药品包装密封完整性检查方法
化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南的起草与考虑
密封性检查方法分为确定性方法和概率性方法两大类。 • 确定性方法：真空衰减法、高压放电法和激光顶空法等。 • 概率性检测方法：微生物挑战法、色水法等 。
确定性方法 可重复的 灵敏的
高度仪器化的 定量测试结果 最小的测试样品和准备 错误风险低
概率性方法 不可重复的 不灵敏的 很少或无需仪器 定性的，解释的结果 大量的测试样品和准备 错误风险高
主要适用于液体制剂。
定性或定量
具有顶空气，必须能够承受潮湿或浸没，体积较小，小于几升
气泡释放法
4级
的包装
定性
产品具有一定导电性，而包装组件相对不导电，且产品不易燃
3级
高压放电法
透明包装：需要低氧或低二氧化碳顶空含量的产品；需要低水
激光顶空分析法
1级
确定性
汽含量的产品；内部包装压力低的产品
方法
质量提取法
• 采用弹性件或螺纹盖封闭的瓶子 • 塑料或玻璃安瓿 • 注射器或预灌封注射器 • 软袋 • 药械组合产品….
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三、包装系统密封性研究验证及生命周期的管理
• 包装的设计选择应基于注射剂的质量需求（如产品的无菌性和顶 空气体维持等），考虑产品内容物、生产工艺、稳定性需求、储 存和分发环境、产品最终使用方式等。
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背景
1990年之前 放行前无菌检查就满足密封性要求
1998年 2008年 2014年
PDA TR27：药品包装完整性的指南，重点为无菌产品 FDA指南：稳定性考察中可采用密封性检测替代无菌检查 USP<1207>系列：无菌药品包装系统密封性评估
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背景
• 我国GMP 2010 修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验 证，避免产品遭受污染。
安瓿瓶密封完整性测试方法
安瓿瓶密封完整性测试方法安瓿瓶泄露的影响安瓿瓶作为医药常用的包装形式之一，安瓿瓶密封性检测项目是需要重点关注的。
安瓿瓶包含塑料安瓿瓶和玻璃安瓿瓶，里面一般填充无菌液体制剂。
安瓿瓶可能会填充无菌空气或氮气。
采用充氮工艺的目的是一方面可以抑制好氧细菌的生长，另一方面也可以防止氧敏感产品被氧化。
安瓿瓶一旦泄漏，空气中的氧气和微生物会侵入容器内，使得内部填充的产品可能被氧化，影响了产品的稳定性；且微生物侵入后，假如填充的产品适合微生物的生长，微生物会快速繁殖，进而给病人的生命安全埋下隐患。
安瓿瓶检漏方法选择容器密封完整性（ container—closure integrity，CCI）是无菌制剂研究和评价的一项重点关注内容，是其在整个生命周期内保证产品质量并保持无菌的关键因素。
2024年6月CDE发布的《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（征求看法稿）》明确了始终以来注射剂行业所存在包装系统是否要进行密封性测试的疑虑。
提及了进行注射剂包装密封性测试的几种测试方法。
明确了包装完整性泄漏测试技术（容器密闭完整性测试技术（CCIT））将检漏方法分类为确定性的方法和概率性的方法，其中真空衰减法、压力衰减法、高压放电法和激光顶空分析方法是确定性的方法，而传统的微生物侵入法和色水法是概率性的方法。
安瓿瓶密封完整性检测方法有很多种，认真研读国内外标准，我们给出制药企业常用的几种方法：方法方法灵敏度适用性局限性真空衰减法1.0um—5.0um是目前应用范围较广确实定性检测方法，可用于各种液体、固体，负压、常压，有颜色无颜色包装系统，非破坏性。
不适用于混悬液、乳状液（如蛋白质）、高粘度物质（如糖浆）等容易堵塞泄漏通道的产品。
无法区分泄漏位置及多个泄漏孔还是单个。
高压放电法1.0um—5.0um适用于混悬液、乳状液、黏稠液体、蛋白质等各类制品测试。
检测速度块，可准确找到泄漏位置。
不适用于粉针等固体产品。
内容物必需是导电的液体。
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择
制药行业容器密封性完整性测试的简介及选择1 概述近年来，国外开发了真空衰减法等无损定量的测试方法，并且出台了相应的测试标准和法规。
