痛风发病机制研究进展 已读
痛风研究进展
痛风研究进展时代的进步和经济的发展，人们的生活水平也在不断地提高。
随着人们的饮食结构在日益地改变，痛风的发病率也在逐渐地上升。
痛风的出现和人们的种族、饮食习惯、职业性质以及生活环境等等息息相关。
近年来，伴随着医疗卫生事业的进步，对痛风的研究也在逐步增多。
因此，笔者现将有关痛风的研究进展综述如下。
1.痛风及其发病机制1.1痛风的相关理论痛风主要是由于单钠尿酸盐在体内所沉积从而引起晶体相关类的关节性病。
如果人体内的尿酸排泄不正常，就极易导致高尿酸症状的出现。
根据相关数据调查显示，2012年，我国的痛风发病率呈现上升的趋势，普通人群的患病率约为1.18%[1]。
由于我国的地区人口分布具有地域性差异，台湾地区和北方的青岛地区痛风的发病机率远远高于其它地区。
痛风主要包括了急性发作性关节炎、痛风石性关节炎以及尿酸性尿路结石，病症严重的患者还有可能出现部分关节残疾和肾功能受到影响。
同时，痛风还会出现一系列的并发症，例如高血压、腹型肥胖以及心血管疾病等等。
痛风的发生不仅和患者的年龄有关，而且还和患者的性别、身体状况有关。
患者一般为中老年人居多，男性患者患痛风疾病的概率远远大于女性。
根据不同的发病原因，痛风可以分成两种：（1）原发性，指的是在排除其他疾病影响的基础上，因为先天性的尿酸排泄不通畅所引起的。
因此，原发性痛风主要和先天性因素有关。
（2）继发性，指的是由于肾脏的原因或者其他药物所引起的尿酸排泄减少以及骨髓增生性等疾病。
1.2痛风疾病的发病机制在人体血液中大部分的尿酸主要是以钠盐的形式[2]。
急性痛风性关节炎主要是因为尿酸的浓度超过了标准值，呈现一种过于饱和的状态。
如果尿酸钠微结晶沉淀在关节组织中，就会出现一系列的炎症反应，从而造成关节损伤。
尤其是血尿酸一直处于超饱和状态，就很容易形成结晶状态。
有些患者虽然没有发生急性痛风性关节炎，但是有些痛风石患者也没有急性痛风性关节炎的发病记录。
急性痛风性关节炎的发生还和患者的饮食情况以及过度劳累有关。
急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展
作者单位：230022合肥安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科通信作者：徐建华，xujianhua86@yahoo．cn［9］Staykov D，Huttner HB，Lunkenheimer J，et al．Single ver-susbilateral external ventricular drainage for intraventricularfibrinolysis in severe ventricular haemorrhage［J］．NeurolNeurosurg Psychiatry，2010，81（1）：105－108．［10］成秋生，潘小平．脑室外引流术29例并发症原因分析［J］．广东医学，2003，24（6）：617．［11］程谦，方好，丁斌，等．持续脑室外引流并发脑室感染因素分析［J］．中华神经医学杂志，2006，5（2）：199－200．［12］Torres A，Plans G，Martino J，et al．Fibrinolytic therapy in spontaneous intraventricular haemorrhage：efficacy and safetyof the treatment［J］．Br J Neurosurg，2008，22（2）：269－274．［13］Nieuwkamp DJ，de Gans K，Rinkel GJ，et al．Treatment and outcome of severe intraventricular extension in patients withsubarachnoid or intracerebral hemorrhage：a systematic re-view of the literature［J］．J Neurol，2000，247（2）：117－121．［14］Huttner HB，Tognoni E，Bardutzky J，et al．Influence of intra －ventricular fibrinolytic therapy with rt－PA on the long－term outcome of treated patients with spontaneous basal gan-glia hemorrhage：a case－control study［J］．