DNA的损伤修复PPT课件
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DNA的损伤和修复ppt课件
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（a）亚硝酸修饰G、C、A；（b）羟基修饰C；（c）甲基磺酸乙酯修饰T（引自Russell,1992）.
3、嵌入染料对DNA的损伤作用
吖啶橙 (Acridine Orange AO) 溴化乙锭 (Ethidium Bromide EB )
扁平染料分子
分子插入
TAO T
-A
TTTCG -
-ATTTTTCG - AO -T
❖ 自由基可导致碱基、核糖、磷酸基的损伤，引起DNA的结构和 功能异常。
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（三）化学毒物致DNA损伤
❖ 按其作用原理可分为： 碱基类似物 碱基修饰物 嵌入染料
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8
1、碱基类似物（Base analog）
是指与DNA正常碱基结构类似的化合物,在DNA复制时掺入并与 互补链上碱基配对,从而引起碱基对的置换.
❖ 常见的DNA修复方式：直接修复、切除修复、错配修复和重 组修复
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(一）直接修复
❖ 直接修复
❖
细胞对DNA的某些损伤可以用很简单的方式加以修复
在单一基因产物的催化下，一步反应就可以完成。这种修复
方式叫直接修复。
包括：酶光学复活、嘌呤的直接插入、O6－甲基鸟嘌呤－ DNA甲基转移、单链断裂重接等。
常见的损伤有:碱基脱落、碱基破坏、嘧啶二聚体形成、单链和 双链DNA断裂、DNA交联、DNA-蛋白质交联等。
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（一） 碱基和核糖的破坏
❖ 由于碱基或者核糖的损伤，在DNA链上形成不稳定位点，最 终可导致DNA链的断裂。
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（二）错配
DNA是主要的遗传物质(上课课件).ppt (恢复) (恢复)
20世纪20年代： 认为蛋白质是生物体的遗传物质 氨基酸 多肽 蛋白质
20世纪30年代： 脱氧核苷酸
磷酸 脱氧 核糖
DNA
碱基
向蛋白质是遗传物质的观点提出挑战的 学者是谁呢？
……
艾弗里
格里菲思
赫尔希
二、DNA是遗传物质的实验证据
1、肺炎双球菌的转化实验
2、噬菌体侵染细菌的实验
(一)格里菲思的肺炎双球菌转化实验 实验材料：肺炎双球菌
第3章 基因的本质
基ห้องสมุดไป่ตู้是什么？
DNA或蛋白质？
几多实验，几多论争。
是谁将谜底揭破？
亲 代
减数 雄体 精子 (2N) 分裂 (N) 减数 雌体 分裂 卵细胞 (N)
(2N)
祖孙三代的鼻子
受精 有丝 子 受精卵 作用 分裂 代
(2N) (2N)
通过对孟德尔遗传规律以及细胞的 有丝分裂、减数分裂和受精过程的 学习，认识到染色体在生物的传种 接代中具有重要作用，即生物的遗 传、变异与染色体有关。
练习:
1．注射后能使小鼠因患败血症而死亡的 是（ D ） A．R型肺炎双球菌 B．加热杀死后的R型肺炎双球菌 C．加热杀死后的S型肺炎双球菌 D．加热杀死后的S型肺炎双球菌与R型 细菌混合
2.肺炎双球菌的转化实验中,发现无毒R型 和被加热杀死的有毒S型细菌混合后,在小 鼠体内找到了下列类型的细菌（ A ）
