临床药理学2临床药动学解读
临床药理学重点
名解:(√甲班考得)※药物代谢动力学:应用动力学原理与数学模型,定量得描述药物得吸收、分布、代谢与排泄过程随时间变化得一门学科,即研究体内药物得存在位置、数量与时间之间得关系。
※√生物利用度:就是药物吸收速度与程度得一种度量。
可通过测定药物进入血液循环得相对量表示吸收程度,用血药浓度以及达峰得时间表示吸收速度。
※消除半衰期:指药物在体内消除一半所需要得时间,或血药浓度下降一半所需要得时间。
√半衰期:包括吸收半衰期、分布半衰期与消除半衰期。
√安慰剂:指没有药理活性得物质如乳糖、淀粉等制成与实验药物外观、气味相同得制剂,作为临床对照实验中得阴性对照物。
√SNP:单核苷酸多态性,就是第三代遗传标记,基因组水平上由单个核苷酸变异引起得DNA序列多态性,就是人类可遗传变异中最常见得一种,占所有多态性得90%以上√药物滥用:指人们背离医疗、预防与保健得目得,间断或不间断地自行过量用药得行为。
这种用药具有无节制反复用药得特征,往往导致对用药个人精神与身体得危害,并进而酿成对社会得严重危害。
首关效应:又称首关消除,指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中得酶所代谢,使体循环药量减少得一种现象。
肝肠循环:药物由胆汁排入十二指肠再经肠黏膜上皮细胞吸收,经门静脉、肝脏重新进入体循环得反复循环过程。
※临床试验:指任何在人体(病人或健康志愿者)进行试验得药物得系统性研究,以证实或揭示试验药物得作用、不良反应及试验药物得吸收、分布、代谢与排泄情况,目得就是确定试验药物得疗效与安全信息。
TDM:治疗药物监测,就是在治疗过程中测定血液或其她体液中得药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间得关系,进而设计或调整给药方案。
※TI:治疗指数,药物得LD50/ED50得比值叫做该药得治疗指数,就是衡量药物安全性得一个指标。
√竞争性拮抗剂:与受体有高度得亲与力并与受体结合,但无内在活性,不产生生理效应,却能阻碍受体激动剂得作用。
其与受体结合就是可逆得。
临床药理学_总结
一．绪论临床药理学（clinical pharmacology，不一定考，但要知道）主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。
GCP（good clinical practice）药物临床试验质量管理规范（重要,老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。
临床药理学的主要内容：临床药效学（clinical pharmacodynamics）：药物对机体的影响或机体的变化。
临床药动学（clinical pharmacokinetics）：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。
药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）临床药物试验（clinical trails）药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应临床药理的四个职能①新药评价和上市药物的再评价：首要任务②对ADR进行监督与调研③临床药理学教学培训④开展临床药理服务工作临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗我国的新药临床试验分期Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。
对象：健康人II期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。
其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。
对象：靶疾病的患者Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。
要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。
临床药理学03-2第三章临床药代动力学与给药方案
CV e0.693 / t1 / 2t d
CVd 2t / t1/ 2
例1：某镇痛药t1/2=2h，Vd=100L，血浓低于 0.1mg/L时痛觉恢复，为保持手术后6h不痛，求 给药剂量D？
方法1
C0=?
