常见化学结构修饰
药物化学结构修饰的方法
药物化学结构修饰的方法药物化学结构修饰是指通过改变已有药物分子的结构，使其具有更好的药理活性和药物代谢特性的方法。
结构修饰可以改变药物的溶解度、生物利用度、药理活性、药物代谢和体内稳定性等性质。
下面将介绍几种常见的药物化学结构修饰的方法。
1.引入取代基：改变药物分子的活性基团和取代基的位置、种类和数目，以增强或减弱药物的活性。
例如，通过引入羟基、氨基、氧化物或硝基等取代基来增强药物的亲水性，或通过引入苯环、氟原子或氨基甲酰（CONH2）等取代基来增加化合物的疏水性。
2.优化药物的立体结构：通过改变药物分子的手性中心或空间构型，来调节药物与目标受体的亲和力和选择性。
例如，开发立体异构体（如左旋和右旋异构体）可获得更好的药物效果。
3.分子片段拼接：将两个或多个药物分子的活性部分组合在一起，以合成更有效的多功能药物。
这种方法常用于抗癌药物的设计，如通过连接两个抗癌药物模块，可以增强药效并减少治疗副作用。
4.合成多个同分异构体：通过合成药物的多个同分异构体（同分异构体是指分子组成相同但结构不同的化合物），寻找具有更好活性和药代动力学特性的化合物。
这种方法可以通过调整化合物的临床前和临床后药物代谢途径、药动学参数和药理学效果来改进药物。
5.引入配体结构：通过合成含有活性金属离子的金属络合物，以提高药物分子探测特异性和活性。
这种方法常用于放射性药物的设计和开发，用于放射性标记和治疗。
此外，药物化学结构修饰还可以通过合成和设计新颖的杂环化合物、设计药物合成路线和合成策略、改变药物溶解度和稳定性、设计新的靶向药物传递系统等方法来改进药物的性能。
总之，药物化学结构修饰是一种重要的方法，通过改变已有药物分子的结构，可以改善药物的活性、稳定性和生物利用度。
这些方法为药物的发现和研发提供了有力的工具，为新药物的开发提供了启示。
DNA修饰与基因表达调节
DNA修饰与基因表达调节随着基因组学和生物技术的发展，人们对DNA修饰和基因表达调节的研究逐渐深入。
DNA修饰是指DNA分子上的化学修饰，包括甲基化、脱甲基化、磷酸化等多种形式。
这些修饰可以影响基因表达，从而调节生物体的生长、发育、代谢等生理功能。
甲基化是DNA最常见的一种修饰方式。
通过在嘌呤或胞嘧啶的环氧基上附加一个甲基基团，可以改变DNA的结构和电荷性质，影响DNA的二级结构和DNA-蛋白质相互作用。
甲基化的主要作用是调节基因表达，即促进某些基因的表达或抑制某些基因的表达。
比如，在胚胎发育的早期阶段，大量基因被启动，发生了高度的甲基化，使得这些基因处于沉默状态。
而在胚胎发育的后期阶段，这些基因逐渐解除甲基化，从而被激活。
脱甲基化是对甲基化的反应。
它可以通过DNA脱甲基化酶来实现，将DNA分子上的甲基基团去除，从而降低DNAmethylation水平。
脱甲基化的过程与甲基化相反，可以激活被甲基化的基因，引起基因表达的变化。
除此之外，DNA还可以通过磷酸化等其他形式的化学修饰来调节基因表达。
磷酸化是一种典型的转移酶催化反应，可以在DNA分子上附上磷酸基团，从而改变DNA的电荷性质，调节DNA-蛋白质相互作用。
不同的磷酸化状态对基因表达有不同的影响，磷酸化通常会促进基因的激活，从而增加某些特定蛋白质的合成。
DNA修饰与基因表达调节的研究已经成为生物医学领域研究的热点之一。
《科学》杂志刊登的一篇文章指出，DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA是调节基因表达的主要因素之一。
因此，在癌症、心血管疾病、神经系统疾病等领域的研究中，DNA修饰和基因表达调节都是关键的研究方向。
当前，DNA修饰和基因表达调节方面的研究虽然已取得了很大进展，但仍存在一些问题需要解决。
例如，如何解释基因表达的动态变化，特别是在不同组织和细胞类型之间的差异？如何寻找和鉴定新的DNA修饰方式，以及这些修饰对基因表达的影响是什么？这些问题需要更深入的研究和更先进的技术手段才能够解决。
蛋白质修饰(糖基化,乙酰
• 2.5糖基化与疾病 一些疾病也被发现与糖基化 异常有关。如第一 个被鉴定为糖基化异常引 起的疾病I-细胞病就是因为N-糖链不能进一步 进行甘露糖-6-磷酸修饰而导致蛋白分解代谢失 常所引发的一类贮积病。在囊性纤维病中，也 被证实存在异常糖基化：岩藻糖增多而唾液酸 下降。这也成了该病的一种标志。 正因为某 些疾病中存在着异常的糖基化现象，一些针对 糖基化的抑制剂也已开始运用于到疾病的治疗 试验中。如α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡玻糖，米 格列醇等被用于糖尿病治疗临床试验。 N-丁基 脱氧野尻霉素和6-0-丁基脱氧野尻霉素 也都已 被运用于治疗艾滋病的临床试验中
糖基磷脂酰肌醇脂锚定蛋白（GPI）
• 糖基磷脂酰肌醇锚定连接： GPI 锚定蛋白的 C末端是通过乙醇胺磷酸盐桥接于核心聚糖 上,该结构高度保守, 另有一个磷脂结构将 GPI 锚连接在细胞膜上。不同GPI锚结构中 的多糖成分是不同的。GPI锚的一般结构主 要是由乙醇胺，糖核心和肌醇连接而成， 肌醇最终通过磷酸基团与细胞膜中的磷脂 结构相连，乙醇胺则与蛋白质的羧基端相 连。生物体中，许存在此类糖基化，包括 一些水解酶、黏附多蛋白质蛋白、免疫蛋 白、补体调节蛋白等。