Eur J Neurol，2008，15（4）：342－349．［15］Shen PH，Matsuoka Y，Kawajiji K，et al．Treatment of intra-ventricular hemorrhage using urokinase［J］．Neurol MedChir，1990，30（5）：329－333．［16］Mayfrank L，Lippiz B，Groth M，et al．Effect of recombinant tissue plasminogen activator on clot lysis and ventricular dila-tation in the treatment of severe intraventricular hemorrhage［J］．Acta Neurochir，1993，122（1－2）：32－38．［17］Schwarz S，Schwab S，Steiner HH，et al．Secondary hemor-rhage after intraventricular fibrinolysis a cautionary note：areport of two cases［J］．Neurosurgery，1998，42（3）：659－663．［18］Morgan T，Awad I，Keyl P，et al．Preliminary report of the clot lysis evaluating accelerated resolution of intraventricularhemorrhage（CLEAR－IVH）clinical trial［J］．Acta Neuro-chir Suppl，2008，105（1）：217－220．［19］杨帆，申明峰，姚宏伟，等．脑室内积血患者脑室灌注尿激酶剂量和时间的探讨［J］．中华临床医师杂志（电子版），2011，5（22）：6618－6621．（2012-08-20收稿2012-11-15修回）急性痛风性关节炎的发病机制及研究进展李迎春徐建华［关键词］急性痛风性关节炎；炎症细胞；细胞因子；炎性体doi：10．3969/j．issn．1000－0399．2013．01．039痛风性关节炎是一个以具有自限性和剧烈疼痛为特点的的无菌性炎症。
痛风的发病机制与治疗研究进展
合物 、热量 ，过 度控 制不利于患者健康恢复 。
２ ． １ ． ２ 多运动 保 持进 行适 度的运 动 ，有 氧运动 更佳 ， 比如 快
重吸收等环节 。由尿酸生成 的盐是极性分子 ，穿越肾小管需通 过 走 、慢 跑等 。运 动量要 适 中，不宜过 于剧烈 ，最好 心率 不要 高
于 １ ７ ０ 一年龄 。运 动量要适 当，慢 慢进 行增加 ，首 次为 １ ５ ｍｉ ｎ ；
之后在 软骨 、关 节腔 、肾脏 及软组 织等 处沉积并 形成结 晶。 自 从 在患有 痛风 的患者体 内发现 异常尿 酸钠盐结 晶后 ，便 认为 尿
２ ． １ ． ４ 多饮水
患者应 至少保持 每 日饮水 量约 为 ２ ０ ０ ０ ｍ ｌ 以上 ，
增 加排尿量 、尿酸排泄量 。饮水 应以碱性矿 泉水 、果汁等最 好 ，
２ ． １ ． １ 控制饮食
人体 内约 ２ ０ ％ 的血 尿酸的来 源为食物的摄入 ，
有重 视高尿 酸血症对 人体 的重大危 害 ，未将 降血尿 酸治疗 作为 临床 主要治疗 中的重 要环 节 ，且患者 本身缺 乏痛风 的相关 临床
知识 ，导致治疗不 规范 Ｊ 。因此 ，对痛 风患者实施规 范化治疗 ，
２ 周 时增长至 ３ ０ ａｉ ｒ ｎ ； ４ 周 时增长到 ４ ５ ｍｉ ｎ ，而后继续保 持。
２ ． １ ． ３ 控制体重 对患者体重进 行适 当控 制 ，来达到一个 标准 ， 能够有效预防痛风 的急性发作 。
尿酸 在人体里 的存在 形式 大多为钠 盐 ，而钠 盐在经 过循 环
方面呈 现出独 有的优势 ，南此认为 中医和西 医结合 治疗 痛风极具发展价值 。
【 关键 词 】 痛 风 ； 尿酸 ； 关节炎 ； 高尿酸血症
痛风发病机制研究进展