D C 0Vd CtektVd C V e t d 0.693/t1/ 2t CtVd 2t / t1/ 2
log C0 = log 100 +0.231*6/2.303 = 2.60 C0 = 398.11μ g/l 代入 所以 D = C0 Vd = 398.11×100 = 39.8≈40 mg
口服 C FDka (ekt ekat ) Vd (ka k)
D
CVd (ka k) Fka (ekt e kat
解：将Css =1.44 μg/l， Vd=6 × 50=300L ， k=0.693/40 ，τ=24h代入公式得：
D CssVdkτ F
D= 1.44×300×0.693/40×24）/0.8=224.5 μg
≈0.25mg
临床每日维持量0.25mg
例 5 ： 普 鲁 卡 因 酰 胺 胶 囊 F=0.85, Vd=2.0L/kg。
第三章 临床药代动力学与给药方案
温州医科大学药理教研室 周红宇
第二节 临床给药方案设计与调整
一、给药方案设计
（一）单剂量给药方案
镇痛药，催眠药，肌松药，诊断用药等通常一次性给 药，剂量如何计算？？？
根据药动学参数和有效浓度求剂量，公式如下：
静注
C
C0ekt
D Vd
ekt
D CVd ekt
K =Knr + Kr K ：药物一级消除速率常数 Knr：非肾消除速率常数 Kr：肾消除速率常数 肾功能改变后， Knr保持不变：
临床药理学-药动学概述201008
给药途径
胃肠道pH环境
胃排空速率
首过效应等
影响口服药物吸收的生理因素
胃肠道pH值
胃排空速率
首过效应
食物的影响
胃肠道pH
消化道不同的pH下，药物的解离状态不同，影
响药物的吸收
弱酸药物 主要在胃吸收
弱碱药物 主要在小肠吸收
水和食物 餐后pH显著
疾病 十二指肠溃疡 pH
C
lgC
t
t
Cmax、tmax
口服给药形成的曲线是由迅速上升的以吸收为
主的吸收相和缓慢下降的以消除为主的消除相 两部分组成。 C
峰浓度 Cmax
tmax 达峰时间
t
药-时曲线下面积（AUC）
AUC0 指药物从零时间至所有
原形药物全部消除这一段时间的药－时
曲线下总面积，反映药物进入血循环的
k12 k21
中央室
k
K10：药物从中央室消除的一级消除速 率常数
生物半衰期（t1/2）
包括吸收半衰期（t1/2Ka） 、分布半衰期（t1/2α）
和消除半衰期（t1/2）
消除半衰期
体内药量或血药浓度下降一半所需要的时间 ， 其长短可反映体内药物消除速度。
C C0
C0/2
C0/4 t1/2 t1/2
排泄（elimination）
药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体
外的过程称为排泄。
药物的排泄途径 肾排泄
肾脏是最重要的排泄器官
胆汁排泄 其它途径
肾排泄 ： • 肾小球滤过 • 肾小管
分子量小于两万
主动分泌（弱酸和弱碱）
两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。 如丙磺舒（酸性药物）可能抑制其他酸性药物， 如青霉素
临床药理学研究内容
临床药理学研究内容摘要：一、临床药理学简介二、临床药理学研究内容1.药物效应动力学（药效学）2.药物代谢动力学（药动学）3.影响药效学和药动学的因素三、药物相互作用四、临床试验五、药物研发与毒理学研究六、临床药理学的意义和任务正文：临床药理学是研究药物在人体内的作用、作用机制、药物代谢以及药物应用于临床疾病的诊断、治疗和预防的学科。
它涉及药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程，以及药物对人体的生理、生化、病理等方面的影响。
临床药理学在药物研发、合理用药、提高药物疗效、降低不良反应等方面具有重要意义。
临床药理学研究内容主要包括以下几个方面：1.药物效应动力学（药效学）：研究药物对机体的作用，包括药物的作用和效应、作用机制及临床应用等。
药效学旨在阐明药物在体内的作用规律，为临床合理用药、发挥药物最佳疗效、防治不良反应提供理论依据。
2.药物代谢动力学（药动学）：研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。
药动学有助于了解药物在体内的生物利用度和药物相互作用，从而优化给药方案，提高药物疗效。
3.影响药效学和药动学的因素：包括年龄、性别、体重、遗传、疾病状态、药物代谢酶等。
这些因素可能导致药物在个体间的药效和药动学差异，因此需要个体化给药。
4.药物相互作用：研究两种或多种药物在体内同时或先后使用时，它们之间的相互作用，包括协同作用、拮抗作用等。
了解药物相互作用有助于避免药物治疗的副作用和提高药物疗效。
5.临床试验：在新药研发过程中，临床试验是关键环节。
通过临床试验，评价药物的安全性、有效性和剂量等方面的数据，为药物的上市和临床应用提供依据。
6.药物研发与毒理学研究：研究药物在体内的毒性作用、毒性机制和毒性评价，为新药研发和上市提供安全性评价。
总之，临床药理学研究药物在人体内的作用、代谢和应用，旨在为药物研发、合理用药和提高药物疗效提供理论依据。
药品生产技术《药物、药效学、药动学的概念》
一、药理学的性质与任务：药理学：是研究药物与机体〔包括病原体〕相互作用的规律及其原理。
药物：是指用以防治及诊断疾病而对用药者无害的物质。
在理论上说，凡能影响机体器官生理功能及〔或〕细胞代谢活动的化学物质都属于药物范畴，也包括避孕药及保健药。
药效学：研究药物对机体的作用，包括药物的作用、作用机制、临床应用、不良反响等，称为药物效应动力学，简称药效学。
药动学：研究机体对药物的处置过程〔药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄〕和血药浓度随时间变化的规律，称为药物代谢动力学，简称药动学。
