50 47
51 47
50
39 40 30
38 32
36 29 32 22
20
10
0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 时间/年
近年来世界每年上市的N C E
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （二）软药
软药与前药的区别是：前药是制成无活性的化合物经 代谢后被活化；软药是活性药物被代谢失活。
化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
二、生物电子等排原理
（一）经典的电子等排体包括： ① 一价电子等排体：如卤素和XHn基团，X = C、N、O、S ② 二价电子等排体：如 －O－、－NH－、－CH2－、－Si－ ③ 三价电子等排体：如 －N =、－CH = ④ 四价电子等排体：如 = C =、= N =、= P =
1．了解新药研究中先导化合物的产生和优化方法。 2．掌握药物设计的常用方法及原理。 3．熟悉新药研发历程及国内新药申报的基本程序和内容。
化学工业出版社
化学工业出版社
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （一）前药原理
裂形成原药；前药应无活性或活性低于原药；前药与载体 分子应无毒性；前药在体内产生原药的速率应是快速动力 学过程。 ❖制备前药目的：①改善药物的转运与代谢过程，提高生物利 用度；②增加药物的代谢稳定性；③改善药物的溶解性； ④提高药物的选择性；⑤延长药物作用时间；⑥降低药物 的毒副作用或毒性以及不良气味、味觉等。 化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
N C E/种
第三节 新药的研发历程及申报
一、新药的研发历程
60 50 47
51 47
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39 40 30
38 32
36 29 32 22
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0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 时间/年
近年来世界每年上市的N C E
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
一、前药与软药 （二）软药
软药与前药的区别是：前药是制成无活性的化合物经 代谢后被活化；软药是活性药物被代谢失活。
化学工业出版社
第三章 新药开发与设计
第二节 新药设计的原理与方法
二、生物电子等排原理
（一）经典的电子等排体包括： ① 一价电子等排体：如卤素和XHn基团，X = C、N、O、S ② 二价电子等排体：如 －O－、－NH－、－CH2－、－Si－ ③ 三价电子等排体：如 －N =、－CH = ④ 四价电子等排体：如 = C =、= N =、= P =
药学导论(药物化学) ppt课件
三、药物的基本结构对药效的影响
药物结构影响特异性结构药物的活性 ——主要是影响了与特定部位受体的相 似性 药物分子的大小、形状、电子分布影响结构特异性 药物的生物活性。
四、药物的电子密度分布对药效的影响 五、药物的立体结构对药物的影响
原子间距离、立体异构体、取代基空间的排列
六、药物的其他结构因素对药效的影响
第三章 药物化学
药化属于药学的二级学科 主要介绍：药物结构、性质及其制备的基本知识。是创制新药合成化学药物研究构 效关系和④改进现有化学药物的一门综合性学科，学好药化为从事药物设计和新药的创新 工作奠定基础 主要内容 第一节 药物化学的任务和性质
第二节 药物的化学结构与药效的关系
第三节 药物的转运代谢与药效的关系 第四节 有机药物的化学结构修饰（对先导化合结构） 第五节 常见有机药物类型简介 第六节 新药开发的途径和方法
11% 离子通道 激素和内分 现已知治疗药物作用靶点各占比例： 泌
5%
2工程
3、组合化学
是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，
二、药物化学的发展趋势
1、合理药物设计的进一步完善与发展 2、发掘长效信号分子药物 3、基因治疗药物的应用
成为实用的高效低毒、可控的优良药物的过程。
（1)一般先导化合物的优化方法
剪切分子； 增加或减少亚甲基，组成酯环
引入双键或成烯
第七节 药物化学进展
一、创新新药和发现先导化合物的新理论、新方 法、新途径的进展
1、合理的药物设计 45% 受体 DNA 2%
现新药的主要设计方向是作用于酶、受体、离子通道、核酸 28% 2% 酶 核酸 为主要作用靶点
第三节 药物的转运代谢与药效的 关系
药物的转运:指药物的吸收、分布、排泄。 药物的代谢：指药物在人体内发生的一系列化 学变化 代谢分Ⅰ相和Ⅱ相代谢： Ⅰ相代谢:是药物在酶的催化下进行氧化、还 原、水解过程 主要是官能团（-OH、-COOH、-NH 、-SH）
2024天然药物化学ppt课件完整版
01绪论Chapter天然药物化学的定义与任务定义任务天然药物化学的研究内容与特点研究内容特点天然药物化学的发展历史与现状发展历史天然药物化学的发展经历了从经验到科学、从单一到系统、从粗放到精细的过程。
随着科学技术的不断进步，天然药物化学的研究手段和方法不断更新和完善。
现状目前，天然药物化学已经成为药学领域的重要分支之一，为创新药物的发现和中药现代化提供了有力支持。
同时，随着组学、代谢组学等技术的发展，天然药物化学的研究领域也在不断扩展和深化。
02天然药物的化学成分Chapter定义与性质分布与种类生物活性030201生物碱黄酮类化合物定义与结构分布与作用常见种类萜类化合物分布与生物活性定义与分类萜类化合物广泛分布于植物界，具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。
常见种类与实例苯丙素类化合物定义与结构特点苯丙素类化合物是一类由苯环和三个直链碳原子构成的化合物，具有多种结构类型。
分布与作用苯丙素类化合物广泛分布于植物界，具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多种生物活性。
