脓毒症与感染标志物
脓毒症患者SAA、PCT、ALB水平及SII、APACHEⅡ、SOFA评分与预后的相关性研究
脓毒症患者SAA 、PCT 、ALB 水平及SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分与预后的相关性研究刘振国1，白惠惠1，王顺达2陕西省人民医院重症医学科1、康复医学科2，陕西西安710068【摘要】目的分析脓毒症患者淀粉样蛋白A (SAA)、降钙素原(PCT)、白蛋白(ALB)水平、系统免疫炎症指数(SII)评分、急性生理与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHE Ⅱ)评分、序贯器官衰竭(SOFA)评分与预后的相关性。
方法回顾性分析2019年7月到2022年6月在陕西省人民医院诊治的100例脓毒症患者的临床资料。
按照患者是否合并休克分为脓毒症组44例和脓毒症休克组56例，比较两组患者入院24h 的SAA 、PCT 、ALB 水平和SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分。
按照28d 存活与否分为死亡组26例和生存组74例，比较两组患者入院24h 的SAA 、PCT 、ALB 水平和SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分。
采用Spearman 相关性分析法分析SAA 、PCT 、ALB 水平及SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分与预后的相关性。
结果脓毒症休克组患者入院24h 的ALB 水平为(21.58±4.49)g/L ，明显低于脓毒症组的(37.09±6.25)g/L ，SAA 、PCT 水平及SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分分别为(473.81±90.47)mg/L 、(68.90±12.21)μg/L 、1463.26±105.29、(24.51±5.64)分、(19.56±5.02)分，明显高于脓毒症组的(350.23±95.14)mg/L 、(50.38±11.42)μg/L 、393.15±37.18、(10.52±3.11)分、(8.08±2.35)分，差异均有统计学意义(P <0.05)；死亡组患者入院24h 的ALB 水平为(17.46±3.95)g/L ，明显低于存活组的(41.20±6.83)g/L ，SAA 、PCT 水平及SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分分别为(547.27±97.58)mg/L 、(75.35±14.52)μg/L 、2166.26±241.59、(27.84±6.36)分、(22.09±5.12)分，明显高于存活组(316.37±83.47)mg/L 、(42.43±9.36)μg/L 、273.29±56.27、(14.35±6.82)分、(13.51±4.55)分，差异均有统计学意义(P <0.05)；经Spearman 相关性分析结果显示，ALB 与预后呈正相关(r =0.698，P <0.05)，SAA 、PCT 、SII 、APACHE Ⅱ、SOFA 评分与预后呈负相关(r =-0.598、-0.607、-0.737、-0.564、-0.595，P <0.05)。
三种生物学标志物
Friendly
Smart
抗生素使用
PCT<0.1ng/ml
B 0-1%
E 0.5-5%
WBC增高 生理性
生理性包括新生儿、经期、妊娠期以及应激状态，包括剧烈运动 后极度恐惧与疼痛、冷水浴后可达30×109/L且以N为主。
病理性
病理性多数情况下WBC总数与N变化意义相同。见于急性细菌感染、 急性中毒、慢性肾炎、尿毒症、急性大出血（肝脾破裂、宫外孕）、严 重组织损伤、严重烧伤、心肌梗死、大手术后、白血病、恶性肿瘤、急 慢性粒细胞白血病。概括起来就是细菌感染与应激以及恶性肿瘤等。
PCT
CRP