药理学的学科任务是：说明药物作用机制、改善药物质量、提高药物疗效、开发新药、发现药物新用途并为探索细胞生理生化及病理过程提供实验资料。
药理学研究的主要对象是机体，是以生理学、生化学、病理学等为根底，为指导临床各科合理用药提供理论根底的桥梁学科。
药理学的研究方法：根底药理学方法〔包括实验药理学方法和实验治疗学方法，以动物作研究对象〕和临床药理学方法。
二、药物与药理学的开展史：1、公元一世纪前后，我国?神农本草经?、埃及的?埃伯斯医药籍?2、1596年明朝李时珍?本草纲目?，全书52卷，190万字，收载药物1892种，插图1160帧，药方1万1余条。
3、英国解剖学家发现血液循环，开创实验药理新纪元。
4、1878年，英国学者，提出受体的概念，为受体学说的建立奠定了根底。
三、新药开发与研究：新药的成化学物质。
新药研究过程大致可分三步：1、临床前研究：用动物进行的系统药理研究及急慢性毒性观察。
2、临床研究：在10-30例正常成年志愿者观察新药耐受性，找出平安剂量。
3、售后调研：新药问市后进行的社会性考查与评价，在广泛的推广应用中了解长期使用后的不良反响及远期疗效〔包括无效病例〕。
临床药理学_总结
一．绪论临床药理学（clinical pharmacology，不一定考，但要知道）主要是以人体为对象，研究药物与人体之间的相互作用关系和规律的一门新兴学科。
GCP（good clinical practice）药物临床试验质量管理规范（重要,老师读了一遍）：其核心是保障受试者与患者的权利，保证临床试验的科学性。
临床药理学的主要内容：临床药效学（clinical pharmacodynamics）：药物对机体的影响或机体的变化。
临床药动学（clinical pharmacokinetics）：主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。
药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）临床药物试验（clinical trails）药物相互作用（drug interaction）研究：指病人同时或在一定时间内先后使用两种或两种以上药物时，所出现的复合效应临床药理的四个职能①新药评价和上市药物的再评价：首要任务②对ADR进行监督与调研③临床药理学教学培训④开展临床药理服务工作临床试验的三项基本原则：重复、随机、对照临床试验的主要任务①对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测调整给药方案，安全有效的使用药物②监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全③通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗我国的新药临床试验分期Ⅰ期临床试验是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。
对象：健康人II期临床试验为随机盲法对照临床试验，由药物临床试验机构进行临床试验。
其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。
对象：靶疾病的患者Ⅲ期临床试验是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。
要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。
临床药学名词解释
临床药学名词解释
1. 药物代谢：药物在体内经过生物化学反应的过程，包括肝脏、肠道、肾脏等器官的代谢。
2. 药动学：药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程和参数的研究。
3. 药理学：药物在体内作用的机制、作用部位、作用强度、作用时间等方面的研究。
4. 细胞毒性：指化学物质、药物等对细胞的杀伤作用。
5. 药物作用靶点：指药物在机体内所作用的细胞、组织、器官等的分子结构或功能。
6. 药物剂量：指用于治疗、预防或诊断疾病的药物的用量。
7. 治疗窗口：指药物的疗效和毒副作用之间的安全区间，也称疗效窗口。
8. 药物不良反应：使用药物后引起的不良反应，包括过敏反应、中毒反应、副作用等。
9. 药物相互作用：药物之间、药物与食物、饮料等物质之间相互影响的过程。
10. 临床试验：通过对人类进行的药物研究，评估其疗效和安全性的过程。
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影响药物代谢的因素
年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢 酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低 遗传差异：种族(异烟肼)和个体间遗传因 素影响(G6PDH)；药物代谢酶多态性分布 病理状态
药物诱导和抑制
诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、 利福平、水合氯醛、灰黄霉素 共同特点：亲脂、易与细胞色素P450结 合并具有较长的半衰期 本质：药物增加酶的产量 抑制剂：氯霉素、PAS、异烟肼、保泰松、 西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素 本质：药物抑制酶的活性 P450与CYP 底物特异性和代谢谱有交叉性
第2节 药物的体内过程
吸 收 absorption
分 布 distribution
代 谢 metabolism
排 泄 excretion
新发展：ADME/T 区别：ADME与PK
A D M E
Excretion versus elimination