常见种类与实例常见的苯丙素类化合物有香豆素、木脂素等。
01020304一类多元酚类的混合物，具有收敛、止血、抗菌等作用。
鞣质如柠檬酸、苹果酸等，具有抗菌、抗炎等作用。
有机酸如淀粉、纤维素等，具有调节免疫、抗肿瘤等作用。
多糖一类具有香气和挥发性的油状液体，具有解表、行气等作用。
挥发油其他成分03天然药物化学成分的提取与分离Chapter水蒸气蒸馏法适用于具有挥发性、能随水蒸气蒸馏而不被破坏、在水中稳定且难溶或不溶于水的化学成分的提取。
溶剂提取法利用相似相溶原理，选择适当溶剂将天然药物中的化学成分从药材中提取出来。
常用溶剂有石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等。
升华法利用某些固体物质在受热时不经过液态直接转化为气态，再将该气态物质冷却后又成为固态的原理，使之从天然药物中提取出来。
提取方法1 2 3系统溶剂分离法色谱分离法结晶与重结晶法分离纯化方法结构鉴定方法理化性质鉴定01光谱分析02色谱分析0304天然药物的开发与应用Chapter天然药物的来源与分类来源分类天然药物的开发流程与方法开发流程开发方法传统经验与现代科技相结合，运用化学分析、生物活性筛选、现代分离技术、结构鉴定等方法进行天然药物的研究与开发。
药物化学课件ppt
总结词：介绍新药开发的流程和策略，包括靶点发现与验证、先导化合物的筛选与合成、候选药物的选定与优化等。
总结词
介绍几个具有代表性的创新药物研发案例，包括治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等方面的药物。
要点一
要点二
详细描述
近年来，随着生物医药技术的不断发展，越来越多的创新药物被研发出来。例如，针对癌症的治疗药物，如PD-1抑制剂、PARP抑制剂等，能够通过调节免疫系统或抑制肿瘤细胞生长等方式发挥抗癌作用。针对心血管疾病的治疗药物，如ACE抑制剂、ARBs等，能够降低血压、保护心脏和肾脏等器官。针对神经退行性疾病的治疗药物，如阿尔茨海默病药物等，能够改善认知功能和延缓疾病进展。这些创新药物的研发成功为人类健康事业做出了巨大贡献。
氧化还原反应
在酸或碱的催化下，醇与羧酸或其他含羧基的化合物反应，生成酯类化合物。
酯化反应
两个或多个分子之间发生反应，形成新的化学键，同时生成新的分子。
缩合反应
按照实验步骤进行操作，控制好反应温度、压力、浓度等条件。
实验操作
注意安全问题，如使用腐蚀性试剂时需佩戴防护眼镜和手套；注意环保问题，如废液的处理和回收；注意实验记录和报告的撰写，确保实验数据的真实性和完整性。
CHAPTER
06
药物化学的未来发展与挑战
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药物化学课件
药物化学概述药物分子的化学结构与性质药物合成的基本原理与技术药物设计与新药开发药物化学的应用与实践药物化学的未来发展与挑战
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目录
CHAPTER
01
药物化学概述
总结词
药物化学是一门研究药物分子的化学性质、结构特征、构效关系及其与生物活性关系的科学。
药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件
能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。
中南大学药物化学课件14 新药设计与开发.pdf
- 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
2011-3-2
36
(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
2011-3-2
5
相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
2011-3-2
35
(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
2011-3-2
42
(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
（2）、二价电子等排体
- R-O-R’、R-NH-R’ 、R-CH2-R’ 、R-Si-R’
（3）、三价电子等排体
- -N=、-CH=
（4）、四价电子等排体
- =C=、=N=、=P=
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(2)非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
9 -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
9为寻求新的先导化合物(Lead Compound） 9 类型衍化
¾ 先导化合物优化（Lead Optimization）
9 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 9 系列设计
2011-3-2
5
相互关系
¾ 先导化合物的发现
9 为寻找最佳化合物提供基础和新的结构类型
¾ 先导化合物优化
9 先导化合物的深入和发展
¾ 电子等排体
9 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似
9 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子
¾ 生物电子等排体
9 具有相似的物理和化学性质，又能产生相似 的生物活性的相同价键的基团
9 有时这也被称作非经典的电子等排体
2011-3-2
35
(1)经典的电子等排体
（1）、一价电子等排体
¾ 利用前药原理，可使先导化合物的药代 动力学性质得到改善，但一般不增加其 活性。
¾ 增加药物的代谢稳定性 ¾ 提高作用选择性 ¾ 消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ¾ 适应剂型的需要
2011-3-2
42
(1)增加药物的体内代谢稳定性
¾ 羧苄青霉素