３ 高 尿 酸 血 症 和 痛 风 的 遗 传 以 及 相 关 基 因 研 究 痛 风 和 高 尿 酸血 症属 于复 杂 的 多基 因遗 传病 。 ３ １ 与 尿 酸 合 成 增 多 相关 的 基 因 嘌 呤 代谢 过 程 中， 键 ． 关 酶 的缺 陷所 导 致 的嘌 呤 利 用 障 碍 和 （ ） 呤 氧 化 酶 的 活 性 或 嘌 增 强 是 尿 酸 生 成 增 加 的主 要 原 因 ， Ｐ Ｔ 和 Ｐ Ｓ基 因 一 直 ＨＲ Ｒ 是 研 究 的 热 点 。 Ｈ Ｒ 是 嘌 呤 补 救 合 成 中 的关 键 酶 ， 因 ＰＴ 基 点突变 、 插入 ／ 失 多 态 性 等 均 可 导 致 该 酶 的 活 性 下 降 ， 缺 使 尿 酸 合 成 增 加 。 Ｈ Ｒ 基 因 缺 陷 致 ＨＧ Ｒ 活 性 降 低 ， Ｐ Ｔ ＰＴ 使
终 产 物 。 而 与 嘌 吟 代 谢 有 关 的 酶 活 性 的 改 变 、 编 码 转 运 尿 酸 相 关 蛋 白 基 因 的 突 变 以 及 尿 酸 盐 结 晶 诱 导 的 炎 症 与
反 应 ， 致 了 痛 风 的 形 成 及 与 痛 风 相 关 的 各 种 症 状 的 出 现 ， 而 使 人 们 已 开 始 从 基 因 、 子 水 平 来 研 究 、 识 此 导 从 分 认
病。
［ 键 词 ］ 痛风 ； 关 高尿 酸血 症 ； 因 ； 子 基 础 ； 酸 转 运 基 分 尿 近年 来 ， 风 和 高 尿 酸血 症 的发 病 率 呈上 升 趋 势 ， 病 痛 发 年 龄 呈现 低 龄化 ， 社 会 带来 巨大 的 负 担 ， 给 并且 与 高 血 压 、 高 细胞 吞 噬 后 ， 破 坏 细 胞 的 溶 酶 体 等 细 胞 器 ， 放 出 蛋 白水 可 释 解酶 、 肽 、 胺 、 化因子等物质， 激 组 趋 引起 局 部 血 管 扩 张 和 通 透 性 增 加 、 浆 渗 出 、 细 胞 聚 集 等 炎 症 反应 ； 症 细 胞 释 血 白 炎 放 白介 素 （Ｌ １ Ｉ一 ） 肿 瘤 坏 死 因子 （ ＮＦ 等 细 胞 因 子 ， Ｉ一、Ｌ６ 、 Ｔ ）
痛风的病因探究及治疗新进展
痛风的病因探究及治疗新进展引言痛风是一种由于尿酸代谢紊乱而导致的慢性代谢性疾病。
尽管这个问题已经存在了很长时间，但是关于痛风的研究依然在不断深入。
本文将讨论最新的关于痛风的病因和治疗进展。
一、痛风的病因探究1. 遗传因素最新的研究证实，遗传因素在痛风发生中起着重要作用。
有些人携带特定基因变异，使得他们更容易受到高尿酸水平的影响，并增加罹患痛风的风险。
目前已经确认多个与尿酸代谢有关的基因突变，如ABCG2、SLC2A9等基因。
此外，环境和生活方式也会与遗传背景相互作用，导致更高患者发生率。
2. 高尿酸血症高尿酸血症是导致尿酸盐沉积在关节和软组织中最常见的原因。
尿酸是嘌呤代谢的产物，当尿酸在体内生成过多或排泄不畅时，血液中的尿酸水平就会上升。
这可能是由于肾脏处理尿酸能力降低、摄入太多含嘌呤食物或者某些药物的副作用导致。
3. 饮食与生活方式现代生活方式和饮食结构也对痛风发病起到重要作用。
高嘌呤饮食、过量摄入含糖饮料、高脂肪和高酒精摄取都可以导致尿酸水平升高，进一步加重了痛风症状和频率。
此外，肥胖、缺乏运动以及慢性痛风治疗不规范等也会增加发生痛风的风险。
二、针对痛风的治疗新进展1. 药物治疗策略传统治疗以阻断尿酸生成或促进尿酸排泄为主。
目前广泛应用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、可溶性尿酸合成酶抑制剂（如丙磺舒）、乌司他丁、阿罗洛新等。
然而，这些药物在某些患者中可能存在不良反应或疗效不佳。
2. 组织学调节治疗策略最新的治疗策略是通过调节尿酸的产生和排泄来预防和治疗痛风。
在尿酸生成方面，选择性嘌呤氧化酶抑制剂（XOIs）被广泛使用, 如别嘌呤醇，它可直接作用于肾脏和肝脏中的嘌呤氧化酶，降低尿酸合成。
而在尿酸排泄方面，可以使用载体双功能抑制剂（ULTs），如洛匹那特或全反式拜占庭，并能促进尿酸的排泄。
三、生活方式干预与预防除了药物治疗外，改变生活方式也对痛风管理至关重要。
1. 饮食控制限制高嘌呤食物的摄入可以帮助降低血液中的尿酸水平。
痛风的发病机制与治疗研究进展
痛风的发病机制与治疗研究进展阐述痛风的发病机制和治疗研究的进展，从中、西方医学两个方面对近几年有关痛风的治疗研究进展进行总结，中医药在痛风的治疗方面呈现出独有的优势，由此认为中医和西医结合治疗痛风极具发展价值。
标签：痛风；尿酸；关节炎；高尿酸血症痛风是由于人体嘌呤代谢过程失调或尿酸的排泄异常而引起的一种晶体性关节炎，临床表现主要包括急性痛风性关节炎等，严重者甚至会导致肾功能残缺、主要关节残疾[1]。
目前对痛风的临床治疗秉持一个新观点：痛风虽然临床治疗极其困难，但是仍可以治愈[2]。