美国药典USP 1207 提出多种确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法等，将传统的微生物挑战法、色水法等归类为概率性的检测方法。
尤其是国外，对药品质量控制设定的技术门槛越来越高，部分FDA及欧盟审计官甚至明确推荐采用国际先进的无损测试技术替代传统的破坏性测试技术。
针对美国药典USP 1207 常见的3大确定性的检测方法：真空衰减法、高压放电法和激光法做详细阐述，并且根据一些典型的应用推荐了最佳的测试方法。
2 真空衰减法美国材料试验学会(ASTM)于2009年推出了真空衰减法作为包装无损检漏的测试标准A STM F2338-09，该测试标准后来又得到了美国FDA的批准和认可。
国内暂时还没有相关的测试标准出台。
真空衰减法的原理是将包装容器置于专门的测试腔体中，对测试腔体抽真空，容器内外压差使得容器内部气体通过漏孔泄漏进入测试腔体，主机压力传感器监测到压力的变化，将压力变化值和参考值做比较，以判定容器是否合格。
下图是真空衰减法设备主机和西林瓶测试腔体。
真空衰减法的测试步骤主要包括：抽真空、保压和测试，见图2。
1) 抽真空：在抽真空阶段，如果在指定的抽真空时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有大漏。
2) 保压：在保压阶段，如果在指定的保压时间内，实际真空度无法达到参考真空度，那么包装有中漏。
3) 测试：在测试阶段，如果实际dp值大于参考dp值，那么包装有小漏。
通过上述3个步骤，可以将不同程度的泄漏分别识别出来。
从而保证了该方法既能测大漏，又能测微漏。
真空衰减法分为只有绝压传感器的单传感器和具有绝压和差压传感器的双传感器技术，单传感器的技术通常精度为15-25um，双传感器技术的精度一般为1.5-10um。
绝压传感器和差压传感器可以看做是两把具有不同分辨率的标尺，绝压传感器的分辨率低，差压传感器的分辨率高，因而，单传感器的精度要比双传感器的精度差。
药品包装材料检验标准
药品包装材料检验标准药品包装材料是与药品直接接触的重要部分，其质量直接关系到药品的安全性和有效性。
因此，对药品包装材料进行检验是非常必要的。
药品包装材料的检验标准主要包括以下几个方面：一、外观质量检验。
药品包装材料的外观质量是直接影响药品包装完整性和美观度的重要因素。
在外观质量检验中，需要检查包装材料表面是否平整，无明显的破损、污染和气泡等缺陷；颜色是否均匀，无色差；印刷文字、标识是否清晰、完整。
此外，还需要检查包装材料的尺寸、厚度等是否符合规定要求。
二、物理性能检验。
物理性能检验是指对药品包装材料的强度、密封性、透光性等物理性能进行检验。
其中，强度是指包装材料在使用过程中能否承受一定的拉伸、压缩、冲击等力量而不破损；密封性是指包装材料在密封状态下能否有效阻隔外界空气和水分的侵入；透光性是指包装材料透明度是否符合要求。
三、化学性能检验。
化学性能检验是指对药品包装材料的化学稳定性进行检验。
包括检验包装材料在与药品接触时是否会产生化学反应，导致药品变质；是否会释放有害物质，对药品产生污染等。
四、生物相容性检验。
生物相容性检验是指对药品包装材料与生物体接触时是否会引起不良反应的检验。
这包括了对包装材料中可能存在的有害物质进行检测，以及对材料与生物体接触后的生物相容性进行评估。
五、其他特殊要求检验。
根据不同类型的药品和包装材料的特殊要求，还需要进行其他特殊要求的检验。
比如，对于注射用药品的包装材料，需要进行渗透性、抗菌性等特殊性能的检验。
在进行药品包装材料的检验时，需要严格按照相关的国家标准和药典要求进行，确保检验结果的准确性和可靠性。
同时，也需要不断更新检验方法和标准，以适应不断变化的药品包装材料的需求。
总之，药品包装材料的检验标准是保障药品质量和安全的重要环节，只有严格按照标准进行检验，才能确保药品包装材料的质量达到要求，为药品的安全使用提供保障。
包装密封性测试
包装密封性测试简介包装密封性测试是指对包装容器的密封性能进行评估和验证的过程。
密封性是指包装容器有效地阻止外部物质进入或内部物质泄漏的能力。
在许多行业中，如食品、药品、化工等，保持产品的完整性和质量至关重要，因此包装密封性测试成为了确保产品质量和安全性的重要步骤。
目的包装密封性测试的主要目的是评估包装容器的密封性能，确保其有效地防止外界物质进入包装，同时阻止包装内的物质泄漏。
密封性测试还有助于检测包装容器的结构缺陷和制造问题，提前发现潜在的质量问题，以便及时修正。
