药物化学讲解材料

2020/4/21
第二节 药物化学的历史与现状
一、药物化学的历史回顾
• 药物化学的起源 • 近现代的药物化学
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（一）药物化学的 起源
炼丹术、炼金术对药物化学的贡献
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中国的炼丹术
• 在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获 得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅 速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提 高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景 下，炼丹术就应运而生了。
分布和代谢) 5)新化学实体(New Chemical Entities,
NCE)的创制。
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（二） 为生产化学药物提供经 济合理的方法和工艺
“化学制药工艺学”
学习化学合成药物的生产工艺原理, 工艺路线的设计、选择、评 价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、 安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来 深入学习相关的知识。
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第一节 药物化学的定义、研究内容 和任务
一、药物化学的基本定义
• 药物化学——是一门发现与发明新药
，合成化学药物，阐明药物化学性质 ，研究药物分子与机体细胞（生物大 分子）之间相互作用规律的综合性学 科。
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二、药物化学的研究内容
• 药物化学 is now called Medicinal Chemistry,
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（三）计算机技术
• 应用各种理论计算方法和分子图形模拟技 术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系 的研究和药物设计提高到新的水平 。
• X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结 合,可以反映药物分子与受体分子在三维空 间中的相互位置和作用,为研究药物分子的 药效构象!诱导契合和与受体作用的动态过 程,提供了方便而直观的手段。
A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
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（四）现代生物技术
• 建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医 药领域中的应用。
• 帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认 识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机 体内的生物大分子相互作用。
• 随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明 确,由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克 服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药 学领域中的应用开辟了广阔的天地。
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（三） 寻求优良新药，不断探 索寻求新药的途径和方法
“新药设计”
创新药（第一任务）
生产化学药物（第二任务）
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先导化合物(Lead compounds)
• 最初发现的具有特定生理活性和全新结构 的化合物，可作为进行结构修饰的模板， 通过构效关系、定量构效关系和三维定量 构效关系研究，以获得预期药理作用的理 想药物。
• 据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就 有炼人到海上求仙人不死之药。 汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹 术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而 且要炼制长生不死之药。
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• 到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了 著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同 契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡 麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽， 故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。 继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》 。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进 入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作 《丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少 化学知识，据统计共有化学药物六十多种 ，还有许多关于化学变化的记载。
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（一）化学
• 化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步, 而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他 化学工业的发展 。
• 通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机 理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间 的相互作用以及分析其构效关系"用量子化学的方 法计算药物分子的轨道参数!能量和电荷密度,用 物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和 分子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结 构的重要表达方式
very seldom called Pharmaceutical Chemistry。
• 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生 理机能的物质。
• 化学药物——已知确切结构的单一化合物 。
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药物化学的研究内容:
1) SAR and QSAR 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体(酶,核酸)的相互作用 4)药物的代谢(药物的吸收，转运，
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Lead discovery
• 天然生物活性物质 • 以生物化学为基础发现先导物 • 基于临床副作用观察产生先导物 • 基于生物转化发现先导物 • 药物合成的中间体作为先导物 • 组合化学的方法产生先导物 • 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 • 反义核苷酸 • 幸运及筛选发现的先导物
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（二） 医学研究的基础科学
• 药理学!毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活 性!安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型!
• 分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究 药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作 用。
• 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同 病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异, 这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异 性选择作用的新药,提供了依据。
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四、药物化学与其他学科的关系
• 相关学科在药物化学发展史上所起的作用 药物化学的建立是以近代化学和化学工业 的建立为基础，而其发展则受益于生物化 学!生物物理!理论有机化学及药理学的发展 ,特别是近年来分子生物学!分子药理学!量 子生物化学取得的一系列成果,使人们对机 体的认识从宏观进入到微观的分“子水平" 在药物化学的发展史中,相关学科的影响是 多方面的"