内质网介导的细胞凋亡
程序性细胞死亡方式简述
程序性细胞死亡方式简述细胞死亡是细胞自身的过程，在细胞生命周期的不同阶段都可能发生。
程序性细胞死亡是一种经过周密安排、受到调控的自我死亡方式，相对于随机的坏死来说，它更具有选择性和调控性。
近年来，细胞死亡机制的研究逐渐深入，程序性细胞死亡成为了研究的热点之一。
程序性细胞死亡包括凋亡和自噬两种方式，下面将逐一进行介绍：一、凋亡凋亡是一种受到调控的细胞死亡方式，分为内质网应激介导的凋亡、线粒体介导的凋亡和肿瘤坏死因子(TNF)介导的凋亡等多个途径。
1.内质网应激介导的凋亡内质网应激是指内质网发生损伤或过度负荷而出现蛋白质紊乱的情况，常见的内质网应激增强剂包括高浓度葡萄糖、药物毒素等。
一旦内质网应激增强，就会出现内质网应激响应(ER stress response)，引起多种信号通路的激活，如乙酰化糖蛋白合成、表达CHOP 基因、CLEC4F的表达等。
内质网应激响应可通过PERK信号通路、IRE1信号通路和ATF6信号通路激活开启，最终导致细胞凋亡。
2.线粒体介导的凋亡线粒体在细胞中具有重要的生物学功能，特别是在调节细胞凋亡中的作用非常明显。
线粒体介导的凋亡通过释放线粒体内的细胞色素C(Cyt c)等蛋白到细胞质中，触发凋亡激活蛋白(caspase)信号通路的一系列反应。
线粒体介导的凋亡受到BCL-2家族蛋白的调控，当细胞内pro-apoptotic蛋白Bax和Bak高表达或者 anti-apoptotic蛋白BL-2/Bcl-XL 低表达时，线粒体通道(Pore)被打开，使得Cyt c等多种蛋白质从线粒体内流出，从而引发细胞凋亡。
3.TNF介导的凋亡肿瘤坏死因子(TNF)是一种重要的多功能细胞因子，它能够通过与TNFRSF1A、TNFRSF1B(TNFR1、TNFR2)等两种受体结合，激活复杂的信号通路，最终诱导细胞凋亡。
TNF介导的凋亡与线粒体介导的凋亡存在交叉互补的机制，即TNF-α通过介导内生性TNF 介导的途径激活Caspase-8后，Caspase-8可直接裂解BNIP3/Bcl-xL复合物促进线粒体外泌，继而使得Cyt c等多种蛋白质从线粒体内流出，由此诱导细胞凋亡的罪魁祸首是Caspase-3。
内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系
内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系细胞内的内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是一种管状的细胞器，负责蛋白质合成、修饰和折叠的过程。
然而在细胞发生某些不利的环境或病理因素时，内质网中的蛋白质质量会发生异常，导致内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）的产生。
为了应对内质网应激的影响，细胞会通过内质网应激信号通路来调节内质网的功能以及启动不同的反应途径。
这些途径中包括了细胞适应性反应、细胞凋亡等，其中内源性免疫反应和肿瘤发生有着极其密切的关系。
本文将会详细讲述内质网应激信号通路及其与细胞凋亡的关系。
1. 内质网应激信号通路的调节1.1 内质网应激的主要信号通路内质网应激过程主要涉及三条信号通路：IRE1、PERK和 ATF6。
当内质网中的蛋白质质量发生异常时，IRE1、PERK和 ATF6会分别受到调节，并产生不同的效应。
IRE1主要启动的是非常重要的XBP1 途径，这个途径可以增加细胞的反应性，并且促进蛋白质合成的过程。
PERK 的激活则会抑制细胞的翻译作用，而 ATF6 的激活则可以负责修复内质网。
它们相互干扰并且形成一条复杂的信号通路。
