药物共晶概述—学术报告
药物共晶的最新研究进展
2013年第37卷 第3期 第 120 页
120 2013，Vol． 37，No． 3 Progress in Pharmaceutical Sciences
药物共晶的最新研究进展
王义成， 冯成亮， 杨素勤， 吉 民*
（ 东南大学化学化工学院，江苏 南京 211189）
［摘要］ 药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（ 如氢键） 而形成的一种新晶型，它可改善药物 活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究已成为药学领域一大热点。分类综述酰胺 类、羧酸类、醇酚类和杂环类药物共晶的制备研究以及对药物活性成分的理化性质和生物利用度等的影响，为药物 共晶在药学领域的应用提供参考和借鉴。 ［关键词］ 药物共晶； 共晶试剂； 制备工艺； 理化性质； 生物利用度 ［中图分类号］ O743. 5； R944. 9 ［文献标志码］ A ［文章编号］1001 － 5094（ 2013） 03 － 0120 － 11
［Abstract］ Pharmaceutical cocrystals formed from active pharmaceutical ingredients ( APIs ) and coformers through noncovalent molecular interaction such as hydrogen bonding. It can improve the physicochemical properties and bioavailability of APIs so the pharmaceutical cocrystals have attracted much attention in pharmaceutical field in recent years. The preparation of cocrystals of amides，carboxylic acids， alcohol-phenols and heterocycles as APIs and their effect on physicochemical properties and bioavailability of APIs were classifiedly reviewed so as to provide a reference for the application of pharmaceutical cocrystals in pharmaceutical field. ［Key words］ pharmaceutical cocrystal; cocrystal former; preparation process physicochemical property; bioavailability
药物共晶技术在2_型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展
药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展赵盼盼，谷君，许峥嵘，左丽娟，任卫东河北北方学院第一附属医院内分泌科，河北张家口 075000摘要：作为2型糖尿病不可或缺的治疗手段，2型糖尿病治疗药物的研发显得尤为重要。
在2型糖尿病治疗药物的开发和应用过程中，诸多药物都存在稳定性不佳、溶解度和生物利用度差以及不良反应多等成药性问题。
共晶技术作为一种绿色且极具潜力的技术手段，在改善药物成药性方面具有独特的优势。
药物共晶技术基于“超分子化学”的理念，通过巧妙的共晶设计，按照一定的化学计量比通过氢键等非共价键的作用，将活性药物成分（API）与相应的共形成物（CCF）形成共晶。
针对药物的各种成药性缺陷，共晶技术通过选择合适的CCF与API共结晶，进而改善药物稳定性、提升药物溶解度和生物利用度、减弱药物的不良反应、实现药物的优化组合和拓展药物开发及临床应用空间。
关键词：药物共晶技术；药物研发；药物稳定性；药物溶解度；药物生物利用度；药物不良反应；2型糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.026中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）24-0107-042型糖尿病作为一种常见的内分泌代谢疾病，其机制错综复杂，主要是由胰岛B细胞功能受损和胰岛素分泌障碍所导致［1］。
人口老龄化和2型糖尿病患病群体的日益年轻化使得2型糖尿病的患病群体逐年壮大。
再加上2型糖尿病的并发症众多且危害性大，对患者的生命健康造成了极大的威胁。
面对如此严峻的社会现状，治疗2型糖尿病药物的研发刻不容缓、至关重要。
基于“超分子化学”的理念，共晶技术在不改变药物分子化学结构的基础上，巧妙地将活性药物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化学计量比通过非共价键的作用结合在同一晶体中，形成更具药用价值的共晶体［2-3］；该技术通过科学、合理的药物共晶设计，可以显著地改善药物的稳定性［4-6］，增加药物的溶解性和渗透性［7-8］，提升药物的生物利用度［9-10］，减弱药物的不良反应［11］，实现药物的优化组合［12-13］，为药物的临床应用提供更加广阔的空间。
药物共晶概述.ppt
Pharmaceutica
l cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
药物共晶简介
Molecule Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
生e 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。
在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
熔点改变 • 其热力学行为产生一定影响
药物共晶 • 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形
式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
成
药物共晶简介
形成无定 形
改变晶 体形式 （多晶 型、水 合物）
化合物 成盐
或络合 物
药物共 维晶持药物稳定
性和性质，提
高生物利用度
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶
……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法
。2020年11月11日星期三2020/11/112020/11/112020/11/11
药物共晶概述-学术报告
药物分子的结晶过程对共晶形成动力学也有影响。结晶过程的速度和条件决定了药物分子 在结晶时能否与共晶剂分子形成稳定的共晶结构。
药物共晶的特性与优
03
势
药物共晶的物理性质
稳定性
药物共晶能提高药物的稳定性， 使其在储存、运输和使用过程中 不易分解或变质。
溶解度
药物共晶可以改变药物的溶解度， 有助于提高药物的生物利用度， 进而改善药物的疗效。
优化药物共晶的制备工艺
未来可以通过优化制备工艺，提高药物共晶 的产量和纯度，降低生产成本，使其更具有 实际应用价值。
THANKS.