1、放射性同位素35S和 32P分别用于 标记噬菌体的何种成分？目的何在？ （P45：相关信息。）
2、P45：旁栏思考题 3、噬菌体在细菌体内的增殖是在何 物质的作用下完成的？依据是？
图 3-6 T2噬菌体侵染大肠杆菌的实验
3、实验过程：
①用放射性同位素35S标记噬菌体蛋白质外壳
修复ppt课件
新生的毛细血管基底膜不完整， 内皮细胞间空隙较多较大，故 通透性较高。
为适应功能的需要，这些毛细 血管还会不断改建。
大血管离断后需手术吻合， 吻合处两侧内皮细胞分裂增 生，互相连接，恢复原来内 膜结构。但离断的肌层不易 完全再生，而由结缔组织增 生连接，形成瘢痕修复。
神经组织的再生
神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其 纤维修补，形成胶质瘢痕。
粘膜如胃肠粘膜上皮缺损后，同样也由 邻近的基底部细胞（隐窝细胞）分裂增 生来修补，新生的上皮细胞起初为立方 形，以后增高变为柱状细胞。
腺上皮再生
再生的情况依损伤的状态而异：
如果仅有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未 被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢 复原来腺体结构。
如腺体构造（含基底膜）被完全破坏，则 难以再生。
维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于维生素C具有催化 羟化酶的作用，影响胶原纤维的形成。
与一期愈合不同：
➢ 局部组织炎症反应明显。只有感染被 控制，坏死组织被清除，再生才能开 始。
➢ 伤口大，收缩明显，从伤口底部及边 缘长出多量肉芽组织将伤口填平。
➢ 愈合时间较长，形成瘢痕较大。
三、影响创伤愈合的因素
修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小的决定因素：
损伤的程度 组织的再生能力 伤口有无坏死组织和异物 伤口有无感染
一、创伤愈合的基本过程（1）
1.伤口的早期变化
伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血。 数小时内便出现炎症反应。渗出的纤维蛋白原很
快凝固形成凝块，表面干燥形成痂皮，起着保护 伤口的作用。
一、创伤愈合的基本过程（2）
2.伤口收缩
2～3天后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织 向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14 天左右停止。
为适应功能的需要，这些毛细 血管还会不断改建。
大血管离断后需手术吻合， 吻合处两侧内皮细胞分裂增 生，互相连接，恢复原来内 膜结构。但离断的肌层不易 完全再生，而由结缔组织增 生连接，形成瘢痕修复。
神经组织的再生
神经细胞破坏后不能再生，由神经胶质细胞及其 纤维修补，形成胶质瘢痕。
粘膜如胃肠粘膜上皮缺损后，同样也由 邻近的基底部细胞（隐窝细胞）分裂增 生来修补，新生的上皮细胞起初为立方 形，以后增高变为柱状细胞。
腺上皮再生
再生的情况依损伤的状态而异：
如果仅有腺上皮的缺损而腺体的基底膜未 被破坏，可由残存细胞分裂补充，完全恢 复原来腺体结构。
如腺体构造（含基底膜）被完全破坏，则 难以再生。
维生素中以维生素C对愈合最重要。这是由于维生素C具有催化 羟化酶的作用，影响胶原纤维的形成。
与一期愈合不同：