1.2 可以调节内质网应激信号通路的因素近年来的研究表明，一些因素可以调节内质网应激信号通路。
比如说，一种必需元素硒（Se）可以抑制内质网应激通路并且缓解其伴随的炎症反应。
同时，它也能够调节氧化还原状态，增加细胞的免疫反应和肿瘤治疗的效果。
1.3 其他可调节的信号通路内质网应激信号通路的研究仍在不断深入，许多其他因素也被发现可以影响这一通路的信号传递。
例如，IDH1的不同表达与内质网应激通路有关联，而KLF4这一转录因子则可以促进内质网应激的启动，并调节肿瘤干细胞的功能和表达。
2. 细胞凋亡细胞凋亡和内质网应激密切相关，很多情况下内质网应激会导致凋亡的发生。
因为细胞凋亡特别是内质网应激诱导的凋亡在许多诸如肝癌、肺癌等肿瘤病理上扮演着重要的角色。
细胞凋亡与内质网应激机制
通 过 泛 素 一 白 酶 体 系统 降 解 。 蛋 白质 的 正 确 折 叠 需 要 内 质 蛋 网 中的 蛋 白 质 分 子 参 加 。 主 要 有 ３种 伴 侣 蛋 白 ： 休克 蛋 白 热 家 族 （ Ｓ ） 的糖 调 节 蛋 白 Ｇ Ｐ ８ （ ｍｕ ｏｌｂ ｌ ｉｄｎ ＨＰ Ｒ ７ ｉ ｎ ｇ ｕｉ ｂｎ ｉｇ ｍ ｏ ｎ
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药 学 与临 床 研 究
ｃ ｉ ａ ｃ Ｃ ｃ Ｒｅ ｅ ｃ ｉ ｎ Ｐ ｒ ｅ ｔ ａｌ ｎｄ ｌ ｉａｌ ｓ ａｒｈ ｈ ｍ ａ ｕ ａ
—
细胞凋 亡 与 内质 网应激 机制
夏 元 平 ， 立 花 ， 燕 蓉 王 樊
南京理 工 大学 化工 学院 生物工 程 系 ， 南京２ ０ ９ １Ｏ４
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，在生命的不同阶段中起到重要的调节作用。
内质网应激和自噬是与细胞死亡相关的重要机制，在细胞分化、生长和死亡中起到关键的作用。
内质网应激是由于细胞内的蛋白质合成过量，或者是由于环境等外界因素的影响，使内质网失去平衡，而引起的一种应激反应。
这时候，细胞内的一些信号通路会被激活，触发一系列的分子反应，包括谷草转氨酶样激酶（PERK）、肌醇需要酶-1（IRE1）、活化转录因子6（ATF6）等。
这些分子反应可以调节内质网中的蛋白质合成和折叠，在一定程度上保护细胞不被损伤。
然而，当应激程度过高时，内质网应激会导致细胞凋亡。
在内质网应激导致细胞凋亡的过程中，主要与两个信号通路有关：IRE1-JNK和CHOP-DR5。
IRE1-JNK通路可以激活细胞凋亡因子c-Jun N-末端激酶（JNK），从而引起细胞凋亡；CHOP-DR5通路则可以激活细胞凋亡刺激因子（death stimulus factor，DSF）受体DR5，从而刺激细胞凋亡。
这两个信号通路的激活会导致自由基的产生，膜内电位的变化和线粒体功能的损伤等，最终引起细胞凋亡。
自噬是一种在细胞内部进行的一种自我垃圾清理的过程。
这个过程需要内质网和线粒体组成的复合体，被称为自体噬菌体（autophagosome）。
它可以将细胞内的损坏蛋白和细胞器包裹成囊泡，进而进行降解和再生。
自噬发生的时候，蛋白酶体的活性随着内质网应激的程度而增加，从而促进垃圾清理和维持细胞稳态。
此外，自噬还可以调节一些重要的细胞信号通路，如mTOR、AMPK和PI3K等。
内质网应激和自噬在细胞凋亡中的作用，其实是非常复杂的一种关系。
内质网应激会使细胞进入凋亡，而自噬则可以发挥保护作用。
一定程度上，自噬可以保护线粒体不受内质网应激的影响，维持细胞稳态。
同时，自噬也可以清除因细胞凋亡而导致的垃圾和分解物，保护细胞免受损伤。
因此，正常的内质网应激和自噬反应是必需的，但是过度的应激则会导致细胞凋亡和疾病的发生。
内质网应激与细胞凋亡