9 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效
¾ 侧链上的羧基酯化为茚满酯
《药物化学》ppt课件
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等 。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
组合化学法
通过高通量合成和筛选技 术，快速合成大量化合物 并筛选出具有生物活性的 药物候选物。
12
药物合成中的反应类型
官能团化反应
在药物分子中引入或转化官能团，如氧化、还原、卤化、硝化等 反应。
碳碳键形成反应
构建药物分子中的碳碳键，如烯烃复分解、偶联反应等。
5
药物化学的研究领域
药物设计与合成
通过计算机辅助设计和有机合成等方法，设计和合成具有 潜在药理活性的新化合物，并进行结构优化和改造以提高 疗效和降低毒性。
药物代谢与动力学研究
研究药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程， 以及药物浓度随时间的变化规律，为临床用药提供指导。
2024/1/24
药物构效关系研究
研究药物的结构与生物活性之间的关系，揭示药物作用的 分子机制和靶点，为新药设计和优化提供理论依据。
药物毒理学研究
研究药物对生物体的毒性作用及其机制，评估药物的安全 性，为新药的临床前和临床研究提供重要依据。
6
02
药物结构与性质
2024/1/24
7
药物的基本结构
2024/1/24
药物的化学结构
01
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴 定，进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合 成全新的药物。
现代药物化学的进展
现代药物化学结合了化学、生物学、医学等多个学科的知识和技术手段，通过高通量筛选 、计算机辅助设计等方法加速新药的发现和开发过程。此外，现代药物化学还关注药物的 代谢、毒理学以及个体化用药等方面的研究。
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Ka [H3O+] [A-] [HA]
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
➢ 影响的过程：ADME 与受体相互作用
➢ 最终影响药效
2020/10/18
7
第一节
药效的影响因素_（吸收）
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）： 药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P＝C生物相 C水相
主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
2020/10/18
特异性 结构药物
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
3
第一节
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。
如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液 和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而 自尿液排泄。
2020/10/18
12
药效学时相
• 药物-受体相互作用的化学本质
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
第一课件网
（）
2020/10/18
13
共价键、非共价键
O+
δ
C
N 受体
R4 N
N 受体
偶极－偶极键
离子－偶极键
XH
Y 疏 水 作 用 ： 药 物 的 非 极 性 基 团 和 受 体 的 非 极 性 基 团
互 相 靠 拢 ， 将 界 面 间 的 极 性 液 体 排 开 ，
氢键
此 时 界 面 减 小 ， 能 量 释 放
2020/10/18
11
第一节
药物的分布
✓ 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。
➢ 特点：
• 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离 常数；
• 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；
• 体液pH的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0， 细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多， 易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
2020/10/18
作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相6
第一节
药效的影响因素
➢ 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和 立体化学
99.91
0.09
2
99.01
0.99
1
90.91
9.09
0
50.0
50.0
-1
9.09
90.91
-2
2020/10/18
-3
0.99 0.09
99.01
9
99.91
第一节
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；
引入OH， lgP下降5~ 150倍。
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
2020/10/18
8
第一节
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
光学异构
右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。
2020/10/18
20
第一节