➢ 局部组织炎症反应明显。只有感染被 控制，坏死组织被清除，再生才能开 始。
➢ 伤口大，收缩明显，从伤口底部及边 缘长出多量肉芽组织将伤口填平。
➢ 愈合时间较长，形成瘢痕较大。
三、影响创伤愈合的因素
修复的方式、愈合的时间及瘢痕的大小的决定因素：
损伤的程度 组织的再生能力 伤口有无坏死组织和异物 伤口有无感染
一、创伤愈合的基本过程（1）
1.伤口的早期变化
伤口局部有不同程度的组织坏死和血管断裂出血。 数小时内便出现炎症反应。渗出的纤维蛋白原很
快凝固形成凝块，表面干燥形成痂皮，起着保护 伤口的作用。
一、创伤愈合的基本过程（2）
2.伤口收缩
2～3天后伤口边缘的整层皮肤及皮下组织 向中心移动，于是伤口迅速缩小，直到14 天左右停止。
第15章DNA损伤与修复ppt课件
DNA突 变
平衡
DNA修 复
目录
第一节 DNA损伤
DNA Damage
目录
一、多种因素通过不同机制 导致DNA损伤
（一）体内因素
➢ DNA复制错误 ➢ DNA 自身的不稳定性 ➢ 机体代谢过程中产生的活性氧
目录
n DNA复制错误：
n 在DNA复制过程中，碱基的异构互变、 4种dNTP之间浓度的 不平衡等均可能引起碱基的错配
目录
受损碱基位点
单核苷酸缺口
切除剩余磷酸核 糖，产生缺口
DNA糖 基 化 酶 识别并水解受 损碱基，产生 AP位点
AP 位 点
以对应链为模 板填补正常的 核苷酸并连接
n 核苷酸切除修复（nucleotide excision repair）
① 首先，由一个酶系统识别DNA损伤部位； ② 其次，在损伤两侧切开 DNA 链，去除两个切口之间的
n 单链断裂的直接修复
p DNA连接酶能够催化DNA双螺旋结构中一条链上缺口处 的5 -磷酸基团与相邻片段的3 -羟基之间形成磷酸二酯 键，从而直接参与部分DNA单链断裂的修复，如电离辐 射所造成的切口。
目录
二、切除修复是最普遍的DNA损伤修复方式
➢碱基切除修复 ➢ 核苷酸切除修复
目录
n 碱基切除修复（base excision repair）
■ 当DNA受热或所处环境的pH值发生改变时， DNA分子上
连接碱基和核糖之间的糖苷键可自发发生水解，导致碱基
的丢失或脱落，其中以脱嘌呤最为普遍。 ■ 含有氨基的碱基还可能自发脱氨基反应，转变为另 一种碱
基，即碱基的转变，如C转变为U,A 转变为I (次黄嘌呤) 等。
(二)体外因素
大连理工大学生物化学课件--DNA复制与修复
C
A
复制中的大肠杆菌染色体放 射自显影图 (Caims实验)
B
C
A
8
2、有一定的复制起点
基因组能独立进行复制的单位，称为复制子（replicon）。 每个复制子都含有控制复制的起点（origin），可能还有复制终 点（terminus）。DNA的复制是在起始阶段进行控制的，一旦复 制开始，就延续到完成复制为止。原核生物中的复制起始点通常 为一个，而真核生物中为多个。 大肠杆菌的复制起点（ori C），由245bp构成，关键序列在 于三个13bp的序列和四个9bp的序列。
磷酸二酯键，使两段DNA
连接起来。
32
四、DNA复制的过程
作 用 顺 序
DNA复制酶系
33
大肠杆菌的DNA复制 1. 复制的起始 ① DNA复制起始位点：大肠杆菌的复制起点由245bp构成，其 中有3个13bp和4个9bp的关键序列
成串排列的三个13bp序列 DnaA蛋白结合位点四个9bp序列
共有序列 GATCTNTTNTTT DnaA DnaB DnaC HU类组蛋白 识别起始序列，解开双链 解开DNA双链 帮助DnaB结合于起点处 使DNA弯曲，刺激复制的引发
传 信 息 的 载 体 ， 继 1953 年