内质网应激与细胞凋亡【摘要】死亡受体活化和线粒体损伤是两条经典的介导细胞凋亡信号传导通路，近来研究发现过度内质网应激可启动细胞凋亡，是一条新的细胞凋亡信号传导通路，这一信号传导通路包括非折叠蛋白反应和钙离子起始信号等机制，内质网应激可特异性激活Caspase一12，Caspase一12裂解CaSpase一3等下游效应蛋白酶，最终导致细胞凋亡。
【关键词】内质网；细胞凋亡；Caspase一12内质网(endoplasmic reticulum ，ER)是真核细胞中蛋白质翻译合成和细胞内钙离子的储存场所，对细胞应激反应起调节作用。
内质网应激可由多种原因引起，如缺氧、饥饿、钙离子平衡失调、自由基侵袭及药物。
这些刺激引起从内质网到胞浆和胞核的信号传导，最终导致对存活的适应或凋亡。
许多疾病的发病机制都与内质网应激引起的凋亡有关，如阿尔茨海默病、帕金森氏病等神经变性性疾病，糖尿病，外伤性脑损伤，扑热息痛引起的肾小管损伤。
在肝脏疾病方面，非酒精性脂肪肝、胆汁淤积和酒精性肝病，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染等的发病机制均与内质网应激引起的损伤有关。
1．内质网应激启动细胞凋亡的机制内质网介导细胞凋亡至少包括两种机制，分为非折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)和钙离子起始信号(calcium signaling) 。
1．1 非折叠蛋白反应蛋白在内质网腔形成空间结构由许多分子伴侣蛋白协助，包括Bip／Grp78和Grp94及折叠酶类，如蛋白二硫异构酶和肽基脯氨酰逆转录异构酶。
非折叠蛋白在内质网沉积，信号通过内质网膜传到人细胞核和胞浆，效应蛋白上调编码Bip／Grp78和Grp94等内质网伴侣蛋白基因转录，并广泛减少蛋白翻译，以利于内质网蛋白折叠形成，减少非折叠蛋白在内质网沉积和聚集，使细胞能够耐受及生存，这一针对内质网应激的反应称为非折叠蛋白反应。
真核细胞有三种不同的机制处理内质网非折叠蛋白沉积：内质网伴侣蛋白基因转录的上调；蛋白质翻译减少；非折叠蛋白由内质网移入胞浆并被降解。
内质网应激对细胞凋亡的调控机制
内质网应激对细胞凋亡的调控机制细胞凋亡是生物体中广泛存在的一种正常生理现象，是维持正常生命活动、维护稳态的一种自我调节性死亡方式。
内质网应激是细胞内一种常见的应激反应，其越来越引起科学家们的关注，因为其有很多疾病和疾苦的关联，例如肿瘤、神经退行性疾病以及炎性疾病等。
因此，深入地探究内质网应激对细胞凋亡的调控机制具有优先切实性。
内质网（ER）是细胞中重要的器官之一，主要包括粗面内质网（RER）和平滑内质网（SER）。
它是合成蛋白质、脂质和一些其他细胞成分的重要场所，同时也是钙离子、氮气的调控平台。
在应激状态下，内质网面临着巨大的细胞蛋白质负担和异常蛋白质积累的挑战，从而引发内质网应激反应。
内质网应激反应主要涉及到三条途径。
其中最为重要的一条就是IRE1/JNK通路。
IRE1/JNK通路参与了对细胞内的信号传递系统的调节，可以调节信号因子、转录因子等核内外过程，从而使IRE1在启动凋亡途径中起到至关重要的作用。
同时，IRE1的激活也可以影响细胞内的翻译后修饰过程，从而使凋亡途径被正常地激活。
第二条通路是PERK/elF-2α通路。
这条通路在应激状态下起到了重要的策略性作用，它可以抑制蛋白质的翻译过程、下调转录因子表达水平，促使细胞停止生长。
这种状态常常是有利于细胞的生存和复原的。
但是PERK/elF-2α的过度激活也可能诱导细胞凋亡，因此PERK/elF-2α通路的调控非常重要。
最后是ATF4/CHOP通路。
ATF4/CHOP通路是最好的体现内质网应激信号传递系统的通路，是IRE1/JNK通路和PERK/elF-2α通路的后续步骤。