痛风虽可以治愈，但是绝大多数患病者仍病情反复发作且久治不愈。
其原因主要包括：部分临床医生没有重视高尿酸血症对人体的重大危害，未将降血尿酸治疗作为临床主要治疗中的重要环节，且患者本身缺乏痛风的相关临床知识，导致治疗不规范[3]。
因此，对痛风患者实施规范化治疗，及早治愈病症来避免更多严重并发症在临床上极其重要。
1 痛风的发病机制1.1 高尿酸血症形成原因高尿酸血症可能由两种原因导致：（1）尿酸产生异常增加：人身体里的尿酸产生的途径有两种，外源性和内源性，内源性部分的尿酸大部分来自于核苷酸的大量分解，大概占体内总含量的80%，外源性的则来自于食物居多，占20%[4]；（2）尿酸排出异常减小：尿酸主要经过肾脏的排出过程包括肾小球过滤、重吸收等环节。
由尿酸生成的盐是极性分子，穿越肾小管需通过离子通道，迄今发现的离子通道里，阴离子交换器至关重要，能够推进肾小管的重吸收作用，对尿酸排泄量的大小也有影响[5]。
1.2 尿酸钠盐结晶积聚导致的急性痛风性关节炎尿酸在人体里的存在形式大多为钠盐，而钠盐在经过循环之后在软骨、关节腔、肾脏及软组织等处沉积并形成结晶。
自从在患有痛风的患者体内发现异常尿酸钠盐结晶后，便认为尿酸钠盐结晶和痛风的临床发展有关系。
也有学者发现患有痛风的患者体内关节腔的滑液能调节尿酸至更小，且尿酸变小会使被吞噬细胞吞噬的可能性增加，表现为高度致炎性[6]。
原发性痛风的发病机制和治疗进展_李文根 已读 好文
・专论・原发性痛风的发病机制和治疗进展李文根庄俊汉叶志中痛风是一组异质性疾病，其临床特点是高尿酸血症及尿酸盐结晶沉积所致的痛风性关节炎、痛风石及肾脏损害。
在排除其他疾病的基础上，由先天遗传因素所致尿酸生成增加和（或）尿酸排泄减少所致的痛风，称为原发性痛风。
国内外大量流行病学资料表明，随着经济发展和人们生活水平的提高，原发性痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化，已逐渐成为常见病和多发病。
原发性痛风还与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗等疾病密切相关，已成为严重危害人类健康的重要疾病。
因此，原发性痛风的发病机制和药物治疗的研究已越来越引起人们的重视。
目前有关原发性痛风发病机制中的基因多态性研究进展国外报道比较多，在药物治疗方面，最新研制的Ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ是新型嘌呤氧化酶的非嘌呤选择性抑制剂，将带来新的治疗前景。
本文就原发性痛风发病机制中的基因多态性和治疗的最新进展作一综述。
１原发性痛风的发病机制尿酸是人体内嘌呤代谢的最终产物，各种原因导致的尿酸生成增加和（或）尿酸排泄减少，都可引起血尿酸浓度过高，导致痛风的发生。
已有研究表明原发性痛风约１０％是由于尿酸生成增加引起，约９０％则是因尿酸排泄减少所致。
１．１尿酸生成过多嘌呤代谢受一些酶的调节，研究表明原发性痛风与遗传缺陷导致这些酶的缺乏或活性改变有关。
次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ＨＰＲＴ）基因和磷酸核糖焦磷酸合成酶（ＰＲＰＳ）基因是此领域中近期研究的热点。
ＨＰＲＴ基因位于人染色体Ｘｑ２６－２７上，有９个外显子。
有关ＨＰＲＴ缺陷的遗传性突变谱研究发现，突变可以分布在整个ＨＰＲＴ基因，外显子３、８上可突变的位点较多，突变类型包括单碱基突变、碱基缺失及移码突变等。
基因点突变、插入或缺失等均可导致ＨＰＲＴ的活性下降，使尿酸生成增加。
ＰＲＰＳ活性过高引起次黄嘌呤核苷酸合成增加，导致尿酸合成增多。
Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ等［１］研究ＰＲＰＳ基因发现，在第５７８位核苷酸发生Ａｒｇ－Ｔｈｒ的替换，使ＰＲＰＳ的功能异常，导致血尿酸增多。
痛风的发病机制及其诊断治疗 已读
及小分子化合物合成尿酸增多和核酸分解代谢产生尿酸加速。
高尿酸血症分为原发性和继发性两种。
原发性高尿酸血症产生的主要原因是体内嘌呤代谢受一些酶的调节，而遗传缺陷可导致酶的缺乏或酶活性的改变。