WBC
CRP感染程度
10-50mg/L
>100mg/L
本模版所有图形线 条及其相应素材均 达 500mg/L 可自由编辑、改色、 替换。
表示轻度感染
表示感染重
G-杆菌感染
三种生物标志物的 意义
PCT和CRP对诊断、鉴别诊断、有效判断指导用药意义重大，尤其是PCT。 如病毒性脑膜炎与细菌性脑膜炎的鉴别；胆源性AP与细菌感染AP的鉴别诊断 ； 对急性器官排异反应与移植后感染的鉴别诊断；对伴有急性炎症性自身免疫 性疾病是否合并细菌感染的鉴别诊断； 对WBC减少症患者细菌感染的诊断； 大手术感染诊断监测；监测多发性损伤病人的感染；
E增高症状
01
02
03
04
过敏性疾病
寄生虫病 钩、蛔
感染标志物五大金刚：HBP、PCT、IL-6、CRP、SAA
感染标志物五大金刚：HBP、PCT、IL-6、CRP、SAA感染标志物是近年来发展起来的对感染判断有益的临床检测指标，能够帮助急诊医生快速判断感染的存在以及推断可能感染病原体的类型。
目前常用的感染标志物包括血清C 反应蛋白(CRP)、血清降钙素原(PCT)、白细胞介素6（IL-6）和血清淀粉样蛋白A(SAA)以及肝素结合蛋白(HBP)。
金刚之一HBPHBP是机体激活中性粒细胞嗜酸颗粒释放的一种蛋白分子。
有研究显示，脓毒症患者HBP在IL-6水平正常或轻度升高时即明显升高，且其诊断脓毒症的准确率大于其他细胞因子，特别是在严重细菌感染的早期、快速诊断方面有重要价值。
HBP作为一种急性时相蛋白，是评估脓毒症患者疾病严重程度的有效生物标志物，在脓毒性休克患者的早期诊断和疗效监测中更为重要。
金刚之二PCTPCT是一种无激素活性的糖蛋白，PCT水平与细菌感染的严重程度呈正相关。
当PCT为0.10~0.25ng/mL时，提示细菌感染的可能性不大，PCT为0.25~0.50ng/mL时，可能存在需要治疗的细菌感染，而PCT>0.5ng/mL时，很可能存在需要治疗的细菌感染。
多数专家建议将PCT为0.5ng/mL作为脓毒症的诊断界值。
PCT在感染2~4h后迅速上升，12~48h 达到峰值。
PCT的特异度高，受到国内外众多指南共识推荐。
在“2020新型冠状病毒肺炎诊疗方案”中，多数患者的PCT是正常的，这说明PCT在病毒感染中一般不升高，可以作为细菌感染的特异性标志物。
金刚之三IL-6IL-6是由IL-1与肿瘤坏死因子-α(TNF-α)诱导产生的多效细胞因子，是一种多功能糖蛋白，其由212个氨基酸组成，在炎症反应过程中起着核心调节功能，是关键的炎症反应因子递质。
IL-6的检测值在细菌感染时明显升高，且与HBP、SAA等水平呈正相关，可作为感染评估和检测的常用指标，且其浓度与患者疾病的损伤程度一致。
此外，IL-6对于脓毒症及病情严重程度的判定具有重要意义，有研究结果显示脓毒症患者血清IL-6水平显著高于非脓毒症患者，脓毒性休克患者血清IL-6水平显著高于非脓毒性休克患者。
检测严重细菌感染的有效生物标志物
什么是降钙素原？结构与合成降钙素原(PCT)是降钙素(calcitonin，CT)前驱物质，由位于11号染色体上的CALC- 1基因所表现。
图1: 改编自Moullec等人的PCT结构然而降钙素在受到荷尔蒙刺激后仅由甲状腺的C细胞分泌。
而在促炎症刺激下特别是在受到细菌感染是PCT由大量各类细胞核组织产生。
在健康个体的PCT水平低于0.05 ng/mL，但是患有严重脓毒症或脓毒性休克的患者体内PCT数值可以上升到1000 ng/mL。
图2: 改编自Meisner等人在感染刺激下3-6小时内，可以观察到上升的PCT数值，而且随着感染的加重而持续上升，使PCT成为严重全身性细菌感染和脓毒症的早期及高专一性的标志物。
图3: 改编自Meisner等人当严重细菌感染缓解后24小时半衰期内，PCT会重新回到正常值<0.05ng/mLPCT是有效证明您可以安全减少LRTI抗生素用量的唯一生物标志物在急部部日常工作中如何使用PCT测试？我们在急诊中怀疑有下呼吸道感染(LRTI)的患者中使用PCI测试。
我们会根据临床表征、病情的严重度及基本临床诊断(慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎或肺炎)以及PCT值的高低来决定是否使用抗生素。