测试方法1. 水浴法（Bubble test）水浴法是一种常见且简便的包装密封性测试方法。
将已封好的包装容器完全浸入水槽中，观察是否有气泡冒出。
如果密封性良好，就不应该有气泡冒出。
这个方法比较适用于包装容器的小样本测试，但不适用于需要长时间浸泡的情况。
2. 气密性测试气密性测试是基于包装容器的气密性能进行评估的方法。
常见的气密性测试设备包括渗透压仪、气密性检测设备等。
通过在包装容器内施加一定的气体或真空，然后观察压力变化来评估包装容器的气密性能。
3. 压缩测试压缩测试主要用于评估包装容器的承载能力和密封性能。
将已封好的包装容器置于特定的压力设备中，施加一定的压力，并观察是否有气体泄漏或容器变形等情况发生。
这种测试方法可以模拟包装容器在运输和储存过程中的压力情况，以评估其密封性能。
重要性包装密封性测试对于许多行业来说至关重要。
以下是一些重要性的例子：1. 保持产品完整性包装密封性测试可以确保产品在运输和储存过程中不受外界物质的污染。
对于食品和药品行业来说，确保产品的完整性对于保持其质量和安全性至关重要。
密封性测试可以帮助检测容器中是否有空气、水分、微生物或其他污染物质进入，从而保证产品的新鲜度和有效期。
2. 避免泄漏对于液体或气体产品的包装，密封性是防止泄漏的关键。
如果包装容器的密封性能不好，汁液或气体可能会从容器中泄漏出来，导致不必要的损失和浪费。
药品包装密封完整性检测方法概述
药品包装密封完整性检测方法概述药品包装密封完整性是指药品包装密封系统能够提供的保护药品的能力。
它通过确保药品在生产、储存和运输过程中免受污染或损坏，从而确保药品的有效性和安全性。
药品包装的密封完整性是确保药品质量和安全的重要因素。
药品包装密封完整性测试通过物理化学或是微生物方法直接或是间接地证明包装密封完整性。
《药品生产质量管理规范》2010 年修订版明确规定，无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。
2020 年 5 月国家药品监督管理局药品审评中心发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》已明确密封性检测方法需经适当的验证; 在稳定性考察部分中明确稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用包装密封完整性替代。
包装密封完整性可采用物理完整性测试方法( 如压力/真空衰减等)进行检测，并进行方法学验证。
《美国药典》 USP1207系列指导原则对于包装系统密封性相关研究和评价工作具有较高的借鉴意义，其对无菌药品包装系统密封性的概念，范围，检验等主要包括三个章节：USP1207.1产品生命周期的包装系统密封性检查-检测方法的选择与验证，USP1207.2密封性泄漏检测技术，USP1207.3包装密封质量检测技术。
本文参考该系列指导原则，对药品包装密封完整性的检测方法关内容进行介绍和梳理。
药品包装密封完整性检测，即包装泄漏检测，理想状况下，应能够检测到给定包装产品所不能接受的最小泄漏。
换言之，包装产品所能接受的最大泄漏水平应在检测范围内。
美国药典USP1207对于包装系统完整性检验的方法：主要由传统的微生物挑战法、色水法、气泡释放法、无损定量测试法（真空衰减）、高压放电法、激光法。
并将微生物挑战法与色水法定性为概率性的检测方法，真空衰减法、高压放电法、激光法定性为确定性检测方法。
微生物挑战法实施相对容易，在仪器投入方面成本不高，但其属于破坏性测试方法，对原料损耗相对偏大，无法定量漏孔级别；尤其在当泄漏通道为曲折路径时，漏检率较高。
无菌药品包装密封完整性验证研究
无菌药品包装密封完整性验证研究
许 凯
哈药集团制药总厂
【 摘 要】密封 的包装是保证 药品无菌的重要 手段之一， 本文针对无菌 原料药企业常用的包装一一 １ ０ Ｋ ｇ 装铝瓶进行论证 ， 并设计了 完整 的验证步 骤， 对药用铝瓶的包装密封 完整性进行针对性验证。 【 关键 词 】 无菌原料药； 药品包装 ； 完整性； 验证 １ 目的 用微生物 挑战 试验一 一 液体浸没 法， 检 测瓶 装无菌产 品密 封系统
中。如 下 图所 示 ：
２ ． 适 用范 围 本验证适 用于检 测１ 生 产厂 家及批号 （ 略） ５ ． ５ ． ３ 在常温常压 下将铝瓶倒置在菌悬液 中持 续不少于４ 小时。 试 验 每 个厂家 的铝 瓶都应取至 少３ 个批次进行试 验， 以充分证明该厂家 结 束后 ， 取敞 口容器中的菌悬液 ， 按５ ． ４ ． ４ 进行菌液浓度以及细 菌细胞的 生产 铝瓶的密封性 。
