药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
一、药物化学结构修饰的途径：
1.骨架调整：通过改变药物的骨架结构，可以影响其作用机制和生物分布特性。
如通过合成新的药物类似物，优化其生物可利用性和药代动力学特性。
2.侧团修饰：通过在药物分子的侧链上引入不同的官能团或改变它们的位置和性质，可以调节药物的活性和选择性。
如通过引入疏水基团提高药物的脂溶性，改善其生物利用度。
3.反应位点修饰：改变药物分子内部结构的化学反应位点，可以调节药物分子的活性和药理学特性。
如通过改变药物分子的氢键位点，可以影响药物与靶标的相互作用。
4.指导修饰：通过借鉴已知活性化合物的结构和作用机制，结合计算机辅助设计方法进行修饰，可以加速新药发现的过程。
二、药物开发的优化方法：
1.结构活性关系研究：通过系统地调查和比较一系列结构类似的化合物的活性和药理学特性，分析结构与活性之间的关系，从而指导药物分子的结构修改。
2.高通量筛选：通过自动化设备和方法，对数百上千个化合物进行高效筛选，快速评估它们的活性和选择性，筛选出具有潜在药物活性的候选化合物。
3.合理设计：结合药物分子的三维构象、药理学特性和分子模拟计算等信息，进行合理的药物设计和修饰，以提高药物的活性和选择性。
4.药物代谢动力学研究：通过研究药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用机制，优化药物分子的代谢稳定性和代谢途径，提高药物的生物利用度和安全性。
药物化学的基本原理和新药研发
药物化学的基本原理和新药研发药物化学是一门综合性学科，它研究有机化合物在药物方面的应用，其中涉及的原理和技术十分复杂。
在新药研发上，药物化学起到了至关重要的作用。
药物化学的基本原理药物化学是一门应用有机化学原理、方法、手段，开发和研究药物的科学技术。
药物化学主要研究药物的化学结构、性质、合成方法和作用机理等方面的问题。
药物分子的结构、物理化学性质、生物转化代谢等都直接关系着其药理学性质。
因此，药物化学旨在理解药物的结构与作用之间的关系，从而寻找有效治疗疾病的药物，并进行药物的优化和设计。
药物分子的结构对药物的活性及生物利用度影响很大，因此药物合成设计中需要考虑药物分子结构的因素，如分子的大小、极性、化合图式、有机骨架、官能团等。
例如，通常来说，小分子药物更容易进入细胞并抑制酶的活性。
药物研发的流程药物研发是一个复杂的过程，通常经过药物研发、临床试验和商业化等不同阶段。
药物化学在药物研发的各个阶段都有着重要的作用。
药物研发主要分为以下步骤：1.药物发现：药物发现是一项重要的初步药物研发阶段。
高通量筛选技术、计算机化学技术和分子模拟技术是现在广泛应用的药物发现技术。
2.药物优化：在药物发现的基础上，通过药物合成、结构修饰等方法，对主要手段的结构和药理活性进行优化，以提高其功能效果和药代动力学特性。
3.药物候选化合物选择：在药物优化的基础上，对候选物进行选择，主要是通过临床试验来验证药物的安全性、毒性、药代动力学等性质。
4.临床试验：临床试验是药物研发的重要环节。
其中包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。
Ⅰ期临床试验主要是评估药物的安全性；Ⅱ期临床试验主要是评估药物的药效和安全性；Ⅲ期临床试验主要是评估药物的有效性、安全性和稳定性。
5.市场上市：根据临床试验的结果，经药品审批机关审批后，即可上市销售。
药物化学在新药研发中的应用药物化学在不同阶段均有重要作用。
在药物发现环节中，药物化学通过计算机化学技术和分子模拟技术等，对药物分子进行设计和预测，有助于提高发现的药物的效能和减少不必要的合成实验。
药物化学结构修饰的方法
药物化学结构修饰的方法药物化学结构修饰是指通过改变已有药物分子的结构，使其具有更好的药理活性和药物代谢特性的方法。
结构修饰可以改变药物的溶解度、生物利用度、药理活性、药物代谢和体内稳定性等性质。
下面将介绍几种常见的药物化学结构修饰的方法。
1.引入取代基：改变药物分子的活性基团和取代基的位置、种类和数目，以增强或减弱药物的活性。
例如，通过引入羟基、氨基、氧化物或硝基等取代基来增强药物的亲水性，或通过引入苯环、氟原子或氨基甲酰（CONH2）等取代基来增加化合物的疏水性。