如果开始使用抗生素，那么3、5和7天后将重新检测PCT，以便于能及早停止治疗。
我们同时在严重脓毒症治疗中使用PCT监测抗生素的治疗。
PCT是否提高了诊断的准确性?是的，比起其它感染标志物．PCT确实提高了诊断的准确性．例如，C-反应蛋白(CRP)水平的增高其特异性较低，并且在病毒与细菌疾病中均会出现。
PCT同时让我们对自己的临床工作更加放心，还提供了排除严重细菌感染的安全界限，使我们可以决定何时开始或结束抗生素治疗。
在急诊部设置中，斜对脓毒症诊断使用什么样的临床PCT临界值？在巴塞尔和其它瑞士医院，我们使用的急诊流程中包含PCT检测。
我们不使用严格的PCT临界值，而是采用临界值范围，因为这更符合生理学，且感染生物学并不是单纯的黑或白。
脓毒症早期预警生物标志物的研究进展
脓毒症早期预警生物标志物的研究进展许程(综述);徐元宏(审校)【摘要】脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。
近期关于脓毒症早期诊断的研究备受关注。
文章结合脓毒症的发病机制阐述细胞因子、降钙素原（PCT）、内毒素、高敏 C 反应蛋白（hs－CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、肝素结合蛋白（HBP）、（1，3）β－D 葡聚糖（BG）及半乳甘露聚糖（GM）等标志物诊断早期脓毒症、评估疾病严重程度及判断预后的研究进展，为脓毒症早期诊断和治疗提供新的思路。
%Sepsis is a kind of systemic inflammatory response syndromes (SIRS) induced by infection, which has been clinically confirmed the presence of bacteria or highly suspicious infections.More and more researchers have paid attention to the early diagnosis of sepsis recently.This review has focused on the capabilities of cytokine, procalcitonin (PCT), endotoxin,high-sensitivity C reactive protein(hs-CRP), serum amyloid protein A( SAA), heparin-binding protein(HBP), (1,3)-beta-D-glucan(BG) and galactomannan(GM) to diagnose sepsis early and assess the severity and prognosis, in order to provide new thoughts for the early diagnosis and treatment of sepsis.【期刊名称】《检验医学》【年(卷),期】2015(000)005【总页数】4页(P533-536)【关键词】脓毒症;细胞因子;降钙素原;内毒素;高敏 C 反应蛋白;血清淀粉样蛋白 A;肝素结合蛋白;(1,3)β-D 葡聚糖;半乳甘露聚糖【作者】许程(综述);徐元宏(审校)【作者单位】安徽医科大学第一附属医院检验科，安徽合肥 230022;安徽医科大学第一附属医院检验科，安徽合肥 230022【正文语种】中文【中图分类】R446.5脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。
评价脓毒症免疫抑制生物标志物的4个标准
评价脓毒症免疫抑制生物标志物的4个标准免疫抑制是造成脓毒症患者不良预后的关键环节。
免疫状态评估是识别免疫抑制患者和明确免疫治疗时机的先决条件。
探索脓毒症免疫状态评估的生物标志物成为目前的研究热点。
然而，近年来大量生物标志物的出现却给临床医生造成选择的困扰。