活 动状态的测定 。 ４ ． 概 述 ５ ． ５ ． ４ 从菌悬液 中取出铝瓶 ， 擦 净瓶 外 的残 留菌液 ， 然 后用无菌注 ４ ． １ 试验原理 向无菌产 品铝 瓶 中灌装 无菌 培 养基 并在 正常生 产线 上加 塞 和压 射用水将 铝瓶外表面冲洗 干净。 ５ ． ５ ． ５ 将 冲洗 干净 的铝瓶 放 在塑料 袋中， 置３ ０ － ３ ５ ￣培 养 ｌ ４ 天， 按 盖， 将铝瓶 封 口 端 浸在含有 高浓度的细菌悬液 中， 培 养这些铝 瓶并检查 ５ ． ４ ． １ 的方法检 查瓶内是否有微生物 生长 ， 有生长记作 “ ＋ ” ， 无 生长记作 是 否有挑战微生物侵入 。
４ ． ２ 试验 中的关键控制点
ａ ） 挑战 用培 养基的配方； ｂ ）挑战用微生物细 胞的大小 ； Ｃ ） 挑战用菌悬液的浓度要足够高 （ 不得低于 １ Ｏ ５ ｃ Ｆ ｕ ／ ｍ１ ） ； ｄ ） 样品浸入菌悬液的时 间； ｅ ） 无菌培养基对挑战微生物 的灵敏 度。
荧光剂–示踪液体法检查滴眼剂包装密封完整性
第44卷 第11期 包 装 工 程2023年6月PACKAGING ENGINEERING ·293·收稿日期：2022−09−08基金项目：四川省科技重点研发项目（2021YFG0089）作者简介：江燕（1981—），女，硕士，副主任药师，主要研究方向为药品、药包材质量控制。
荧光剂–示踪液体法检查滴眼剂包装密封完整性江燕1，任锟1，冯霞兰1，张莞英1，郭宏伟2，赵代国1（1.四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心），成都 611731；2.成都市金鼓药用包装有限公司，成都 611530）摘要：目的 建立一种荧光剂–示踪液体法检查利巴韦林滴眼液包装系统的密封完整性，为滴眼剂产品包装密封完整性验证提供通用廉价的方案。
方法 以罗丹明B 为示踪剂，采用高效液相色谱–荧光检测器法进行检测，评价利巴韦林滴眼液货架期的密封性，以及模拟临床开启后的密封性。
结果 此方法可准确检测包装材料中发生的5 μm 孔径泄漏，检测限级别达到《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南》（试行）中的3级，能有效评价利巴韦林滴眼液包装系统的密封完整性。
结论 该方法的通用性强、灵敏度高，可为滴眼剂产品包装系统密封完整性检查提供技术支持。
关键词：荧光剂；示踪液体法；滴眼剂；密封完整性中图分类号：TB484 文献标识码：A 文章编号：1001-3563(2023)11-0293-06 DOI ：10.19554/ki.1001-3563.2023.11.034Closure Integrity of Eye Drops Packaging System by the Fluorescence-TracerLiquid MethodJIANG Yan 1, REN Kun 1, FENG Xia-lan 1, ZHANG Wan-ying 1, GUO Hong-wei 2, ZHAO Dai-guo 1(1. Sichuan Institute for Drug Control (Sichuan Testing Center for Medical Devices), Chengdu 611731, China;2. Chengdu Jingu Pharma-Pack Co., Ltd., Chengdu 611530, China) ABSTRACT: The work aims to establish a fluorescence-tracer liquid method to test the closure integrity of ribavirin eye drops packaging system, and provide a universal and cheap scheme for the closure integrity verification of eye drops packaging. With Rhodamine B as the tracer, high performance liquid chromatography-fluorescence detector was used to test and evaluate the sealability of ribavirin eye drops during shelf