3.调控转录
• 生物通过调控DNA结合蛋白、转录因子或者 与转录相关的其他蛋白乙酰化状态来控制 基因的表达。
4.参与蛋白质降解
• 蛋白质组学研究证明，在许多情况下，蛋白质 乙酰化影响蛋白质的活性、稳定性和蛋白质与 蛋白质之间或者蛋白质与DNA之间的相互作用， 从而影响细胞的生理状况。核糖核酸核酶 RNaseR是存在于细菌中的非常特殊的酶，对细 菌的生存至关重要。RNaseR的表达受多种逆境 诱导的分子机制是由蛋白质乙酰化引起的，乙 酰化修饰能促进tmRNA和SmpB复合物的结合， 改变RNaseR结构，从而导致其被蛋白酶降解。 在逆境条件下，RNaseR不被修饰，不能被蛋白 质降解，所以保持稳定。
常见化学结构修饰
常见化学结构修饰常见化学结构修饰是指对有机分子的化学结构进行改变，以增加其化学反应的活性、选择性或其他特定性质的方法。
这些化学结构修饰的方法旨在改变有机分子的物理性质和化学性质，从而为有机合成、药物设计等领域提供更多的选择和灵活性。
下面将介绍几种常见的化学结构修饰方法。
1.变换官能团：这是最常见的化学结构修饰方法之一、官能团是有机分子中具有特定化学性质的原子或原子团。
通过改变官能团的类型、位置或数量，可以产生新的化合物，具有不同的性质和用途。
例如，将醛基（-CHO）氧化为羧酸（-COOH）可以增加有机分子的酸性；将酰基（-C=O）还原为羟基（-OH）可以增加分子的亲水性。
2. 串联反应：这是将多个反应步骤连续进行的一种化学结构修饰方法。
通过串联反应，可以将简单化合物转化为复杂的多功能化合物。
例如，Suzuki偶联反应和Sonogashira偶联反应是常用的串联反应，可以将芳香化合物和烯烃或炔烃以亲电的方式反应，形成新的碳碳键。
3. 环化反应：这是一种将有机分子中的线性结构转化为环状结构的化学结构修饰方法。
环化反应在有机合成中广泛应用，可以合成多种具有特殊结构和性质的环状化合物。
例如，Diels-Alder反应是一种常用的环化反应，可以通过烯烃和二烯的串联反应，形成新的六元环或其他环状化合物。
4.氧化还原反应：这是一种通过改变有机分子中原子的氧化态来修饰其化学结构的方法。
氧化还原反应可以增加或减少有机分子中的氧原子或氢原子的数量，从而改变化合物的性质。
例如，将芳香醇氧化为酮可以增加化合物的反应性和稳定性；将亚胺还原为胺可以降低分子的亲电性和活性。
5.反应条件优化：在有机合成中，通过调整反应条件如温度、溶剂、催化剂等，可以改变化学反应的速率和选择性，从而修饰有机分子的结构。
例如，热力学控制和动力学控制是常用的反应条件优化方法，可以选择生成能量最低或最稳定的产物。
总之，常见的化学结构修饰方法包括变换官能团、串联反应、环化反应、氧化还原反应和反应条件优化等。
化学修饰技术在蛋白学研究中的应用
化学修饰技术在蛋白学研究中的应用随着生命科学技术的不断进步，蛋白质学研究在生命科学中越来越受到重视。
在蛋白学研究中，化学修饰技术被广泛应用于蛋白质的分离、分析和指纹图谱鉴定等方面。
本文将从不同角度探讨化学修饰技术在蛋白学研究中的应用和发展。
一、蛋白质的化学修饰化学修饰是指通过化学手段对蛋白质进行结构或化学性质的改变。
在蛋白质研究中，化学修饰被广泛运用，主要有如下几种形式：1. 蛋白质酶解蛋白质酶解是将蛋白质分解为多肽或氨基酸残基的化学修饰方法。
常用的酶解剂包括胰蛋白酶、丝裂原酶和胰蛋白酶-丝裂原酶等。
通过酶解蛋白质可以得到一系列的肽段，便于对蛋白质的研究和分析。
2. 蛋白质修饰基团的磷酸化磷酸化是蛋白质普遍存在的一种化学修饰形式，能够改变蛋白质的分子量、电荷性质和结构等物理化学性质。
通过蛋白质的磷酸化，可以实现调控蛋白质的表达、相互作用等功能。
3. 蛋白质的氧化氧化是一种常见的蛋白质化学修饰方法，常常用于在蛋白质研究中构建氧化修饰图谱。
通过氧化可以获得抗氧化剂的活性或者是增加蛋白质的质量等作用。
二、化学修饰技术在蛋白质组学中的应用1. 差异蛋白质分析差异蛋白质分析是一种基于技术的蛋白质组学研究方法。
该方法的核心是比较不同物种、不同数量、不同环境条件下蛋白质谱图的变化，从而得到差异表达的蛋白质。
差异蛋白质分析通常需要先对样品进行化学修饰，以增强蛋白质的分离和分析能力，从而实现准确识别差异表达的蛋白质分子。
2. 蛋白质的质谱特征分析蛋白质在不同蛋白质组显质谱图中表现出不同的质谱特征，利用化学修饰技术能够进行优化，目前常用的蛋白质化学修饰方法包括：a. 蛋白质N-糖基化修饰技术N-糖基化现象在蛋白质化学修饰技术中被广泛应用。
通过N-糖基化，可以提高蛋白质的抗氧化性、稳定性，并且可以改变蛋白质表面结构和电荷，从而增加其质谱特征。
b. 蛋白质带电修饰技术蛋白质带电修饰技术是利用电泳胶的电荷性质特点，通过加入化学性修饰剂，使蛋白质表面带有不同的电荷，从而实现对蛋白质的电泳分离和分析。
药物化学结构修饰方法
药物化学结构修饰方法药物化学结构修饰方法是药物研发领域中一项重要的技术手段，能够改善药物的药理性质、代谢途径、体内分布以及降低毒性等。
通过对药物分子进行结构的修饰，可以获得新的化合物，并对其进行深入研究和开发，为新药物的发现和设计提供有力支持。
药物化学结构修饰方法主要包括结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等。