脓毒症免疫抑制理想生物标志物有4个标准。
脓毒症是感染导致宿主反应失调引起危及生命的器官功能障碍，具有高发生率、高病死率和高花费特点，为全球医疗负担造成巨大挑战。
近年来，宿主免疫反应失调是脓毒症病理生理机制的核心，免疫抑制已经成为制约脓毒症患者不良结局的重要危险因素。
尽管目前多种生物标志物被用于脓毒症免疫状态的评估，但是缺乏明确诊断免疫抑制的生物标志物。
一、理想生物标志物需要具备的4个标准生物标志物是指可以反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的客观测量或评价指标。
生物标志物多来源于人体组织或体液，可涵盖生理、生化、免疫、细胞和分子等水平的改变。
疾病常有多种可以用于诊断疾病或者评估疾病状态的生物标志物，如何从众多指标中选择出最合适的指标，在疾病监测和治疗中就显得极其重要。
理想的生物标志物需要具备以下4个标准：（1）用作诊断指标，即用于识别患者；（2）用作疾病分期或分级的指标；（3）用作疾病预后的指标；（4）用作预测或者监测治疗干预的临床反应指标。
二、评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的4个标准临床及临床前研究发现众多可用于监测脓毒症免疫抑制的生物标志物，近年来，我们团队联合国内外专家对脓毒症免疫监测指标进行了多次探讨，形成了国际首部脓毒症免疫监测和治疗相关的专家共识。
该共识中，单核细胞人白细胞抗原-DR和淋巴细胞数目被认为是目前脓毒症免疫监测的理想标志物。
接下来，我们将利用上述2种标志物来介绍评价脓毒症免疫抑制理想生物标志物的“4个标准”。
（一）可以识别脓毒症免疫抑制患者mHLA-DR是评估脓毒症患者免疫状态的最佳指标之一。
目前，通过标准化的流式细胞仪检测可以实现快速检测及在不同实验室推广。
脓毒症生物标志物研究进展
脓毒症是宿主对感染反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。
研究显示，脓毒症的病死率为２２％～５５％，虽然近年来逐渐下降，但是其发病率正在以更快的速度增加，因此脓毒症的早期识别和诊断对疾病治疗和预后有着重要意义。
脓毒症最新指南提出了快速序贯器官衰竭评分（ｑＳＯＦＡ）的概念，以预测感染患者的不良结局。
但有研究表明，ｑＳＯＦＡ评分对早期风险评估具有高度特异性，但敏感性较差，可能会导致对部分患者延迟开始适当的管理。
目前仍缺乏有效的临床及实验室指标来判别脓毒症，故积极寻找高度特异性及敏感性的指标对于脓毒症的早期识别、尽早干预及改善预后至关重要。
为此，研究者分析总结了降钙素原（ＰＣＴ）、抑癌蛋白Ｍ（ＯＳＭ）、白细胞介素（ＩＬ）－２６、ＩＬ－１７Ｐ、ＩＬ－３７、巨噬细胞凋亡抑制蛋白（ＡＩＭ／ＣＤ５Ｌ）、生化分化因子－１５（ＧＤＦ－１５）等生物标志物在脓毒症发生、发展中的研究进展。
１ＰＣＴＰＣＴ是一种由１１６个氨基酸组成的蛋白质，分子量为１３ｋＤａ，由甲状腺Ｃ细胞产生和分泌的降钙素前体物质在细胞内被蛋白水解酶裂解为活性激素。
既往有研究提示，ＰＣＴ可作为脓毒症的生物标志物，其水平升高通常早于Ｃ反应蛋白（ＣＲＰ），并且在短时间内达到峰值。
ＰＣＴ有助于脓毒症的早期识别以及监测抗菌药物的治疗效果。
它的连续测量已经作为一种有效监测生物标志物，以指导抗菌药物的正确使用，并且它也被证明与微生物侵袭程度和疾病严重程度相关。
事实上，ＰＣＴ可以作为抗菌管理的有用工具，其使用可以明显减少不必要的抗菌药物应用，但在诊断侵袭性细菌感染及其严重程度评估中，ＰＣＴ水平并不是最佳的，由于脓毒症病程中可能的并发症以及区分感染与非感染性疾病的挑战，不可能仅靠ＰＣＴ就可以鉴别是否为细菌感染。
ＰＣＴ可能是早期识别脓毒症的一个有用指标，但它不能被推荐作为脓毒症诊断的单一生物标志物，医学工作者在实际工作中必须结合患者临床特征和微生物学评估来明确诊断。
２ＯＳＭＯＳＭ是ＩＬ－６细胞因子家族的成员，最初被认为具有抑制肿瘤细胞增殖的独特活性。
C反应蛋白(CRP)与降钙素(PCT)感染指标在呼吸内科临床应用