酶缺陷的部位可能有：（１）ＰＲＰＰ合成酶活性增高，ＰＲＰＰ的量增多；（２）磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高，对ＰＲＰＰ的亲和力增强，降低对嘌呤核苷酸负反馈作用的敏感性；（３）次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（ＨＧＰＲＴ）部分缺乏，以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱；（４）黄嘌呤氧化酶活性增加，加速尿酸的生成。
上述酶缺陷的前３项已证实可引起临床痛风，经家系调查表明为性连锁遗传。
继发性高尿酸血症主要见于某些疾病，如血液病、恶性肿瘤化疗和放疗后、银屑病等疾病导致的核酸代谢亢进致尿酸生成增多。
此外，细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解，核酸分解加速，尿酸生成增多。
Ⅰ型糖原贮积症和Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ综合征患者因缺乏次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，而使尿酸合成增多。
１．１．２ 尿酸的排泄减少此因素是高尿酸血症和痛风发病的主要机制，约占８０％～８５％。
放射性核素示踪研究显示正常人体内尿酸池平均为１２００ｍｇ，每天产生约７５０ｍｇ，排出５００～１０００ｍｇ，其中２／３～３／４从肾脏排出，其余１／３从肠道排出或经分解后以其他代谢产物形式排出，因此肾脏在排泄体内的尿酸、维持体内尿酸代谢动态平衡中起着重要作用。
肾脏在排泄尿酸的过程中，涉及肾小球的滤过、肾小管的重吸收、肾小管的分泌以及肾小管分泌后的重吸收等一系列复杂的过程。
其中任何一个环节出现错误，都可以影响肾脏对尿酸的排泄。
此外，年龄、ＰＨ值、细胞外液量、酸中毒、激素、药物等因素也会影响肾脏对尿基金项目：沈阳市科委支持项目痛风的发病机制及其诊断治疗郑旭１ 王杰２１、沈阳医学院２００７级检验专业２、沈阳医学院生物化学及分子生物学教研室近年来，随着经济生活水平的改善，痛风的患病率逐年上升，发病年龄呈现低龄化趋势。
痛风性关节炎的发病机制及中医药治疗研究进展
痛风性关节炎的发病机制及中医药治疗研究进展一、本文概述痛风性关节炎，作为一种因高尿酸血症导致的代谢性关节疾病，近年来在我国乃至全球范围内的发病率逐年上升，严重影响患者的生活质量和健康。
本文旨在深入探讨痛风性关节炎的发病机制，并概述中医药在该领域的研究进展。
我们将从痛风性关节炎的流行病学特征、发病机制以及中医药治疗策略等多个方面展开论述，以期能为临床医生和科研工作者提供全面、深入的参考信息，为痛风性关节炎的防控和治疗提供新的思路和方法。
我们将对痛风性关节炎的流行病学特征进行概述，包括其发病率、患病人群特征以及地域分布等，以便更好地了解该疾病的现状和发展趋势。
我们将重点关注痛风性关节炎的发病机制。
通过深入研究和分析，我们将探讨高尿酸血症、炎症反应、氧化应激等因素在痛风性关节炎发病过程中的作用，以期揭示该疾病的本质和核心病理过程。
我们将系统回顾和总结中医药在痛风性关节炎治疗领域的研究进展。
我们将分析中医药治疗痛风性关节炎的理论依据、常用药物以及临床疗效等，以期评估中医药在该领域的治疗效果和潜力，为未来的研究提供有益的参考和借鉴。
通过本文的阐述，我们期望能够为痛风性关节炎的防控和治疗提供更为全面和深入的理论支持和实践指导，为广大患者带来更好的治疗效果和生活质量。
二、痛风性关节炎的发病机制痛风性关节炎是一种复杂的代谢性疾病，其发病机制涉及多个方面。
核心在于高尿酸血症导致的尿酸盐晶体在关节及周围组织的沉积，从而引发一系列炎症反应。
尿酸是嘌呤代谢的终产物，当体内尿酸产生过多或排泄减少时，血尿酸浓度升高，形成高尿酸血症。
在高尿酸血症的基础上，尿酸盐晶体析出并沉积于关节、滑膜、软骨等组织，引起关节的急性炎症反应，表现为关节的红、肿、热、痛，以及功能障碍。
除了尿酸盐晶体的沉积，痛风性关节炎的发病机制还包括免疫系统的激活和炎症反应。
尿酸盐晶体可以激活关节滑膜中的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞，释放大量的炎性介质，如前列腺素、白三烯、肿瘤坏死因子等，进一步加剧关节的炎症反应。
痛风发病机制研究进展
遗传病，ＰＲＰＰ和嘌呤核苷酸生成过多。导致次黄嘌呤核昔 血症的重要发病机制【１３－１４］。可以预见尿酸盐转运蛋白将
酸产生过多，从而引起血尿酸增多。２００３年Ｇａｒｃｉａ－Ｐａｖｉａ 成为高尿酸血症新药开发的重要耙点。
等【ｔｏ］研究表明，在第５７８位核苷酸发生Ａ．Ｔ的替换。导致 ３．２．１人尿酸盐转运体（ｈＵＡＴ）基因Ｌｅａｌ—Ｐｉｎｔｏ等从大