ATF4/CHOP通路的激活可以导致Bcl-2的下调，Bcl-2是一种具有抗凋亡性的蛋白质家族，它的下调会使得细胞凋亡途径被进一步激活。
总的来说，内质网应激通路是复杂的，并且它和细胞凋亡之间的关系不是非常显然。
但是，越来越多的研究证实，在一些疾病和疾苦的基础性机制上，内质网应激和细胞凋亡的融合对于患者的生存和卫生有着非常显然的关键作用。
内质网应激与细胞凋亡的关系
内质网应激与细胞凋亡的关系内质网（Endoplasmic Reticulum，ER）是一个重要的细胞质膜系统，涉及到蛋白质合成、糖代谢、脂类代谢等生物学过程。
内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress，ER Stress）是一种细胞应答机制，它通常是由于内外部环境的变化引起的，如氧化应激、细胞周期紊乱、葡萄糖缺乏等。
而细胞凋亡（Apoptosis）是正常生理或病理状态下，自我调节的一种程序性死亡方式。
细胞凋亡在组织发育、免疫调控、肿瘤抑制、神经退行性疾病等方面发挥着重要的调节作用。
在细胞凋亡的调节过程中，内质网应激起到了非常重要的作用。
一、内质网应激的机制内质网应激主要是由两种机制引起的。
1.蛋白质折叠机制（Protein-Folding Mechanism）蛋白质折叠是内质网的最重要功能之一。
细胞内产生的蛋白质必须进入内质网完成膜蛋白的折叠过程，才能成为活性蛋白质。
而各种细胞外环境或内部环境的变化，都可能导致蛋白质折叠失败，从而引起内质网应激。
2.膜蛋白修饰机制（Membrane Protein Modification Mechanism）内质网还参与了膜蛋白修饰过程。
细胞正常的功能调控需要完成大量的蛋白质修饰，包括糖基化、磷酸化等等。
这些修饰机制是基于内质网的，一旦内质网出现问题，这些修饰过程也会受到影响，从而导致内质网应激。
二、内质网应激对细胞凋亡的影响内质网应激对细胞凋亡具有明显的影响。
一般来说，细胞凋亡是由于外界因素刺激，或细胞内部环境出现问题所导致的。
而内质网应激包含了许多细胞内部环境的变化，因此也会很容易影响到细胞的凋亡。
1.内质网应激与细胞凋亡的时序关系内质网应激研究的第一步，就是探究其与细胞凋亡的关系。
研究发现，在内质网应激的早期，可以促进细胞凋亡的发生，而在后期，内质网应激对细胞凋亡的作用则减弱或反转。
2.内质网应激的调节通路内质网应激通过调节一系列的通路，对细胞拓扑空间有重要影响。
细胞凋亡与内质网应激机制_夏元平
细胞凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自 主的有序的死亡。 细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是 一个被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、 表达以及调控等作用，它不是病理条件下、自体损伤的一种现 象，而是为更好的适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 自 1972 年 Kerr[1]第一次提出凋亡这一概念后，人们对细胞凋 亡的研究越来越深入，对细胞凋亡的机理也有了崭新的认识。 细胞凋亡与临床疾病的关系不仅阐明了一大类免疫疾病的发 病机制，而且由此可能促进疾病新疗法的出现，特别是细胞凋 亡与肿瘤及病毒感染之间的密切关系倍受人们重视。
1 细胞凋亡与内质网
细胞凋亡是生理性、主动的细胞死亡。 细胞凋亡时细胞 收缩变圆变小，失去微绒毛，与邻近细胞脱离，胞浆浓缩，内 质 网 （endoplasmic reticulum，ER）扩 张 呈 泡 状 并 与 细 胞 膜 融 合 ，线 粒 体 内 的 DNA 不 发 生 断 裂 ，核 仁 裂 解 ，进 而 细 胞 膜 内 陷将细胞分割成多个细胞凋亡小体，最后凋亡小体被邻近组 织 识 别 、吞 噬 或 自 行 脱 落 ，离 开 生 物 体 [2]。