Watson & Crick提出DNA双螺 旋 结 构 模 型 后 ， 1958 年 Crick 提出了“中心法则”（Central dogma）揭示了遗传信息的传 递规律。
3
遗传信息以密码的形式储存在DNA分子上，表现为特定的 核苷酸排列顺序。
在细胞分裂过程中，通过DNA的复制把亲代细胞的遗传信 息传递给两个子代细胞。在子代细胞的生长发育过程中，这些 遗传信息通过转录传递给RNA，再由RNA翻译转变成相应的蛋
第二章细胞 组织的适应 损伤和修复 ppt课件
一、萎缩
概念: 发育正常的细胞、组织或器官的体积缩小
通常为细胞体积缩小，可伴随数量减少。 合成代谢降低，功能下降
发育不全、未发育（不属于）
11
（一）原因及类型:
1）生理性萎缩: 是生命过程的正常现象，如
青春期的胸腺萎缩；分娩后子宫；老年期
各脏器和组织的萎缩
（退化）
12
A：82岁男性萎缩大脑
B：36岁男性正常大脑
形和组织轮廓仍保存 肉眼：灰白或黄白色，干燥,质硬 与健康
组织周围有一红色充血出血带 常见于：心、肾和脾的梗死
109
肾凝固性坏死(肾贫血性梗死)
110
111
脾凝固性坏死(脾贫血性梗死)
112
肾凝固性坏死(肾贫血性梗死)
113
2)液化性坏死 组织坏死因酶性分解而变成液态。含脂质多，蛋 白少的器官，如脑（脑软化）和含蛋白酶多的组织 如胰腺炎化脓菌感染时，大量嗜中性粒细胞的渗出 ，释放水解酶，坏死组织溶解形成（脓肿）
大体：灰白、半透明、质地坚韧、缺乏弹性 镜下: 纤维细胞明显变少,胶原纤维增粗
并互相融合成梁状、带状、片状的 半透明均质无结构物质
91
结缔组织玻璃样变 92
胸膜玻璃样变性
93
2）血管壁玻璃样变性
见于:高血压病时的肾、脑、脾及视 网膜的细动脉
大体：细动脉管壁增厚变硬、管腔狭窄 或闭塞
镜下:细动脉壁增厚、均质红染、管腔 狭窄或闭塞
5. 免疫反应
变态反应、自身免疫性疾病
6. 遗传性缺陷
染色体畸变或突变
7. 营养失衡 8. 其它
内分泌因素, 医源性、衰老、心理和社会因素等
65
损伤的类型： 变性、死亡
66
《核苷酸代谢》PPT课件 (2)
3’
5’
5’
3’
OH P
➢拓扑异构酶(旋转酶)
消除DNA 的超螺旋,根据作用方式不同而分为两种: 旋转酶Ⅰ
旋转酶Ⅱ
✓旋转酶І：使DNA一条链发生断裂(切口反应) 和再连接(封口反应)。作用是松解负超螺旋，
不需要能量。
✓旋转酶Π：使DNA两条链发生断裂和再连 接。可以形成负超螺旋,需要由ATP或GTP提 供能量.
✓ 限制性核酸内切酶：在细菌细胞内存在的一类能 识别并水解外源双链DNA的核酸内切酶，可用于 特异切割DNA,常作为基因工程工具酶。
牛脾磷酸二酯酶 从5’端3-核苷酸
பைடு நூலகம்
蛇毒磷酸二酯酶 从3’端移去5-核苷酸
嘌呤的降解：
腺嘌呤
鸟嘌呤
H2O
H2O
腺嘌呤脱氨酶
NH3
NH3 鸟嘌呤脱氨酶
次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤
二氢尿嘧啶脱氢酶
胸腺嘧啶
二氢胸腺嘧啶
NAD(P)H+H+ NAD(P)+
H2O
二氢嘧啶酶
NH3+CO2 +β-氨基异丁酸
脲基丙酸酶 β-脲基异丁酸
H2O
第二节 核苷酸的生物合成
嘌呤核苷酸的合成 嘧啶核苷酸的合成
核苷酸的合成有2条途径:
从头合成:利用CO2、NH3、某些氨基酸、磷酸核糖
等简单物质为原料,经过一系列酶促反应
排泄动物 人类、灵长类动物、鸟类、昆虫 除灵长类外其它哺乳类动物 某些硬骨鱼类 大多数鱼类、两栖类动物 甲壳类动物、软体动物
嘧啶的降解：
胞嘧啶
胞嘧啶脱氨酶 尿嘧啶
二氢尿嘧啶脱氢酶
二氢尿嘧啶
H2O NH3
dna的四个修复机制
dna的四个修复机制