C反应蛋白（CRP）与降钙素（PCT）感染指标在呼吸内科临床应用C 反应蛋白（CRP）与降钙素（PCT）是呼吸科最常用的感染指标，用于指导感染性疾病的诊断和治疗。
C 反应蛋白（CRP）CRP 是一种急性期炎症蛋白，最初于 1930 年由 Tillet 和Francis 在研究肺炎链球菌感染患者血清时发现并命名的。
CRP 主要在肝细胞中合成，其首先作为单体合成，然后在源细胞的内质网中组装成五聚体。
在静（非炎症）状态下，CRP 从内质网缓慢释放，但随着炎症细胞因子水平的增加，CRP 迅速分泌。
CRP 合成的刺激主要发生在对促炎细胞因子的反应中，最明显的是 IL-6，其次是 IL-1 和肿瘤坏死α（TNF-α）。
CRP 在感染发生后6~8 h 开始升高，24~48 h 达到高峰，可比正常值高几百倍，升高幅度与感染或炎症严重程度呈正相关。
其正常参考值＜5 mg/L，有许多因素可以改变基线 CRP 水平，包括年龄、性别、吸烟状态、体重、血脂水平和血压。
CRP 在下呼吸道感染中的应用下呼吸道感染是呼吸科常见疾病之一，CRP 在该疾病的诊断和治疗方面具有重要作用。
CRP 水平可能是肺炎临床预测诊断的一个有价值的补充。
当怀疑肺炎，CRP ≥ 100 mg /L 是完善胸片/肺部 CT 检查及经验性抗生素治疗的有用指征。
监测 CRP 水平是评价社区获得性肺炎（CAP）治疗成败的有用指标。
CRP ≤ 100 mg/L 具有与 CURB-65 和肺炎严重指数评分类似的阴性预测效果，提示无需有创呼吸支持和 (或) 应用血管活性药物。
因此，CRP 水平低的CAP 患者在门诊治疗是比较安全的。
抗感染治疗过程中，动态监测 CRP 水平的变化可辅助判断疗效，CRP 下降至正常可作为停药的指标之一。
但 CRP 并不是病死率的有效预测指标。
CRP 有助于区分感染病原体类型在CRP＞100 mg/L患者中，80%为细菌性感染，其中革兰阴性菌感染患者中 CRP 升高更为明显，革兰阳性菌感染和寄生虫感染通常引起中等程度的反应，病毒感染患者的 CRP 水平也可能升高，但升高程度往往低于细菌感染患者，通常不超过 50 mg/L。
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ProCT
Inflammatory Host Response
Bacterial Infection
(e.g.Endotoxin LPS)
ProCT
"hormokine"
FEVER
IL-1 TNF
IFN
viral Infection
CT-mRNA
Your Fat! Constitutive Secretion ALL Other Organs
脓毒症与感染标志物
降钙素原(PCT)
Байду номын сангаас
概述
脓毒症日益受到关注
250,000 250,000
200,000 200,000
Deaths/Year
150,000 150,000 100,000 100,000
50,000 50,000 0
Breast AMI† Severe AIDS* Cancer§ Sepsis‡
2、凝血障碍相关指标:
• 脓毒症忽视了凝血异常的重要性，认为凝血异常 仅是不影响临床过程和预后的生物学附带现象 • 链球菌、肺炎球菌或脑膜炎球菌引起暴发性紫癜 • 蛋白C水平增高起着关键作用，是体内天然的抗凝 系统 • ICU血小板减少病人，住院时间长且死亡率高， 23%的危重病人至少有一次血小板计数<10万，10% 的病人<5万
Golgi apparatus
CT ProCT
endocrine
CT
CT-mRNA
细胞因子般的激素Hormokines
质控
甲状腺 白细胞
脓毒症
腹膜巨噬细胞 脾脏
Infection
细菌性感染
肺 肝脏 肾脏 肾上腺 大脑 脊骨 胰腺 胃 小肠 结肠
PCT
心脏
肌肉 皮肤 脂肪组织 睾丸 Müller B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001
Golgi apparatus
sepsis
高
降钙素原
What is Procalcitonin(PCT) ?