药物的治疗过程
Diagnosis & Drug Selection
Vd =药量/浓度
动物体重10kg，剂量10mg A药 10mg/L, Vd=1L 血中分布(<5) B药 1mg/L, Vd=10L 细胞外液分布(10-20) C药 0.25mg/L,Vd=40L 全身分布(20-40) D药 0.1mg/L, Vd=100L 药物浓集 (>100)
实际上10kg动物不可能是1L或100L
米－曼氏速率过程
dc Vm C dt Km C
当C>>Km，-dC/dt=Vm 当C<<Km，-dC/dt=Vm*C/Km
米－曼氏速率过程
定义：药物消除低浓度时为一级速率过程， 而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程， 称为米—曼氏速率过程 当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过 程近似计算 当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用 零级速率过程近似计算 又称混合动力学过程
蛋白结合率临床意义
结合是可逆的，结合与解离动态平衡 饱和性 达饱和时，再增加药量，浓度骤增 竞争性：两种药物竞争血浆蛋白的同一结 合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中 的游离浓度显著增加，产生毒性反应 血浆蛋白过少，药效增强或中毒
药物向组织分布及蓄积
药物进入组织细胞多属被动扩散 脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少 膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静 脉窦缺乏完整的内皮 蓄积：药物与组织成分可逆的非特异结合， 使组织浓度高于血浆浓度 小分子药物(200～800)易吸收 胞内pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性药物易进入
排泄
定义：药物原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程 途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺等排泄
肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官 肾脏-肾单位-肾小管
远曲小管 近球小管
髓袢
药物肾排泄过程
滤过：游离药物及其代谢物通过肾小球滤 过进入肾小管 分泌：弱酸性药物载体，弱碱性药物载体, 多为主动转运；均为非特异性，可发生竞争 性抑制 重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要 是简单扩散 脂溶性大的药物易被再吸收 代谢物极性通常大于原形，易被排泄 尿液pH影响重吸收 碱性酸排、酸性碱排
Vd的临床意义
反映药物分布广泛程度或组织结合程度 低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织 结合低的药物Vd较小，如水杨酸、磺胺、 青零素及抗凝药 高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织 结合多的药物Vd较大，如洋地黄、氨茶碱、 奎尼丁及三环类抗抑郁药等
清除率(Clearance，Cl)
定义：指单位时间内机体消除掉药物的能 力，用血浆容积表示，单位是ml/min
胆汁排泄
至少有三个独立载体主动转运系统： 阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿 酸、磺溴酞、青霉素等 阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素 中性化合物转运系统：如强心苷等 肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也 存在同类药物相互竞争的现象
胆汁排泄-肝肠循环：地高辛
药物与葡萄糖 醛酸等结合 排入胆汁 随胆汁到达小 肠后被水解 游离药物Байду номын сангаас重 吸收
以时间为横坐标，以药物的特征数量为 纵坐标作出的各种曲线 药时曲线下的面积代表一次用药后的吸 收总量，反映药物的吸收程度和速度
生物利用度 (bioavailability)
定义：是药物吸收进入血液循环速度与 程度的量度 生物利用度：药物进入全身血循环的相 对量(AUC)，表示吸收程度
第2章 临床药代动力学 (Clinical Pharmacokinetics)
概述
药物的体内过程
药代动力学基本原理
临床药代动力学研究进展
第1 节 概 述
药物代谢动力学(PK)，简称药动学，应用 动力学原理与数学模型，定量地描述药物的 吸收(absorption)、分布(distribution)、 代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程 随时间变化动态规律的学科
5 half-lives = 3/100
5 half-lives = 97/100
停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除 连续给药5次，体内药物浓度达到稳态 首剂量加倍，迅速达到稳态
表观分布容积(Vd)
定义：按所知血药浓度均匀分布全部药 量所需的容积 不真正反映体液的容积或生理空间
Vd 表观分布容积
分 布
药物从系统循环向 器官和组织的转运 药效决定于药物向 靶器官的分布 消除决定于药物向 代谢排泄器官的分布 分布与药效和毒性 密切相关
影响药物分布的因素