ＦＲ）基因Ｃ６７７Ｔ突变、艮．肾上腺素熊受体基因Ｔｒｐ６４Ａｒｇ 区．氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白，在细胞
突变与高尿酸血症相关［１１】。
中起重要的转运尿酸盐的作用，主要将尿酸盐通过近曲肾
ＭＴＨＦＲ是一种重要的一碳单位代谢酶，催化体内５，
小管分泌入管腔。有些学者推测ＵＡＴ基因可能存在外显
ｌＯ．亚甲基四氢叶酸生成５一甲基四氢叶酸。人与小鼠 子的突变和（或＞启动子区的多态性，这些基因突变和多态
痛风和高尿酸血症属于复杂的多基因遗传病。 ３．１与尿酸合成增多相关的基因嘌呤代谢过程中，关键 酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和（或）嘌呤氧化酶的活性 增强是尿酸生成增加的主要原因。ＨＰＲＴ和ＰＲＳ基因一直 是研究的热点。ＨＰＲＴ是嘌呤补救合成中的关键酶，基因 点突变、插入／缺失多态性等均可导致该酶的活性下降。使 尿酸合成增加。ＨＰＲＴ基因缺陷致ＨＧＰＲＴ活性降低，使 鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核 苷酸减少，两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除，而使 终末产物尿酸升高。完全性ＨＧＰＲＴ缺乏即Ｌｅｓｃｈ－Ｎｙｈａｎ 综合征，其特征为高尿酸血症、自残行为、舞蹈手足徐动症、 痉挛状态和精神发育迟缓。部分性ＨＰＲＴ缺乏即Ｋｅｌｌｅｙ－ Ｓｅｅｇｍ。ＩＩｅｒ综合征。可表现为高尿酸血症，但没有中枢神经 系统临床表现。Ｊｉｎｎａｈ等【９】研究了２７１例因ＨＰＲＴ突变致 高尿酸血症者。得出４个主要结论：ＨＰＲＴ基因序列中存在 与人类某些疾病相关的突变高发位点；基因型．表型相关性 研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表现特征的预 测；临床症状较轻者的基因突变，残存的ＨＧＰＲＴ尚可发挥 部分正常生物作用；尽管突变分析不能为预测疾病的严重 程度提供确切的信息，但其对诊断确认方面的遗传咨询、检 出突变基因携带者和产前诊断具有较高价值。
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收稿日期:2007-01-30 作者单位:中国人民解放军成都军区昆明总医院临床实验科,云南昆明650032。
痛风发病机制研究进展张瑞芬,赵 晶 [摘 要] 痛风是长期嘌呤代谢障碍及(或)尿酸排泄减少,血尿酸增高引起组织损伤的一组临床综合征。
人类由于缺乏尿酸酶不能将嘌呤代谢产生的尿酸分解为可溶性的尿囊素排出体外,使尿酸成为人类嘌呤代谢的终产物。
而与嘌呤代谢有关的酶活性的改变、与编码转运尿酸相关蛋白基因的突变以及尿酸盐结晶诱导的炎症反应,导致了痛风的形成及与痛风相关的各种症状的出现,从而使人们已开始从基因、分子水平来研究、认识此病。
[关键词] 痛风;高尿酸血症;基因;分子基础;尿酸转运 近年来,痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势,发病年龄呈现低龄化,给社会带来巨大的负担,并且与高血压、高脂血症、动脉粥样硬化、肥胖、胰岛素抵抗的发生密切相关,已成为识别代谢综合征的早期标志[1],也是当今世界尤其是中老年男性的常见病。
因此,其发病机制的研究已越来越引起人们的重视。
Choi 、Hediger 等[2-3]研究了痛风的相关机制。
笔者从3个方面对痛风形成机制的研究进行阐述。
1 高尿酸血症和痛风形成的原因1.1 尿酸生成过多 此因素所致者占发病患者的15%～20%。
嘌呤代谢受一些酶的反馈调节,遗传缺陷可导致酶缺乏或酶活性改变[3-4]。
原发性高尿酸血症已证实有下列几种酶的缺陷:磷酸核糖焦磷酸(P RPP )合成酶活性过高、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HG PR T ,由HP RT 基因编码)活性低、腺嘌呤磷酸核糖转移酶(AP RT )活性低、黄嘌呤氧化酶(XOD )活性增加,致使嘌呤核苷酸的从头及补救合成增加,分解代谢增多,大量尿酸生成。
继发性高尿酸血症主要见于骨髓和淋巴增生及血细胞破坏加速性疾病、肿瘤化疗和放疗后、银屑病、心肌梗死、肥胖,上述疾病的患者系由于核酸代谢亢进致尿酸生成增多。