什么是降钙素原?
116 a.a
116个氨基酸组成蛋白质
Precursor of calcitonin
血清降钙素前体
Half life = 20-24 hr
半衰期＝20-24h
MW: 14.5kDa
分子量：14.5kDa
感染/外伤
ACCP: American College of Chest Physicians SCCM:Society of Critical Care Medicine
SIRS
Sepsis
Severe Sepsis
严重脓毒血症
全身炎症反应综合征
（满足以下2个或以上条件） 体温>38℃or<36℃ 心率>90/min 呼吸急促>20min or HRventilation(CO2<32Torr) 白细胞计数>12,000or<4,000/mm3 or>10%未成熟中性白细胞
3、内分泌调节相关指标:
• 脓毒症早期HPA轴活化使促肾上腺皮质激素和皮质 醇血浓度升高 • 长期的失控性炎症反应可破坏HPA轴的负反馈调节 机制，使皮质醇维持较高水平 • 交感神经兴奋使儿茶酚胺和胰高血糖素血浆水平 升高，而生长激素、血管加压素水平下降，胰岛 素在糖皮质激素作用下分泌受到抑制且诱导胰岛 素抵抗
4、病原体可疑感染证据:
• 通过阳性培养、组织染色或PCR技术等获得证实 • 临床上除有发热或低温、心率增快、气促、意识 状态改变、水肿等临床征象以外，还可进行各种 体液化验、X线摄片等 • 无糖尿病史者可出现高糖血症
5、炎症反应参数:
• 临床常见白细胞增多或减少或不成熟白细胞>10% • C反应蛋白（CRP）、血沉和碱缺失等都成为潜在 的炎症生化指标 • 降钙素原（PCT）和各种细胞因子的检测敏感性和 特异性正在证实
†National
Center for Health Statistics, 2001. § American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. ‡Angus DC et al. Crit Care Med. 2001
ACCP/SCCM 1992
Cardiovascular
Kidney
Liver
Hematological
感染标志物
1、内毒素与免疫紊乱相关指标:
• 内毒素是革兰氏阴性杆菌细胞壁的主要成份，由 革兰氏阴性杆菌细胞壁脂多糖(LPS)和少量蛋白质 组成 • 内毒素介导巨噬细胞、粒细胞、血小板，释放一 系列内源性介质，如炎症急性反应的主要细胞因 子白介素(IL)、肿瘤坏死因子(TNF)等
脓毒症/败血症 SIRS+感染
Septic Shock
脓毒性休克
严重脓毒血症,纵 使给予了体液复 苏仍出现低血压
Chest 1992; 101: 1644-55
严重脓毒症
脓毒血症，并伴有至少1个以
上器官出现功能障碍
－心血管系统 －肾脏 －呼吸系统 －肝脏 －中枢神经系统
Respiratory
CNS
重度脓毒症vs全身炎症反应综合征
1 PCT 1 CRP
灵敏度
灵敏度
IL-6
乳酸盐
PCT + 临床诊断 AUC:0.94 单独的临床诊断 AUC:0.77
0 0 1- 特异性 1
0 0 1- 特异性 1
Müller B, Crit Care Med (2000) 28:977-983 Harbarth S, Am J Respir Crit Care Med (2001) 164:396-402
N-ProCT
Calcitonin
Katacalcin
N 1 57 60 91 96 116
C
降钙素(CT)
一种激素
质控
甲状腺 白细胞
Sepsis
健康人
腹膜巨噬细胞 脾脏
肺 肝脏 肾脏 肾上腺 大脑 脊柱 胰腺 胃 小肠 结肠
CT
甲状腺
C-细胞
心脏 肌肉 皮肤 脂肪组织 睾丸
Müller B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001
脓毒症不同标志物的动力学变化
Cytokines ( IL-6, IL-10, TNF-α) 白细胞介素,快速上升,下降 CRP C反应蛋白延迟释放,下降
Procalcitonin(PCT) 快速上升 : 3-4 hours 快速下降,半衰期接近24小时 快速回馈反应治疗成效 (每24小时降低50%浓度)