作者简介 夏元平，男，1987 年生，硕士研究生 通讯作者 樊燕蓉，副教授，硕士生导师，yr_fan@ 收稿日期 2010-02-27 修回日期 2010-03-29
着其庞大的膜结构基础，在完成基本生理功能的同时，作为 信 号 传 导 的 枢 纽 平 台 ， 可 以 通 过 特 有 的 Caspase-12、CHOP （C/EBP homologous protein，C/EBP 同 源 蛋 白 ）、JNK （c-Jun
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内质网(endoplasmic reticulum，ER)广泛存在于真核细胞中，是调节蛋白质合成及合成后折叠、聚集的场所，是调节细胞的应激反应及细胞钙水平的场所，也是胆固醇、类固醇及许多脂质合成的场所。
ER应激在细胞凋亡中起重要作用，现就ER应激在细胞中的作用、ER应激与Ca2+ 水平的调节及与相关凋亡蛋白之间的关系等方面进行综述。
[关键词] 内质网;细胞凋亡;应激Relationship of endoplasmic reticulum with apoptosisFANG Xi-min，CHEN Ming-zhen(Institution of Pediatrics，Affiliated Hospital，Guangdong Medical College，Zhanjiang，Guangdong，524001，China)Abstract:Endoplasmic reticulum(ER)extensively exists in eukaryocytes，where protein synthesis，and fold，recruitment are regulated after protein synthesis，the stress action of cell and calcium level in cell are adjusted，as well as cholesterol，steroids and most of lipid are synthesized.ER stress plays an important role in the cell apopto-sis.This article reviews the role of ER stress，the regulation of ER stress and the level of Ca2+ and the relation to apoptotic proteins.Key words:endoplasmic reticulum;apoptosis;stress细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(pro-grammed cell death，PCD)，在维持机体正常的生理平衡中起重要作用。
调节细胞凋亡的途径目前主要有3种:线粒体途径、死亡受体途径和内质网(ER)途径。
ER主要通过它的应激而调节细胞的死亡程序。
在凋亡过程中，ER途径与线粒体途径相似，和Bcl.2家族成员及caspases关系密切。
1 ER的应激作用ER首先停留于分泌的通路上[1] ，在那里，伴侣分子(chaperone)辅助的多肽折叠与修饰使蛋白获得成熟的转变。
当有害刺激使ER正确折叠蛋白的能力被削弱或压制时，应激信号能通过ER膜传递到细胞核中，继而引起一系列特定的靶基因转录上调和蛋白质翻译水平下调，一种高度保守的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)信号传导通路被激活[2] 。