光学异构
N
N
H
O
CH3
左氧氟沙星 （Levofloxacin）
17
第一节 作用相同，强弱不同
光学异构
D-肾上腺素
>
L-肾上腺素
2020/10/18
18
第一节 活性相反
光学异构
O2N
N O
N
* COOCH(CH3)2
H3C
N H
CH3
BAY K8644
右旋：钙拮抗剂
左旋：钙激动剂
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第一节 活性类型不同
14
第一节
立体效应
光学异构
• 分子存在手 性中心
• 两对映体互 为实物和镜 像
• 相同的理化 性质
• 生理活性有 不同的情况
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几何异构
• 刚性或半刚 性系统导致 分子内旋转 受到限制 • 理化性质和 生理活性都 有较大差别
构象异构
药效构象：药物 与受体相互作用 时，受体会发生 构象变化，柔性 药物分子也会呈 现各种构象，并 以某一构象与受
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。
如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
Байду номын сангаас
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第一节 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
2020/10/18
新药设计与开发
Drug design and discovery
第一课件网
（）
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1
第十三章
新药的设计与开发
1 药物作用的生物学基础 2 新药开发的基本途径与方法 3 计算机辅助药物设计简介（自学）
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2
第一节
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
17% 其它
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核酸 3%
4
第一节
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
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与生物靶点的相互作用
优化所需的生物效应 5
第一节
药物作用的体内过程
体部位结合。
15
第一节 具有同等的活性强度
光学异构
S
N
CH3
CH2 CH N
CH3 CH3
异丙嗪
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活性强弱不同
O2N
Cl
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H NHCONHCl2
C C CH2OH
OHH
1R,2R(－)氯霉素
F
O COOH
CH3 CH CH2CH2 N
CH3
N
扑尔敏
N CH3
pKa pH
[HA] lg [A-]
碱性药物:
B H2O Ka HB+
OH-
[BH+] [OH-] Ka
[B]
pKa pH
[BH+] lg [B]
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH [HA]%or[BH+]%
[A -]%or[B]%
3
➢ 影响的过程：ADME 与受体相互作用
➢ 最终影响药效
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第一节
药效的影响因素_（吸收）
分配系数
✓分配系数P（Partition coefficient）： 药物的亲脂性和亲水性的相对大小
P＝C生物相 C水相
主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基
主要受药物理化性 质的影响生。物
靶点
体内 过程
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特异性 结构药物
通过与受体生物 大影分响子结合 两因者素立体空间互补
电荷分布匹配 各种键力的作用
受体构象改变 生化反应
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第一节
药物作用的生物靶点
52% 受体
22% 酶
能够与药物分子结 合并产生药理效应
的生物大分子。
生物靶点
离子 6% 通道
临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。
如巴比妥类药物（弱酸性）中毒，可口服NaHCO3 使血液 和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而 自尿液排泄。
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药效学时相
• 药物-受体相互作用的化学本质
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
第一课件网
（）
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共价键、非共价键
O+
δ
C
N 受体
R4 N
N 受体
偶极－偶极键
离子－偶极键
XH
Y 疏 水 作 用 ： 药 物 的 非 极 性 基 团 和 受 体 的 非 极 性 基 团
互 相 靠 拢 ， 将 界 面 间 的 极 性 液 体 排 开 ，
氢键
此 时 界 面 减 小 ， 能 量 释 放
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第一节
药物的分布
✓ 定义：药物随血流转运到身体各组织的过程。
➢ 特点：
• 药物在中枢神经系统（CNS）的分布取决于脂溶性和解离 常数；