此外,Ⅰ型糖原贮积病由于患者体内葡萄糖-6-磷酸酶(G -6-PD )缺乏,使糖代谢中磷酸戊糖途径增强,尿酸合成增多。
饮食与药物也能导致嘌呤核苷酸摄入增加或分解加速,如富含嘌呤的食物、酒精、果糖可使尿酸的生成增加,血尿酸浓度升高。
细胞毒性药物包括环磷酰胺、环孢霉素等,可短时间内大量破坏细胞,导致细胞核裂解,核酸分解加速,尿酸生成增加。
1.2 尿酸排泄减少 这是高尿酸血症和痛风发病的主要机制,约占80%～85%。
原发性高尿酸血症和痛风主要是由于近段肾小管尿酸盐转运蛋白异常所致,属多基因遗传缺陷[4]。
继发性高尿酸血症的主要原因:高血压、肾动脉硬化、肾小球肾炎、糖尿病肾病导致尿酸肾小球滤出减少和(或)肾小管重吸收增加;慢性酒精中毒、利尿药、抗结核病药、非甾体抗炎药、左旋多巴、烟酸或环孢素A 等药物因素使肾小管排泄尿酸减少;代谢综合征患者体内的高胰岛素阻碍肾近曲小管尿酸分泌。
2 高尿酸血症和痛风的分子生物学基础沉积在关节腔中的尿酸盐结晶(MS U )被吞噬细胞、白细胞吞噬后,可破坏细胞的溶酶体等细胞器,释放出蛋白水解酶、激肽、组胺、趋化因子等物质,引起局部血管扩张和通透性增加、血浆渗出、白细胞聚集等炎症反应;炎症细胞释放白介素(I L -1、I L -6)、肿瘤坏死因子(T N F )等细胞因子,激活环氧化酶-2(COX -2)合成前列素类,更使炎症范围进一步扩大。
一些中性粒细胞趋化因子,包括钙结合蛋白S100A8和S100A9,在尿酸盐结晶诱导的炎症反应中参与了中性粒细胞的游走[5]。
激肽介导疼痛反应,通过第二信使作用于局部和旁分泌,刺激感觉神经末梢而产生疼痛。
受影响组织的实质细胞,如滑膜细胞和肾脏的肾小管上皮细胞,也能内吞尿酸盐结晶,释放细胞因子[2]。
COX -2在伴有高尿酸血症的残余肾大鼠肾前血管表达增加,且其表达水平与尿酸水平及血管平滑肌增殖相关,这一作用的机制是通过COX -2活化从而使血栓素表达增加来实现的[6]。
尿酸也促使单核细胞趋化蛋白-1(M CP -1)在血管平滑肌细胞的表达,可能是尿酸直接进入血管平滑肌细胞后使M APK inase 和N K -B 活化实现的[7-8]。
3 高尿酸血症和痛风的遗传以及相关基因研究痛风和高尿酸血症属于复杂的多基因遗传病。
3.1 与尿酸合成增多相关的基因 嘌呤代谢过程中,关键酶的缺陷所导致的嘌呤利用障碍和(或)嘌呤氧化酶的活性增强是尿酸生成增加的主要原因,HPRT 和P RS 基因一直是研究的热点。
HPRT 是嘌呤补救合成中的关键酶,基因点突变、插入/缺失多态性等均可导致该酶的活性下降,使尿酸合成增加。
HP RT 基因缺陷致HG PR T 活性降低,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸和次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少,两种嘌呤不能被再利用合成核酸或被清除,而使终末产物尿酸升高。
完全性HG PRT 缺乏即Lesch -Ny han 综合征,其特征为高尿酸血症、自残行为、舞蹈手足徐动症、痉挛状态和精神发育迟缓。
部分性HP RT 缺乏即K elley -Seegmiller 综合征,可表现为高尿酸血症,但没有中枢神经系统临床表现。
Jinnah 等[9]研究了271例因HP RT 突变致高尿酸血症者,得出4个主要结论:HP RT 基因序列中存在与人类某些疾病相关的突变高发位点;基因型-表型相关性研究无法提供对某基因位点突变相应的临床表现特征的预测;临床症状较轻者的基因突变,残存的HGP RT 尚可发挥部分正常生物作用;尽管突变分析不能为预测疾病的严重程度提供确切的信息,但其对诊断确认方面的遗传咨询、检出突变基因携带者和产前诊断具有较高价值。
磷酸核糖焦磷酸合成酶(Phospho ribosy lpy ro phosphate synthetase,P RS)是催化M g-AT P与磷酸核糖合成磷酸核糖焦磷酸(P RPP)的酶,PRS活性过高是一种X染色体显性遗传病,P RP P和嘌呤核苷酸生成过多,导致次黄嘌呤核苷酸产生过多,从而引起血尿酸增多。
2003年Garcia-Pavia 等[10]研究表明,在第578位核苷酸发生A-T的替换,导致编码氨基酸的改变,最终影响了PRS的活性,导致血尿酸产生增多,在一些家系中出现神经发育减退。
通过研究PAPs的生理、病理作用特点,将为阐明高尿酸血症发病机制提供重要方法。