UPR通过阻止普通蛋白的合成，同时上调ER残存伴侣蛋白或其它通路的调节成分，这些伴侣蛋白介导的能量代谢确保ER蛋白高效率地折叠，为细胞生存提供一个较好的环境。
但是如果损伤太大而致内环境稳定不能恢复，UPR最终激发凋亡。
这些作用既能为受损细胞提供修复机会，又能最大限度清除过度损伤的细胞，为维护机体的生理平衡和内环境的稳定起到重要作用。
1.1 维护细胞内环境的稳定哺乳类动物细胞有3个ER跨膜蛋白(Irel、ATF6、PEPK)，它们均对腔内未折叠蛋白的聚集起作用[3] 。
它们调节基本亮氨酸拉链的质和量，通过相互作用对不同的UPR产生不同的应答，如果这种反应不能充分地减少ER应激，细胞可能发生凋亡或坏死。
Irel是Ⅰ型丝氨酸.苏氨酸激酶，有一个特殊的RNA酶激活位点，当其活化RNA酶后能编码HAC1，HAC1经剪切、翻译，产生一个强的活性因子，后者激活UPR元素上游的UPR诱导基因，引起UPR。
Irel核内区的C端能产生一个活化的bZIP转录因子，刺激ER伴侣蛋白的基因转录[4] 。
PEPK正常情况下通过N端区域与伴侣蛋白Bip联系而保持一种失活状态。
在ER应激时，Bip(结合在未折叠蛋白上的)和其失去联系而解离，Irel、PEPK进行同源寡聚化，刺激丝氨酸.苏氨酸蛋白激酶区域内的反.自身磷酸化，PEPK能翻译起始因子eIF2α，在蛋白折叠条件被减弱时eIF2α能终止翻译或阻止新合成的蛋白持续进入ER。
ATF6(activation tran-scription factor6)是另一种调节蛋白，能结合应激反应元件。
A TF6在ER中进行蛋白水解分裂，释放它的活性bZIP转录因子到细胞核，并激活XBP1增强子，使XBP1转录增加，导致UPR的活化。
所有这一切都能维护细胞内环境的稳定，使细胞更好地生存。
1.2 ER应激引起细胞凋亡的机制实验表明，如果ER损伤太严重或在一定时间内稳态未恢复，凋亡反应即会发生。
ER应激导致细胞死亡可能存在以下机制。
1.2.1 线粒体.Apaf.1依赖途径线粒体是ER应激诱导凋亡通路的重要元件，因为(1)ER应激导致线粒体释放细胞色素C(cytochrome c，cyt.c)并丧失线粒体的跨膜电位;(2)Bcl.2.Bcl.xl阻止ER应激诱导凋亡;(3)Bax-.-、Bak-.-及MEFs能抵抗TG.、TN.和BAF诱导凋亡。
此外，URP可能上调别的单一BH.3结构蛋白，类似于单一BH.3基因对P53介导的应激反应[5] 。
ER应激诱导cyt.c 释放依赖于c.Abl的苏氨酸激酶，因为c.Abl-.-鼠纤维母细胞能抵抗A23187.、BAF.及TN.诱导的cyt.c释放与细胞凋亡。
哪一种c.Abl在这一位点起作用，其机制可能与JNK激酶有关，这些激酶在ER应激时可被Irel所招募并活化，如UPR能上调CHOP.GADD153(一种核转录因子，可抑制Bcl.2的启动)，通过减少Bcl.2蛋白表达而提高线粒体对促凋亡因子的敏感性[6] ，导致cyt.c由线粒体膜间隙(the intermembrane space，IMS)释放到胞浆。
在dATP.A TP存在下，cyt.c首先与胞浆中的凋亡蛋白激活因子1(apoptotic protease activating factor，Apaf.1)结合，形成多聚复合体，后者充分聚集于胞质中并导致其自动活化成caspases.9，然后启动级联反应，继续活化下游的caspases如caspase.3和caspase.7。
整个过程为一正反馈，活化的caspases能对其底物进行特异的切割，导致DNA片段化，促使细胞发生凋亡[7] 。