2.优化药物的立体结构：通过改变药物分子的手性中心或空间构型，来调节药物与目标受体的亲和力和选择性。
例如，开发立体异构体（如左旋和右旋异构体）可获得更好的药物效果。
3.分子片段拼接：将两个或多个药物分子的活性部分组合在一起，以合成更有效的多功能药物。
这种方法常用于抗癌药物的设计，如通过连接两个抗癌药物模块，可以增强药效并减少治疗副作用。
4.合成多个同分异构体：通过合成药物的多个同分异构体（同分异构体是指分子组成相同但结构不同的化合物），寻找具有更好活性和药代动力学特性的化合物。
这种方法可以通过调整化合物的临床前和临床后药物代谢途径、药动学参数和药理学效果来改进药物。
5.引入配体结构：通过合成含有活性金属离子的金属络合物，以提高药物分子探测特异性和活性。
这种方法常用于放射性药物的设计和开发，用于放射性标记和治疗。
此外，药物化学结构修饰还可以通过合成和设计新颖的杂环化合物、设计药物合成路线和合成策略、改变药物溶解度和稳定性、设计新的靶向药物传递系统等方法来改进药物的性能。
总之，药物化学结构修饰是一种重要的方法，通过改变已有药物分子的结构，可以改善药物的活性、稳定性和生物利用度。
这些方法为药物的发现和研发提供了有力的工具，为新药物的开发提供了启示。
药物化学 13 新药研究的途径及新药开发
CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰定义:药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚-己烯雌酚SMZ--N-酰基--谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：1 改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（Timolol）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（pka9.2）和脂溶性差（lgp=-0.04），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（lgp=2.08），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加4～6倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林（Ampicillin）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（Pivanpicillin），由于羟基极性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
药物化学结构修饰方法
药物化学结构修饰方法药物化学结构修饰方法是药物研发领域中一项重要的技术手段，能够改善药物的药理性质、代谢途径、体内分布以及降低毒性等。
通过对药物分子进行结构的修饰，可以获得新的化合物，并对其进行深入研究和开发，为新药物的发现和设计提供有力支持。
药物化学结构修饰方法主要包括结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等。
下面将对这些方法逐一进行介绍。
首先，结构活性关系研究是一种常用的方法。
它通过对一系列结构类似的化合物进行药理活性测试，找出结构与活性之间的关系，以便针对活性较高的化合物进行化学修饰和优化。
这种方法可以帮助研究人员理解药物分子的活性机制，并指导后续的合成工作。
其次，拆分合成是一种常见的结构修饰方法。
这种方法通过对药物分子进行拆分，选择其中的一个或几个活性部分进行结构修饰，从而改变药物的生物活性。
通过合成和测试一系列拆分产物，可以逐步优化药物的活性和药代动力学特性。
化学修饰是一种常用的结构修饰方法。
它通过在药物分子的骨架上引入不同的化学基团，改变药物的物理化学性质和生物活性。
该方法通常使用有机合成化学的手段，通过改变化学键的连接方式、引入功能基团等手法，来修饰药物分子的结构。
通过合理设计化学修饰可以提高药物的选择性、活性和稳定性。
药物代谢预测是一种辅助结构修饰的方法。
药物在体内经过代谢作用而发生转化，药物代谢的结果对药物的药理活性和副作用具有重要影响。