DNA的修复机制是生物体内非常重要的一种自我保护机制，它能够有效地修复因各种因素导致的DNA损伤，从而保证遗传信息的稳定传递。
以下是DNA的四个主要修复机制：
直接修复：此机制主要针对的是DNA碱基的修饰，如嘧啶二聚体的形成。
通过特定的酶直接将受损的碱基修复为正常状态。
切除修复：当DNA链上存在化学损伤或核苷酸错误时，细胞会利用特殊的酶将损伤部分从DNA链上切去，然后由DNA聚合酶填补新的核苷酸，最后再由DNA连接酶完成修复工作。
重组修复：当DNA双链都受到损伤时，细胞会暂时停止复制，并利用另一条未受损伤的DNA链作为模板，通过重组的方式完成损伤链的修复。
错配修复：此机制主要针对复制过程中出现的碱基错配进行修复。
当DNA聚合酶发现碱基错配时，会暂停复制，并利用校对酶修正错误，确保遗传信息的准确性。
这四种修复机制在生物体内协同作用，确保DNA的完整性不受损害。
每种机制都有其独特的修复特点和适用范围，但它们共同的目标都是维护基因组的稳定性。
当这些修复机制出现异常或功能障碍时，可能会导致基因突变、癌症等多种疾病的发生。
因此，深入了解这些修复机制对于理解生物体的生命活动、预防和治疗相关疾病具有重要意义。
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3.核苷酸切除 修复
嘧啶二聚体、 DNA螺旋结构的 改变
参与修复的酶或蛋白
光复活酶
DNA糖基化酶、无嘌呤/无嘧 啶核酸内切酶 大肠杆菌中UvrA、UvrB、 UvrC和UvrD，人XP系列蛋白 XPA、XPB、XPC……XPG等
.
12
修复系统类型
修复对象
参与修复的酶或蛋白
4.错配修复
复制或重组中的 碱基配对错误
相关性癌肿 结直肠癌 皮肤癌 无 结直肠癌
.
50
遗传性疾病
家族性乳腺癌/卵巢 癌 Ataxia Telangiectasis
AT-like Disorder
Nijmegen Breakage Syndrmoe
受影响的修复途径 （基因） 同源重组（BRCA1、 BRCA2）
同源重组、非同源 末端接合（ATM）
同源重组、非同源 末端接合（Mre11）
同源重组、非同源 末端接合（NBS1）
染色体损害 染色体异常 染色体异常 染色体异常 染色体异常
相关性癌肿 乳癌、卵巢癌 淋巴癌 淋巴癌 淋巴癌
.
51
遗传性疾病
受影响的修复途径
（基因）
染色体损害
相关性癌肿
IV型黏合酶缺失症
非同源末端接合 （lIG4）
染色体异常
.
44
.
45
.
46
.
47
.
48
.
49
遗传性疾病
受影响的修复途径 （基因）
染色体损害
多发性结直肠 腺瘤
碱基切除修复（MYH）
点突变机率增加
着色性干皮病 （XP）
科凯恩综合征
遗传性非息肉 结直肠癌
核苷酸切除修复相关 基因
转录合并修复（CSA、 CSB等）
错配修复（MLH1、 MSH2）
点突变增加 点突变机率增加 点突变机率增加
生物化学与分子生物学
.
1
生物化学与分子生物学
第十五章 DNA损伤与修复
汕头大学医学院 谢剑君、李恩民
.
3
DNA损伤
.
4
.
5
.
6
O
C
N H
C
O
R
N O
H C
C CH3
N
O
C HC
R NC H
C CH3
胸腺嘧啶二聚体
紫外线 HNO2 NH2OH
脱氨基
电离辐射
、 、X
自由基
烷基化合物 (CH3 ) O
8 柯卡尼综合征
3 肌强直性营养不良1型
9 范可尼贫血
4 科凯恩氏综合症
10 早老症
5 有关人毛发二硫键营养不 11 DNA损伤修复研
良 症 相 关 蛋 白 TTDA 发 现 的
究早期简史
科学故事
6 共济失调-毛细血管扩张症 12 沃纳综合征
.