下面将对这些方法逐一进行介绍。
首先，结构活性关系研究是一种常用的方法。
它通过对一系列结构类似的化合物进行药理活性测试，找出结构与活性之间的关系，以便针对活性较高的化合物进行化学修饰和优化。
这种方法可以帮助研究人员理解药物分子的活性机制，并指导后续的合成工作。
其次，拆分合成是一种常见的结构修饰方法。
这种方法通过对药物分子进行拆分，选择其中的一个或几个活性部分进行结构修饰，从而改变药物的生物活性。
通过合成和测试一系列拆分产物，可以逐步优化药物的活性和药代动力学特性。
化学修饰是一种常用的结构修饰方法。
它通过在药物分子的骨架上引入不同的化学基团，改变药物的物理化学性质和生物活性。
该方法通常使用有机合成化学的手段，通过改变化学键的连接方式、引入功能基团等手法，来修饰药物分子的结构。
通过合理设计化学修饰可以提高药物的选择性、活性和稳定性。
药物代谢预测是一种辅助结构修饰的方法。
药物在体内经过代谢作用而发生转化，药物代谢的结果对药物的药理活性和副作用具有重要影响。
因此，通过对药物代谢途径的预测和研究，可以为合理设计药物的结构修饰提供依据。
如药物代谢的主要途径是通过肝脏的细胞色素P450酶代谢，可以对药物进行结构修饰，以减少代谢酶的识别和清除，从而提高药物的生物利用度。
总的来说，药物化学结构修饰方法在药物研发中起着重要的作用。
通过结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等方法，可以优化药物的生物活性和药代动力学特性，为药物的研发和设计提供有力支持。
这些方法的应用将进一步推动药物发现的进程，为治疗疾病提供更有效的药物选择。
蛋白修饰方式
蛋白修饰方式
蛋白质修饰是指在蛋白质合成后，通过化学反应或酶催化等方式对蛋白质的结构进行改变或功能进行调节的过程。
常见的蛋白质修饰方式包括：
1. 磷酸化（Phosphorylation）：通过添加磷酸基团，改变蛋白质的电荷分布和结构，从而调节蛋白质的活性、互作和定位等。
2. 乙酰化（Acetylation）：在蛋白质N-末端或赖氨酸残基上加入乙酰基，影响蛋白质的稳定性、亚细胞定位和相互作用等。
3. 甲基化（Methylation）：通过在蛋白质上引入甲基基团，调节蛋白质的结构和功能，涉及到细胞分化、基因表达和转录调控等过程。
4. 糖基化（Glycosylation）：在蛋白质上加入糖基，影响蛋白质的稳定性、溶解性和识别性，参与细胞信号传导、免疫应答等生物学过程。
5. 泛素化（Ubiquitination）：通过连接泛素分子到蛋白质上，调节蛋白质的稳定性和降解，参与细胞周期、DNA修复和免疫应答等过程。
这些是常见的蛋白质修饰方式，不同的修饰方式可以对蛋白质的结构和功能产生不同的影响，进而调节细胞内的生物学过程。
常见化学结构修饰
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6 小时给药一次，修饰 为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12 小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉 素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。 六、降低药物的毒副作用： 如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红 和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸， 效果相同。 毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物 作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素 C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹 低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素 的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的 LD50 最大，毒性最 小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。 七、消除药物的不良臭味： 不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味， 经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修 饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。 