1.2.2 caspase.12的活化途径Caspase.12与其它的caspases一样以无活性的酶原形式存在(由1个调节区和2个催化的P20和P10亚单位组成)。
但是，与其它caspases不一样的是caspase.12对诱发ER应激时的攻击非常特异。
内质网参与细胞凋亡的途径主要包括：(1)内质网蛋白质成熟和折叠的破坏导致内质网损伤从而引发细胞凋亡;(2)内质网凋亡蛋白酶caspase-12的激活;(3)内质网钙信号的异常(Breckenridge et al。
2003)。
此外，内质网膜上也存在Bak等凋亡蛋白，在凋亡因子的刺激下，Bax也能在内质网上富聚，Bax和Bak的多聚化和caspase·12的激活可导致细胞凋亡(Zong et al.2003)。
内质网在细胞凋亡中的作用越来越受到关注。
目前知道，内质网在凋亡信号‘的接收和放大中有重要作用(Nakagawa et al.2000)。
内质网参与细胞凋亡的途径主要包括：(1)内质网蛋白质成熟和折叠的破坏导致内质网损伤从而引发细胞凋亡;(2)内质网凋亡蛋白酶caspase-12的激活;(3)内质网钙信号的异常(Breckenridge et al。
2003)。
此外，内质网膜上也存在Bak等凋亡蛋白，在凋亡因子的刺激下，Bax也能在内质网上富聚，Bax和Bak的多聚化和caspase·12的激活可导致细胞凋亡(Zong et al.2003)。
内质网是细胞内蛋白质合成和成熟的主要场所，蛋白质成熟和折叠的异常可导致内质网损伤。
如用衣霉素(tunicamycin)抑制蛋白质糖基化或改变内质网内的氧化还原状态使蛋白质糖基化和蛋白质二硫键形成发生异常，可使没有折叠奸的蛋白质在内质网内积累。
未折叠的蛋白质与内质网内伴侣蛋白BiP/Grp78结合，从而BiP/Grp78干扰与lrel-α的结合，导致Irel-α与TRAF-2的结合(Nakagawa et al.2000)。
TRAF-2能吸附并激活内质网特异的蛋白酶caspase-12，从而激活细胞凋亡过程。
Caspase-12也能被细胞内Ca2+激活的m-calpain所切割和激活，被激活的caspase-12能直接激活caspase-9，从而诱发不依赖于线粒体的细胞凋亡过程。
Caspase-12基因缺失的小鼠神经细胞等多种细胞对内质网损伤诱导的凋亡变得不敏感，这进一步说明内质网损伤能直接导致细胞内caspase激活。
内质网是细胞内钙库，Ca2+在内质网内可以游离状态存在，也可同内质闹内部的钙网蛋白(ca/reticulin)和钙联蛋白(calnexin)等蛋白结合。
内质网钙的吸收主要靠内质网的Ca2+-ATPase，其Ca2+释放主要靠lnsP3受体或雷诺丁(ryanodine)受体。
InsP3受体或雷诺丁受体表达水平的降低使细胞变得对凋亡不敏感。
钙吸收或释放的抑制可直接导致细胞凋亡。
毒胡罗萝素(thapsigargin)抑制内质网的Ca2+-ATPase，是常用的凋亡诱导剂。
钙网蛋白能调节钙库吸收和释放的平衡，其表达异常也影响细胞对凋亡诱导剂的敏感性(Scorrano et al.2003)。
内质网应激一方面通过直接激活caspase-12来参与细胞凋亡的，另一方面，内质网钙的释放可直接诱导线粒体的膜孔开放，从而导致线粒体凋亡物质的释放。
在细胞内，线粒体钙吸收的位点和内质网钙释放存在近距离相互作用，即InsP3受体释放的钙能直接被线粒体膜上钙吸收蛋白在纳米范围内吸收。
有意义的是，最新的研究表明，线粒体释放的细胞色素c能直接与InsP3受体结合，并激活其钙释放活性。
因此诱导大量释放的钙再作用于线粒体引发线粒体凋亡物质的释放。
由此看来，内质网和线粒体在凋亡调控中存在直接的相互串话和相互作用。
内质网通过其钙库在凋亡信号接收和放大巾起关键作用，而线粒体在接收凋亡信号后，通过释放大量的凋亡物质来启动和实施细胞凋亡。