药物共晶可以通过共结晶技术将药物分子以共价键的形式固定在一起，从 而改善药物的溶解度、稳定性、生物利用度和药效等性质。
药物共晶的分类
01
02
03
根据药物分子的组成， 可以将药物共晶分为二 元共晶、三元共晶等。
根据药物分子之间的相互 作用方式，可以将药物共 晶分为氢键型、π-π堆积
型、离子对型等。
根据药物分子的构型， 可以将药物共晶分为同 分异构型和异分异构型
降低药物的毒性和副作用
药物共晶可以通过降低药物的剂量和释放速率，从而降低药物的毒性和副作用，提高患者的用药 安全性和耐受性。
药物共晶在药物合成中的应用
01
简化药物合成路线
通过药物共晶技术，可以将复杂的药 物合成路线进行简化和优化，从而提 高药物合成的效率和产率。
02
提高药物合成产物的 纯度和质量
药物共晶技术可以用于药物合成产物 的分离和纯化，从而提高药物合成产 物的纯度和质量。
为了更好地评估药物共晶在体内的效果，需要对其药代动力学特性进 行深入研究，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
药物共晶概述(可直接使用).ppt
▪ 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非 共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
▪ 对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行 分析
▪ 分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作 用力以及共晶结构
最新.
10
药物共晶的优点
熔点
溶解度 溶出速率
药物共晶
药物共晶 稳定性
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
最新.
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的13 药物分解变质
药物共晶概述
最新.
1
Pharmaceutical cocrystal
01
药物共晶简介
02 药物共晶制备和表征
03 药物共晶的设计
Cocrystal
04 药物共晶的优点
最新.
2
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
最新.
3
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular
synthon
热力学
Balance
动力学
分子识别
氢
卤
Π
堆
范 德
键
键
积
华 力
分子间作用力 intermolecular
interaction
最新.
4
药物共晶简介
最新.
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药物共晶简介
药物共晶技术应用
,
选择合适 的 共 晶 形 成 物
是 可 以有 效 改 善
药 物 的溶解度 和 溶 出 度
23
提高 药 物 的 生 物 利 用 度
生 物 利 用 度 ( ib
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l y t ) 是 指 药 物 被 机体 吸 收 进 入 循 环 的 相 对 量 和 速率 a ia v b i l a
、
,
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,
,
。
可 以通 过 共 晶 的方 法 来 制
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药物 共 晶 的形 成 不 仅 不 会 影 响 药
。
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可 以 改 善 药物 的理 化 性 质
,
比 如 改 善溶 解度
。
药物共晶概述—学术报告
药物共晶概述—学术报告共晶是指两种或更多种不同物质在一定温度下完全溶于一起，形成均匀的晶体结构，呈现出新的物理、化学性质的现象。
药物共晶是药物领域中的一个重要研究方向，它具有独特的优势和应用价值。
本文将从共晶的定义、形成原理、基本特征以及在药物领域的应用等方面进行阐述。
首先，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下制备的晶体结构，物质之间呈现出完全溶解的状态。
共晶是一种特殊的固溶体，其形成的条件是在有限的温度范围内，组成物质的溶解度达到最大值。
不同于普通的固溶体，共晶的结构中相互溶解的物质以均匀的方式存在，呈现出独特的晶体形态和物理化学性质。
共晶的形成原理主要是通过物质之间的相互作用力来实现。
在一定的温度下，当两种或更多种物质之间的相互作用达到平衡状态时，它们将形成共晶。
共晶形成的条件取决于物质的溶解度、熔点和晶体生长速率等因素。
在共晶过程中，物质之间的相互作用力往往不是一种原子间的结合力，而是分子间或者离子间的相互作用力，如氢键和范德华力等。