八、发挥药物的配伍作用： 组织胺 H1 受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用， H1 受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用， 苯海拉明与 8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一节 有机药物化学结构修饰的目的 药物化学结构修饰的目的在于：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理 化性质和不良嗅味；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的 转变。 化学结构修饰的中心问题是：选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并 根据机体组织有酶、受体、pH 等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到上述目的。 大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。 一、使药物在特定部位作用： 一般情况下，药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度，就必须提高 其血药浓度。将药物的结构进行修饰，成为无生物活性的前药，当药物前体运转到作用部位 时，转化为母体药物，发挥其药效。这样，提高药物前体的血浓度，仅提高作用部位的母体 药物浓度，使效力增加，而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰 胺酶含量或活性高，pH 值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己 烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌 酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。 二、提高药物的稳定性： 有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素 C 具烯二醇结构，还原 性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素 C 酯，活性与维生素 C 相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。 一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物 对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口 服，吸收性也改善。 三、改善药物的溶解性： 多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶 性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性 癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易 溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入 N磷酰氧 甲基 ，作 成磷酸 3- 羟基 甲苯 妥英 酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI)，其二钠盐的水溶性比苯妥英高 4500 倍，能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸 的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII)，水溶度大，在体内分解为脲基二苯乙酸，并 自然环合成苯妥英而发挥作用。 四、改善药物的吸收性： 药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。2-O丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药 物修饰的效果。 五、延长药物作用时间： 药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸
第二节 成盐修饰 具有酸、碱性的药物，常需作成适当的盐类供用。同一种酸、碱性药物的不同盐类的特性难 以预测，主要靠实践考察。选择的原则首先是生物有效性，兼顾原料来源、价格、结晶难易 和收率，以及稳定性、吸潮性和流动性。盐类的稳定性（水解性），一般取决于酸、碱性药 物和碱、酸试剂的解离常数，解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定性高。 一、盐类药物类型： 1、具羧基药物的盐类：具羧基的药物酸性较强，常作成钾、钠或钙盐供用，也作成有机碱 盐供临床。 2、具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类：具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基的药物低， 一般作成钠盐供用。 