虽然嘌呤代谢过程关键酶基因突变位点繁多,但以HP RT、PRS等基因缺陷为病因的高尿酸血症和痛风不足原发性高尿酸血症的20%,此外,约80%的原发性高尿酸血症和痛风系多基因遗传病。
近年通过对代谢综合征相关基因多态性研究发现,5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(M T H-F R)基因C677T突变、β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg 突变与高尿酸血症相关[11]。
M T HF R是一种重要的一碳单位代谢酶,催化体内5, 10-亚甲基四氢叶酸生成5-甲基四氢叶酸。
人与小鼠M THF R氨基酸序列90%同源,两者外显子和内含子的碱基对数极为相近[15]。
目前已发现人M T HFR基因存在20余种突变,其中有些突变导致酶活性严重降低,有些致酶活性中度下降,常见的多态性分布与闭塞性血管病变、神经管缺损和结肠癌等多病因性疾病相关[12]。
Zuo等[11]对271例日本老年男性M T HFR基因型与生化指标(包括血尿酸的相关性)研究表明,血清尿酸水平高者T/T基因型检出率显著升高,提示M THF R基因C677T突变是日本老年男性高尿酸血症的独立危险因素。
根据流行病学研究结果—高尿酸血症是动脉粥样硬化的危险因素,推测高尿酸血症可能通过胰岛素抵抗相关的代谢综合征间接发挥致动脉粥样硬化作用。
Hayashi等应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RF LP)技术,分析了47例男性高尿酸血症患者β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg错义突变的多态性,T rp64A rg突变杂合子血浆脂蛋白Lpα水平较高,L pα通过抑制纤维蛋白溶解作用而致动脉粥样硬化。
较多研究表明,Lpα存在于动脉粥样硬化斑块内,是冠心病的独立危险因素,但Trp64Arg突变与其他血脂成分异常、血压及心电图缺血改变无关。
糖耐量试验显示,突变杂合子糖耐量减低、糖尿病总患病率比无突变者增高。
研究提示,男性高尿酸血症者β3-肾上腺素能受体基因T rp64A rg错义突变,可能经Lpα和胰岛素抵抗,增加致动脉粥样硬化的危险性。
对此尚需大样本前瞻性研究,以进一步阐明该基因突变的作用。
3.2 与尿酸排泄减少相关的基因 尿酸为极性分子,不能自由通过细胞膜。
因此,其在肾近曲小管的重吸收和分泌过程有赖于离子通道。
目前,已明确有4种尿酸盐转运蛋白参与人近曲肾小管对尿酸盐的转运,即生电型的尿酸盐转运体hUA T(Human urate transpo rter)、电中性的尿酸盐-阴离子交换体hU RA Tl(Human urate-anion exchanger1)、有机阴离子转运体hOA T1和hOA T3(Human org anic anio n transporter)。
其中,hUA T主要参与肾近曲小管对尿酸盐的分泌,hU RA T I主要参与肾近曲小管对尿酸盐的重吸收, hOA TI和hOA T3可能与管周细胞对尿酸盐的摄取有关。
hU AT活性降低和(或)hU RAT l的活性升高可能是高尿酸血症的重要发病机制[13-14]。
可以预见尿酸盐转运蛋白将成为高尿酸血症新药开发的重要靶点。
3.2.1 人尿酸盐转运体(hUA T)基因 Leal-Pinto等从大鼠肾脏cDNA表达文库中克隆出来,由322个氨基酸组成,为电压敏感性尿酸转运蛋白[15]。
hU AT基因位于17号染色体短臂17p11.2～17p12之间,含11个外显子,至少有3个同分异构体,为贯穿于细胞膜脂质双分子层的高度选择性离子通道[16]。
该基因在很多组织都表达,说明是一种“看家”基因。
hUA T与galectins家族具有高度同源性,与galectin-9同性最高,galectins家族有许多成员,均是位于胞浆内的分泌型蛋白质,为可溶性蛋白而非膜蛋白[17-18], Lipkowitz等[17]研究表明,hU AT是一个至少有2个跨膜区,氨基端和羧基端都位于细胞内的完整跨膜蛋白,在细胞中起重要的转运尿酸盐的作用,主要将尿酸盐通过近曲肾小管分泌入管腔。
有些学者推测UA T基因可能存在外显子的突变和(或)启动子区的多态性,这些基因突变和多态性势必影响UA T的功能,导致尿酸盐排泄减少,这可能是引起原发性高尿酸血症的主要原因。
这仅仅是一个推测,需要研究证实。
如果假说成立必将为原发性高尿酸血症的早期诊断和治疗带来广阔的前景。