共晶在物质的性质方面表现出了一些独特的特征。
首先，共晶能够显著改变物质的熔点、溶解度和物理化学性质等，使得物质具有更好的溶解性、稳定性和生物利用度。
其次，共晶能够提高物质的生物利用度和药效，提高药物的吸收和代谢速度，减少药物的不良反应和副作用。
此外，共晶还能够改善药物的制剂工艺和性能，提高药品的质量和稳定性。
在药物领域，共晶被广泛应用于药物的研发和制剂工艺中。
共晶药物具有以下几个优势：首先，共晶药物具有更高的生物利用度和药物效应，能够更好地满足患者的用药需求。
其次，共晶药物可以减少药物的剂量和给药频次，提高患者的依从性和治疗效果。
再次，共晶药物可以改善药物的稳定性和可溶性，提高药物的质量和稳定性。
最后，共晶药物可以通过合理的制剂工艺来实现大规模生产，降低生产成本和提高经济效益。
总结起来，共晶是指由两种或更多种物质组成的晶体混合物，在一定温度下形成的均匀晶体结构。
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Pharmaceutical cocryst al
01 02
药物共晶简介
药物共晶制备和表征
03
药物共晶的设计
04
药物共晶的优点
Cocrystal
药物共晶简介
Molecule
Bonding form
药物共晶简介
超分子自组装 supermolecular synthon
热力学
氢 键
卤 键
堆 积
范 德 华 力
Balance
动力学 分子识别
分子间作用力 intermolecular interaction
Π
药物共晶简介
药物共晶简介
溶剂分子 易流失
高稳定性
酸、碱性 配位离子
传统方法
药物共晶
酸、碱和 非离子化 分子
有限的配 位离子
配位分子 选择性广
食防药维矿氨其 品腐物他物基它 添剂赋命质酸药 加 形 物 剂 剂 成 分
粉末衍射
单晶衍射
X-射线 衍射法
药物共晶表征
热分析法 光谱法
扫 偏 描 光 显 显 微 微 镜 镜 差热分析 热重分析
热 载 台 显 微 镜
红外光谱 拉曼光谱
差示扫描量热分析
药物共晶的设计
药物辅料、常用的成 盐配体、食品添加剂、 其他一些活性药物成分 考虑竞争位点、分 子构象、位阻效应、 竞争性偶极作用对非
卡马西平是一种抗癫痫药物， 难溶于水，口服吸收缓慢， 因此口服剂量较大。与糖精 形成药物共晶后，实验表明： 共晶的化学稳定性良好；物 理稳定性优于溶剂化物和市 售的无水物，且无多晶型现 象。动物口服的生物利用度 实验表明，卡马西平-糖精 共晶可以成为市售卡马西平 片的有效替代物。
防止高温下药物分解或 发生晶型转化，帮助我 们解决药物生产和储存 中可能出现的问题，如 干燥、压片过程等等
药物共晶的优点
药物溶解速率 极为缓慢
固体制剂
崩解 溶解
溶液
若药物溶解度小， 那么即使是饱和溶
药物在体内的吸收 速度通常由溶解速
液，也有可能会导
致药物无法达到治 疗的有效浓度
率决定
如果药物作用强烈，安 全指数低，那么溶出速 率高可能会带来不良反 应，增加药物的使用风 险
药物共晶简介
改变晶体形式 （多晶型、水合物）
形成无定形
维持药物稳定 性和性质，提 高生物利用度
药物共晶
化合物成盐 或络合物 药物封装
药物共晶的制备和表征
制备方法
干法研磨 溶液辅助研磨
蒸发结晶 冷却结晶 反应结晶 浆式结晶 喷雾结晶 ……
差示扫描量热法 Kofler法
药物共晶的制备和表征
固体核磁法 显微镜法
熔点改变
• 其热力学行为产生一定影响
药物共晶
• 形成共晶后，分子间作用力、晶格内晶体堆积形 式改变
药物共晶的优点
活性药物成分与共晶配 体之间形成氢键后，其 结构中可与水分子形成 氢键的基团被占用，从 而阻碍了药物与水之间 的作用，降低了药物的 吸湿性
药物共晶 稳定性
防止药物发生水解、氧 化等化学降解反应，使 药物含量、色泽产生变 化。此外，还包括药物 与药物之间，药物与溶 媒、附加剂、杂质、容 器、外界物质（空气、 光线、水分等）之间产 生化学反应，而导致的 药物分解变质
作为配体的首选范围
共价键成键的影响
结构分析
配体筛选
结构预测
成键影响
对药物的分子构象、 排列以及各种官能 团等结构信息进行
分析预测活性药物 成分与共晶配体之间 可能存在的分子间作
分析
用力以及共晶结构
药物共晶的优点
熔点
溶解物利用度
药物共晶的优点
药物加工
• 若药物形成共晶后熔点降低，则有利于避免药物 在药物热熔挤出加工过程中发生热分解或晶型转化
药物共晶的优点
溶解度 生物 利用度 溶出速率
药物共晶的优点
Example 1.
难溶性药物AMG517与山 梨酸形成共晶后，具有较 好的水溶性，对其进行的 药动力学研究表明，30 mg/kg共晶的Cmax与500 mg/kg 药物相同，前者的 AUC是后者的二分之一； 当剂量相同时，共晶的 Cmax和AUC分别达到药物 的8倍和9倍。 Example 2. 2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯 基]-4-氨甲酰基嘧啶是一个 用于外科慢性神经痛治疗 的药物。但动物口服实验 表明其生物利用度较低。 与戊二酸形成共晶后，其 溶出速率增大了18倍，生 物利用度也比原来提高了3 倍。 Example 3.