3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐类：具磺酸基药物的酸性比具羧基的强，一 般作成碱金属盐供用；具磺酰胺基的药物作成其钠盐，水溶性增大，供配制液体制剂用；具 磺酰亚胺基药物的酸性比具磺酰胺基的强，也作成其钠盐供用，如眼科用药磺胺醋酰钠和甜 味剂糖精钠，成钠盐后，水溶性增大。 4、具酚羟基及烯醇基药物的盐类：酸性较弱，其碱金属盐类水溶液碱性过强，一般不宜制 成盐类供药用。只在个别具羟基而结构又较为特殊的药，才可作成钠盐供用，如造影剂碘酞 钠。 烯醇的酸性也可作成钠 盐供用，如维生素 C 与碳酸氢钠反应生成的维生素 C 钠。而且维生素 C 与碱性药物生成的 盐，毒副作用一般比碱性药物的其它盐弱。维生素 C 夹竹桃霉素盐肌肉注射给药的刺激性比 磷酸盐轻。 酸性药物成盐的类型，按药物本身的结构分类，成盐修饰类型如上所述。按其盐类的阳离子
分为两大类：(1)无机阳离子，包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等，占盐类的 90%左 右。其中钾、钠、钙盐约占 80%。(2)有机阳离子，包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、 胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三（羟甲基）氨基甲烷和 N-苄基苯乙胺等与质 子结合形成的阳离子。 5、碱性药物的盐类：具脂肪氨基药物的碱性较强，常需作成盐类供药用，如硫酸庆大霉素、 硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺。具芳香氨基药物的碱性较弱，可与双羟萘酸形 成不溶性盐，能降低毒性，延长作用时间。 具氮杂环的药物碱性较强，需制成盐类，如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁。噻啶和酚嘧 啶，与双羟萘酸形成不溶性盐，以适应特殊的要求。芳杂环胺的碱性较弱，仅与强酸成盐应 用，如盐酸硫胺。含氮芳杂环药物也多与强酸成盐，如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等。 含肼基或胍基的碱性药物如双肼肽嗪和链霉素，作成硫酸盐。具季铵碱基药物碱性很强，稳 定性差，均需作成盐类，如盐酸小蘗碱和盐酸硫胺。 碱性药物盐类品种多。按其盐类的阴离子也分为两大类，即无机阴离子类和有机阴离子类。 前类最多。由于来源与生理的原因，盐酸盐最多，氢卤酸盐占一半以上，硫酸盐也不少。有 机阴离子为有机酸阴离子，常见的有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等的阴离子。 二、选择成盐试剂的原则： 1、生成之盐应有较好的药理作用：试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性，最 好有解毒作用，盐的阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分。 2、生成之盐应有适当的 pH 值：给药途径与盐类药物溶液的 pH 值有密切关系。溶液与血液 的 pH 值相差过大，静脉给药时有刺激性，甚至引起静脉炎；肌肉注射，也会有刺激。盐溶 液的 pH 值应尽可能为中性或近中性。口服溶液 pH 范围可大些。pKa 和 pKb 大于 10 的弱酸 和弱碱性药物，不宜作成盐供注射用。 3、生成之盐应有良好的溶解性：低晶格能的药物，一般溶点低，水溶性良好。有机胺类药 物与有机酸形成的盐，水溶性大；有些盐酸盐水溶性低；多羟基酸盐的水溶性大，可作成浓 溶液。欲延效时，则应选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。 4、生成之盐应有高的稳定性：稳定性与吸潮性有关，因此要求盐类的吸潮性低，药物处于 固态时，稳定性高，吸潮后，表面形成溶液，易发生水解、氧化及聚合等反应，致使变质。 5、成盐试剂应来源广、价格低：盐类易结晶，收率高。在药理效力和理化特性基础上，再 从生产角度考虑也很重要。盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。 三、典型药物的成盐修饰： 1、对氨基水杨酸：水溶性低(1:600)，酸性较强(pKa=3.25)，服用时常引起刺激和恶心等副作 用。修饰成钠、钾或钙盐，则无酸性，减轻了胃肠道副作用，而疗效保持。三种盐各有特点， 钠盐较常用。 2、四环素：水溶性小(1:2500)，不能配制注射液。盐酸或磷酸盐的水溶性增大，盐酸盐稳定 性较高。