• 药物在脂肪组织的分布完全取决于油水分配系数；
• 体液pH的影响
生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH 7.0， 细胞外液pH 7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多， 易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。
组织 蛋白结合 分布
肌注或皮下注射
血液
药 静脉注射 物 消化道
肝 吸收
药物
胃肠道、
皮下、肌肉 代谢
等部位
排泄
重吸收
尿、胆汁、 肾小管 肺等部位 肝肠循环
动力学时相
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作用部位 （受体）
药物 + 受体
药物受体复合物
受体构象改变
药理效应
药效学时相6
第一节
药效的影响因素
➢ 药物的化学结构及由结构所决定的理化性质： 分配系数、解离度、电子等排、官能团间距和 立体化学
99.91
0.09
2
99.01
0.99
1
90.91
9.09
0
50.0
50.0
-1
9.09
90.91
-2
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-3
0.99 0.09
99.01
9
99.91
第一节
由Handerson公式得出的经验规律
➢ 胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物在胃中以分 子态存在，易于吸收。
如阿司匹林（pKa 3.5）为弱酸，在胃中99%以 分子态存在，故只在胃中吸收。
如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；
引入OH， lgP下降5~ 150倍。
解离度
分子型-离子型比例 取决于：
1.药物酸碱性 2.环境pH值 pH分配假说 （Handerson公式）
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第一节
pH分配假说（Handerson公式）
酸性药物: HA H2O Ka H3O+ A-
光学异构
右丙氧芬镇痛活性是左丙氧芬的6倍，而无镇咳作用 左丙氧芬有强烈的镇咳作用。
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第一节
光学异构
N
N
H
O
CH3
左氧氟沙星 （Levofloxacin）
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第一节 作用相同，强弱不同
光学异构
D-肾上腺素
>
L-肾上腺素
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第一节 活性相反
光学异构
O2N
N O
N
* COOCH(CH3)2
H3C
N H
CH3
BAY K8644
右旋：钙拮抗剂
左旋：钙激动剂
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第一节 活性类型不同
14
第一节
立体效应
光学异构
• 分子存在手 性中心
• 两对映体互 为实物和镜 像
• 相同的理化 性质
• 生理活性有 不同的情况
2020/10/18
几何异构
• 刚性或半刚 性系统导致 分子内旋转 受到限制 • 理化性质和 生理活性都 有较大差别
构象异构
药效构象：药物 与受体相互作用 时，受体会发生 构象变化，柔性 药物分子也会呈 现各种构象，并 以某一构象与受
➢ 肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物在肠道吸收。
如可待因（ pKa 8.0），胃中多以离子态存在而 不吸收，只在肠道吸收。
➢ 酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离 子型存在，故易吸收而产生全身作用。
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第一节 酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系
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第十三章
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1 药物作用的生物学基础 2 新药开发的基本途径与方法 3 计算机辅助药物设计简介（自学）
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第一节
药物作用的生物学基础
非特异性 结构药物
药理作用与化学结 构类型关系较少，
17% 其它
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核酸 3%
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第一节
药物作用的体内过程
吸收、分布、代谢、消除 （ADME）
动力相
优化生物利用度 到达作用部位的浓度
药物的释放 药剂相
药效相
优化处方和给药途径
药物－受体在靶组织的相互作用
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与生物靶点的相互作用
优化所需的生物效应 5
第一节
药物作用的体内过程
体部位结合。
15
第一节 具有同等的活性强度
光学异构
S
N
CH3
CH2 CH N
CH3 CH3
异丙嗪
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活性强弱不同
O2N
Cl
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H NHCONHCl2
C C CH2OH
OHH
1R,2R(－)氯霉素
F
O COOH
CH3 CH CH2CH2 N
CH3
N
扑尔敏
N CH3