56
大肠杆菌中的MutH、MutL、 MutS，人的MLH1、MSH2、MSH3、 MSH6等
5.重组修复
双链断裂
RecA蛋白、Ku蛋白、DNA-PKcs、 XRCC4
6.损伤跨越修复
大范围的损伤或 复制中来不及修 复的损伤
RecA蛋白、LexA蛋白、其他类 型的DNA聚合酶
.
13
1
2
3
.
4
14
400nm光子
染色体 双链断裂
.
37
.
38
.
39
.
40
哺乳动物细胞
受损的染色体
正常的非同源染色体
染色体 双链断裂
DNA-PK/XRCC4/DNA连接酶
（生理性基因重组） （免疫球蛋白编码基因重排）
.
41
1
2
.
Hale Waihona Puke 42RecAⅢpol I
ligase
Ⅲ
.
43
2.合成跨越损伤修复
原核生物大肠杆菌
PolⅣ/Ⅴ
2883
834
染色体 重组
广泛，尤在睾丸、 细胞核 胸腺和免疫系统
中高表达
4263
1360 错配修 细胞核 复
.
24
.
25
.
26
.
27
.
28
.
29
.
30
.
31
长学制《生物化学与分子生物学》，第2版， 图16-20, 339页
.
32
.
33
.
34
.
35
1
2
.
36
RecAs，RecB/C/D
组织分布
细胞核 细胞核 细胞核
与MLH1组织分布一 致
广泛，在肠道表达 多限于隐窝
在非小细胞肺癌和 造血系统恶性肿瘤 中表达减少
.
23
基因
MSH4 MSH5 MSH6
染色体 定位 1p31
6p21.3
2p16
mRNA （bp）
蛋白 （aa）
主要功 能
细胞定位
组织分布
3085
936
染色体 重组
细胞核 睾丸、卵巢
.
3
19
.
20
.
21
染色体 mRNA 蛋白 主要 细胞定
基因 定位 （bp） （aa） 功能
位
组织分布
MLH1 3p21.3 2484
大肠、乳腺、肺、
756
错配
脾、睾丸、前列
修复 细胞核 腺、甲状腺、胆
囊、心脏
MLH3 14q24.3 4895
1453
错配
广泛，尤多见于
修复 细胞核 消化道上皮
次甲四氢叶酸
FADH2
T-TT+T
.
15
光复活酶
.
16
6-甲基鸟嘌呤 DNA复制
OCH3
N
N
H2N N
N
DNA复制
复原的结果
.
突变的结果
17
注释: DNA糖苷酶识别的异常碱基包括，胞嘧啶脱氨基 产生的尿嘧啶；oxoG；脱氨基的腺嘌呤；开环碱基；碳 原子之间双键变成单键的碱基等。
.
18
1 2
PMS1 2q31-33 3121
932
错配
与MLH1组织分布
细胞核
修复
一致
.
22
染色体 mRNA 蛋白 主要 基因 定位 （bp） （aa） 功能
PMS2
7p22
2859
862 错配 修复
MSH2 2p22-21 3181
934 错配 修复
MSH3 5q11-12 3187
1137 错配 修复
细胞定位
甲基亚硝胺 CH3
N
R
NO
活性甲基基团
环氧化物
重组缺陷导 致的DNA 片段的缺 陷或插入
嘧啶二聚体 碱基交换
形成
C U
AI
碱基 自发丢失
.
碱基 化学修饰
O CH
HC
HO
C H
H C
OH 苯并芘的诱变衍生物 7
.
8
.
9
.
10
.
11
修复系统类型
1.光复活修复 (直接修复)
修复对象 嘧啶二聚体
2.碱基切除修复 受损的碱基
Bloom Syndrome 同源性重组（BLM） 染色体异常
Werner Syndrome 同源性重组（WRN） 染色体异常
Fanconi Anemia
同源性重组（FA相 染色体易断裂 关基因群）
血癌 血癌、淋巴癌 各种癌症 血癌
.
52
.
53
.
54
.
55
1 亨廷顿氏症
7 ATM基因
2 脆性X染色体综合征