应用不如成酯修饰广，常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸钠(Sodium Valproate) 为抗癫痫药，对胃肠道有刺激性，吸收快，血浓度波动大。将其羧基修饰为酰胺基，形成丙 戊酰胺(Valpromide)，毒性减小，吸收较慢，血浓度波动范围小。 三、具羟基药物的成酯修饰： 1、无机酸酯：磷酸和硫酸为多元酸，与醇、酚酯化成单酯后，仍保持其亲水性。氯酚多帕 (Fenodopam)的作用时间短，将其羟基酯化，形成氯多酚多帕 4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate))，作用时间延长。具羟基的药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点，如碳酸 三氯乙醇 4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯，前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点， 后者比水杨酸的刺激性低，毒性小，吸收快。 2、脂肪酸酯：从甲酸到十八酸都有应用，以乙酸最为普遍。除直链脂肪酸外，也有支链脂 肪酸、取代脂肪酸。如维生素 A 稳定性不好，酯化形成二甲基棕榈酸维生素 A 酯，稳定性 提高。苯丙酸 19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素的作用时间分别较其母体长。 3、二羧酸单酯：为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和 b,b-二甲戊二酸的单酯，以丁二酸单酯 最常见。由于结构中保留有亲水基团，是一种增大水溶性的方法。二羧酸单酯除形成盐类增 大水溶性外，也可与聚乙二醇形成混酯，带有亲水性聚乙氧基，也可使水溶性增大。二羧酸 单酯也可与二酰基甘油酯化，改善其理化性质。酸性氨基酸单酯也有应用。 4、芳酸酯：苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。 四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰： 利用该作用形成前药，在体内分解为两种母体药物，各自发挥其药理作用，并克服各自缺点。 如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯，毒副作用较两者为低。再如菸 酸与肌醇为肝炎防治药，但吸收性均差，相互作用形成菸酸肌醇酯后，则吸收改善。 五、具氨基药物成酰胺修饰： 氨基酸为常用的酰化剂，因其本身为食物成分，无毒性，最宜选用。不同氨基酸酰化形成的 酰胺，溶解性和水解性不同，可根据需要进行选择。脂肪酸也是常用的酰胺化试剂，又以低 级脂肪酸应用最多，如甲酸和乙酸及丁二酸等。芳酸也是常用的酰胺化试剂，如苯甲酸、邻 苯二甲酸等。
多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6 小时给药一次，修饰 为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12 小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分 子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉 素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。 六、降低药物的毒副作用： 如菸酸为抗糙皮病的维生素，缺点是忍受时性差，并有刺激性，易引起血管扩张、面部潮红 和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺，疗效不变，副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸， 效果相同。 毒副作用有的某些酸、碱性药物，修饰成适当的盐，毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物 作成氨基酸盐或酸类维生素盐；将酸性药物作成胆碱盐。维生素 C 氯喹盐的毒性比磷酸氯喹 低；硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害，但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素 的急性毒性显著降低，并且溶解度增大，其中以抗坏血酸双氢链霉素的 LD50 最大，毒性最 小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。 七、消除药物的不良臭味： 不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味， 经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修 饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。 八、发挥药物的配伍作用： 组织胺 H1 受体拮抗剂有使人困倦的副作用，与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用， H1 受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗，发挥了药物的配伍作用， 苯海拉明与 8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。