life and after simulated clinical opening. The method could accurately detect 5 μm aperture leakage in packaging materials, and the detection limit level was up to level 3 in "Technical Guide for Sealing Research of Packaging System for Chemical Injection" (For Trial Implementation), and ef-fectively evaluate the closure integrity of packaging system for ribavirin eye drops. The method has strong versatility and high sensitivity, which can provide technical support for testing the closure integrity of eye drops packaging. KEY WORDS: fluorescence; tracer liquid method; eye drops; closure integrity药品包装系统密封完整性是一项涉及药品质量的重要物理监测指标，良好的包装形式能够防止药品内容物的损失，阻止微生物和有害物质的进入，从而保证药品安全、稳定[1]。
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药品包装密封完整性检查方法药品包装密封完整性检查方法
密封完整性检查方法验证是为了证明针对不同包装形式，选用的试验方法满足相应的检测要求，关注方法灵敏度的考察，明确检测方法的检出能力。
在方法验证时应结合所选择的方法开展方法学的验证，系统的方法学研究可结合检测方法，从以下几方面选择后开展：
1属性
属性指存在可能引起误判的干扰因素时,该方法能准确区分泄漏和非泄漏包装的能力。
例如采用示踪气体（真空模式）氦质谱检测泄漏时，通过包装壁的过量氦气渗透可能掩盖小泄漏，或者可能被误认为本身无密封缺陷包装的泄漏。
2、准确度
对容器密封性测试而言，准确度是正确区分泄漏超过要求检测限的包装与泄漏低于此限的包装（即不泄漏）的能力。
可衡量假阳性和假阴性发生的量度。
对于直接定量测量气体泄漏率(或者气体含量或压力)的方法,准确度是系指该方法产生的结果与真实标准结果接近的程度。
3、精密度
精密度是该方法产生可靠,可重复数据的能力。
在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。
同一个实验室，考察随机变动因素，如不同日期，不同人员，采用不同仪器测得结果之间的精密度称为中间精密度。
在不同实验室，由不同分析人员测定样品结果之间的精密度称为重现性。
密封性检查方法验证中的精密度通常与可用资源(例如仪器台数)及预期的检查方法应用
有关。
4、检测限
检测限是泄漏检查方法能够检出的小泄漏率(或泄漏大小)，又称检出限。
检测限是检查方法灵敏度的度量。
当使用特定仪器品牌或模型来评估给定的产品包装系统时,泄漏测试的检测限取决于其给定的检查方法。
检测限可通过泄漏检查方法对具有和没有已知缺陷的包装进行挑战来证明。
5、定量限
定量限系指一个泄漏检查方法在规定的试验条件下能确定的泄漏率或泄漏大小，且测定结果符合准确度和精密度要求。
6、线性
线性系指是指方法得出测试结果与泄漏途径大小或泄漏率成正比的能力。
但是容器密封性测试的目的是识别泄漏存在，并且可获取泄漏相对尺寸。
不同的方法其线性要求不同。
真空衰减,压力衰减和质量提取法也会产生与泄漏量或泄漏率相关的结果。
而电导和电容测试以及所有概率性方法都无需对线性进行验证。
7、范围
范围系指特定泄漏检查方法在适当的准确度和精密度水平,可检出漏孔(或泄漏率)的区间。
不同的泄漏检查方法适用的范围不同。
在方法开发中需研究方法的适用范围。
范围的评估通过使用多组阴性对照和适当大小的较大缺陷阳性对照来进行。
大缺陷阳性对照可包括给定产品包装系统可能发生的各种缺陷类型。
8、耐用性
耐用性指在方法参数有刻意的小变化时,该方法能够准确鉴别泄漏与非泄漏包装的能力,显示方法正常使用期间的适用性。
评估耐用
性的一种方法是使用正常测试参数来测试，然后改变对测试结果影响的某项参数，通过结果变化反映仪器性能的准确性。