因此，通过对药物代谢途径的预测和研究，可以为合理设计药物的结构修饰提供依据。
如药物代谢的主要途径是通过肝脏的细胞色素P450酶代谢，可以对药物进行结构修饰，以减少代谢酶的识别和清除，从而提高药物的生物利用度。
总的来说，药物化学结构修饰方法在药物研发中起着重要的作用。
通过结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等方法，可以优化药物的生物活性和药代动力学特性，为药物的研发和设计提供有力支持。
这些方法的应用将进一步推动药物发现的进程，为治疗疾病提供更有效的药物选择。
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药物化学结构修饰
定义 :药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进
行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，使药物更适合于临床应用的需求。
药物在研究和应用的过程中，常会出现一些影响药物发挥应有的作用和影响药物应用
的因素。
如药代动力学性质不理想而影响药物的吸收，导致生物利用度低，或由于化学结
构的特点引起代谢速度过快或过慢等情况;也会由于药物作用的特异性不高，产生毒副作用;还有一些其他原因，如化学稳定性差、溶解性能差、有不良的气味或味道、对机体产生刺
激性或疼痛等。
这就需要对药物的化学结构进行修饰，以克服上述缺点，提高药物的活性
和增强疗效。
药物化学结构修饰的目的：
1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物磷雌酚- 己烯雌酚 SMZ--N-酰基 -- 谷氨酰衍生物。
3、延长药物的作用时间：用油剂给药睾酮制成前药氟奋乃静。
4、改善药物的吸收：提高生物利用度增大脂溶性。
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药苯妥英成酯。
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度。
7、发挥药物配伍作用。
具体地如下：
1改善药物的吸收性能
改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。
如噻吗洛尔（ Timolol ）为β受体阻断剂，临床上用于治疗青光眼和降低眼压。
由于极性强（ pka9.2 ）和脂溶性差（ lgp=-0.04 ），难于透过角膜，将其结构中的羟基丁酸酯化后，得到丁酰噻吗洛尔，其脂溶性增高（ lgp=2.08 ），制成的滴眼剂透过角膜的能力增加 4～6 倍，进入眼球后，经酶水解再生成噻吗洛尔而起作用。
氨苄西林
（ Ampicillin ）含有游离的氨基和羟基，极性较强，口服生物利用度
较低，将其羟基制成新戌酰氧甲基酯得到匹氨西林（ Pivanpicillin ），由于羟基极
性基因的酰化，增加了脂溶性，在体内可被定量吸收，酯键在酶催化下水解，产生原药氨苄西林。
2延长药物的作用时间
延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半
衰期，增加药物在组织内的停留时间。
这种修饰方法对于需要长期服药的病人，
或服药比较困难的病人，以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。
例如，精神分裂症患者的治疗需要长期使用抗精神病药物氟奋乃静（Fluphenazine ），若使用氟奋乃静盐酸盐，通过肌肉注射给药，由于吸收代谢快，药效只能维持一天。
但若将其结构中的羟基酯化，制成氟奋乃静庚酸酯或氟奋乃静癸酸酯，在体
内可以慢慢分解释放氟奋乃静，效果可以分别延长至 2～ 4 周。
为了延长甾体激素类药物在体内存留的时间，通常将其结构中的酚羟基或羟
基酯化，减缓药物在体内的代谢速度。
另一方面，酯化了的药物在体内逐渐分解
释放，达到长效化的目的。
例如 :丙酸睾酮是针对睾酮结构中17 位羟基易氧化的特点，将该羟基用丙酸酯化后得到的药物。
丙酸睾酮可制成油溶液经肌肉注射给药，有长效作用，进入体内后逐渐水解释放出睾酮而起作用。
3增加药物对特定部位作用的选择性