血浆蛋白结合率
药物向组织分布及蓄积
药物向中枢神经系统中的分布
生理屏障
血浆蛋白结合率
药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物 的浓度与总浓度比值表示 结合率大于0.9，表示高度结合 酸性药物与白蛋白结合 碱性药物与α 1酸性糖蛋白或脂蛋白结合 内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 药动学：游离型or总浓度
消除速率过程
通常按药物转运速度与药物量或浓度之 间的关系，将药物的转运过程分为一级、 零级和米－曼速率过程 排泄，可理解为由体内转运至体外 药物的代谢和排泄都是药物消除
一级速率过程
大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即 时药量或浓度成正比，称一级速率过程 消除速率与血药浓度有关，属定比消除 K T1/2等药动学参数固定 又称线性动力学过程
药物向中枢神经系统中的分布
血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞 紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表 面被星形胶质细胞包围 被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度 乙醚、硫喷妥等易进入
胎盘屏障
胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘 屏障（Placental barriers ） 水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高 的药物能通过
第3节 药代动力学基本原理
房室模型
消除速率过程
药代动力学参数及其意义 药代动力学参数计算
房室模型
体内某些部位的转运速率相同，均可归为 一个房室 房室的划分与解剖位置或生理功能无关 在多数药代动力学模型中，药物可进入该 房室，又可从该房室流出，称为开放系统 (open systems)
代谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的 变化，也称为生物转化 代谢的临床意义 药效活性增加或减少 毒性增加或减少 极性（连接基团和极性集团）的增加 或减少
代谢过程并不完全等同于解毒过程
生物转化分为两相
Ⅰ相反应：包括氧化、还原或水解，主要 由细胞色素P450执行 Ⅱ相反应：结合反应，UGT常见
dx kx dt
C-T
logC-T
X为体内可转运的药量，k为一级速率常数
零级速率过程
药物的消除速率恒定，与药物浓度无关， 称零级动力学，等量转运 特点：通常为主动转运，饱和限速 苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒 的消除属零级速率过程
dc k dt
式中k为零级速率常数
C-T
logC-T
开放一室模型 open one-compartment model
假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到 全身体液，使药物在血液和各组织器官达 到动态平衡 药动学曲线只反应消除过程
C
logC
t
t
开放二室模型
open two-compartment model 中央室: 血流丰富, 分布快; 包括血液, 细胞 外液以及心、肝、肾等 周边室: 血流少, 分不慢; 脂肪, 皮肤, 肌肉等 曲线反应分布与消除; 大多数药物适用
舌下给药：血流丰 富、无首关效应； 硝酸甘油、异丙肾 等 直肠给药：减少胃 肠刺激，避免首关 效应；吸收不如口 服迅速和规则
消化道外给药
皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过， 适用于局部治疗 注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮 进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注 射快于皮下注射 鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液 体、气雾剂
I N P U T
AD ME
Toxicity &/OR Efficacy
Pharmacokinetics Pharmacodynamics
药物的体内过程
Metabolism
吸 收
指药物未经化学变化而从给药部位进入血 液循环的过程 只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸 收的多少与难易，决定药物作用
注意事项
肝肾功能降低时消除速率下降，药物可能 蓄积导致中毒 重复给药时由于药物代谢酶的诱导和抑制， 导致半衰期发生变化 缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物 的表观半衰期，药物消除速率并未改变 由于某些组织储存药物或产生活性代谢物， 效应半衰期可能长于消除半衰期
消除半衰期的临床意义
Css时100 mg 1 half-life ………….. 50 2 half-lives………… 25 3 half-lives …….…..12.5 4 half-lives ………… 6.25 5 half-lives ………… 3.125 Give 100 *5 dosage 1 ………… 3.125….96.875 dosage 2 ………… 6.25……93.75 dosage 3 …….……12.5……87.5 dosage 4 ………… 25…… 75 dosage 5 ………….50…… 50