通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其
他组织或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的毒副作用。
例如
β肾上腺素能受体阻断剂可尔特罗（ Colterol ）临床可用于解除平滑肌痉挛，为了增强其对支气管平滑肌的解痉作用，将可尔特罗结构中的酚羟基用对甲苯甲酰氯酰化得到双对甲苯酸酯比托特罗（ Bitolterol ），可选择性地集中于肺部，然后被肺组织中的酯酶水解成可尔特罗，特异性地发挥解除支气管平滑肌痉挛的作用。
在抗肿瘤药物的研究中，为了提高抗肿瘤药物的选择性，减少药物对正常组
织的毒副作用，希望药物能较多地进入肿瘤组织中。
例如氟尿嘧啶（Fluorowracil ）制成去氧氟尿苷（ Doxifuridine ），进入体内后利用肿瘤组织和正常组织中酶活
性的差异（肿瘤组织中尿嘧啶核苷磷酸酶有较高的活性），使去氧氟尿苷水解成
氟尿
嘧啶，发挥抗肿瘤作用。
或利用肿瘤组织对氨基酸的需求量比较大的特点，将氨
基酸引入氮芥类药物中，如在氮芥（ Chlomethine ）结构中引入苯丙氨酸得到美法仑（ Melphalen ），使其较多地富集在肿瘤组织中。
4降低药物的毒副作用
羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。
例
如 :阿司匹林（ Aspirin ），由于具有较强的酸性，使用中对胃肠道具有刺激作用，严重者会引起溃疡和消化道出血。
将阿斯匹林与另一个解热镇痛药对乙酰氨基酚（ Paracetamol ）利用拼合的方法形成酯，得到贝诺酯（ Benorilate ），在体内水解得到两种药物且同时发挥作用，降低了阿司匹林对胃肠道的刺激作用。
5提高药物的稳定性
前列腺素 E 2 （ProstaglandinE 2 ）化学性质不稳定，因为其分子结构上含有
β-羟基环戊酮和游离的羧基结构，在酸催化下易失水成不饱和环酮前列腺 A 2 而失效，若将前列腺素 E 2 的酮基制成乙二醇缩酮，同时在羧基上酯化得到稳定的固体
产物，可提高其化学稳定性。
6改善药物的溶解性能
药物发挥药效的重要前提是首先药物要到达作用部位，并形成一定的浓度。
而对于一些水不溶性药物，由于在水溶液中溶解度低，不仅影响到其在体内的转
运过程和作用部位的有效浓度，而且还影响剂型的制备和使用。
例如双氢青蒿素（Dihydroaitemisinin ）的抗疟活性强于青蒿素（Artemisinin ），但水溶性低，不利于注射应用，将其制成青蒿琥酯（ Artesunate ），利用琥珀酸具有双羧酸官能团，一个羧基与双氢青蒿素形成单酯，另一个游离羧基可形成钠盐来增
加水溶性，不仅可以制成注射剂，而且还提高了生物利用度，临床用于治疗各种疟疾。
7消除不适宜的制剂性质
药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。
例如，克林霉素
（Clin-damycin ），注射使用时会引起疼痛，而在口服给药时味道较苦，为了改变
这一性质，将克林霉素形成磷酸酯，可以解决注射疼痛问题，若将克林霉素制
备成棕榈酸酯则可解决口服时味苦的缺陷。
克林霉素的这 2 个酯进入体内后会
经过水解生成克林霉素发挥作用。
修饰的方法：
一·成盐修饰：适于具酸性和碱性基团的药物
1、酸性药物的成盐修饰。
2、碱性药物的成盐修饰：脂肪氨基碱性强成无机酸盐，芳香氨基碱性弱作有机
酸盐，降低毒性。
二、成酯及成酰胺：
1、具羧基成酯：布洛芬萘普生。
2、具羟基成酯：可延长药物的半衰期甲硝唑红霉素。
3、具氨基成酰胺：增加药物的组织选择性溶肉瘤素氨基甲酰化成氮甲别嘌醇丝
裂霉素。
三、具羰基药物、开环、成环修饰：
新药开发的途径和优化方法
一、先导化合物的发现：
1、从天然资源中筛选先导化合物：青蒿素
2、组合化学：骈和原理
3、活性代谢物中发现先导化合物：地西泮保泰松
4、生命基础过程研究过程中发现先导化合物
二、先导优化的一般方法：
1、电子等排体
2、药物潜伏化
3、结构拼命
4、软药
三、药物定量构效关系：
是一种新药设计研究方法，通过一定的数学模式对分子的化学结构与其生物效应间的关系进行定量解析，寻找结构与活性间的量变规律。
如， Hansch-藤田分析法。