药物化学第二章

H N OAg N
R R'
O R R' O
H N N
O-
Ag Na 2
NaO Na2CO3 R R' O N OAg N AgNO3
AgO R R' O N OAg N
AgNO3
R R'
（三）构效关系： ①作用的强弱和快慢与解离度、脂水分配系数有关； ②作用时间的长短与5，5-取代基的代谢难易有关。

3、药物作用

掌握

作用靶点：中枢的苯二氮卓受体 发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥 作用 优点：安全范围大 （目前已完全取代了巴比 妥类等传统药物） 缺点：依赖性、较严重的停药反应、失眠反跳 现象


三、新型镇静催眠药
1、酒石酸唑吡坦 2、阿吡坦 3、佐匹克隆
唑吡坦的介绍

第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药 目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药 常用其酒石酸盐
2、苯并二氮杂卓类（20世纪60年代）
•基本结构 •化学命名 •发展及常用药物 •构效关系 •地西泮
3、新型镇静催眠药（20世纪90年代）
一、巴比妥类
（一）基本结构通式：巴比妥酸的5，5-双取代衍生物
5，5-双取代
巴比妥酸（丙二酰脲）
巴比妥类药物
1903年
1912年
（二）理化性质： 1、弱酸性：溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液
O R1 R2 O H N O N H O H2O - Pyr R! R2 O O 2+ N N R1 R2 O O R2 R1 O N O N H H N O N Cu N N H N OH N O R1 R2 O H N N O- + H+
Cu
• b.汞盐反应：遇硝酸汞试液，生成白色胶状沉 淀， 溶于过量的试剂和氨试液中
O
pKa 巴比妥酸 苯巴比妥酸 4.12 3.75 未解离百分率 0.05 0.02
R1 5 H O
H1 N O N 3 H
为什么 5 ， 5- 双取代巴比妥酸才可能 有活性？

分子态易于吸收及进入中枢发挥作用
• Phenobarbital、Hexobarbital未解离的 分子分别为50%和90.91% ,可进入中枢产生 活性 • Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快
O R1 R2 O O O NH2CONH2 CH3CH2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
（七）临床应用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑 缺点：成瘾性、耐受性、安全范围窄
使用受限
内容小结



1，结构与命名 2，发现 3，合成 4，理化性质 5，作用 和 代谢 6，同类药物 7，构效关系
（四）分类：
根据作用时间长短 分为长时、中时、短时、超短时四类。
（五）命名：
通用名：-barbital，-巴比妥、-比妥
N N
化学命名： 以2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮为母体
加氢
（六）合成方法：以丙二酸二乙酯为原料
O O O O R1Br CH3CH2ONa R1 O O O R2Br CH3CH2ONa O
如何通过结构修饰增加1，2位的水解稳定性？
在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水 解反应几乎都在4，5位上进行（如-NO2或三 唑环等）。 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强， 可能与此有关。
硝西泮
三唑仑
药物代谢



在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 1位去甲基及3位羟基化 的代谢产物仍有活性 羟基代谢产物与葡萄糖 醛酸结合排出
小结：苯二氮卓类药物的结构类型
恶唑类
母环：1，4苯并二氮杂卓
（三）苯二氮卓类药物的构效关系
1、结构中七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构。 2、1位N上引入长链烃基可延长作用时间； 3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性 很低。 7位引入吸电子基团（如-NO2 ）能增强生理活性; 5位苯环的2′位引入吸电子基团（如-Cl）可使活性增强。 3、在1,2 位或4,5位并入杂环，例如：在1,2 位并入三唑环或咪 唑环，在4,5位并入四氢噁唑环，由于提高了药物对受体的亲 和力和药物对代谢的稳定性，生物活性增强。
第一节 镇静催眠药
睡眠的作用
失眠的危害 失眠怎么办？
作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑
镇静药:
使服用者处于安静或思睡状态的药物。 催眠药: 引起类似正常睡眠状态的药物。

特点：不同剂量产生不同作用
小剂量 镇静
中等剂量 催眠
大剂量 麻醉、抗癫痫
过量 死亡
分类：
1、巴比妥类（20世纪初）
•基本结构 •理化性质 •构效关系 •分类 •命名 •合成通法 •临床应用
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
作用于中枢神经系统，对 中枢神经活动起到抑制或兴 奋作用，用于治疗中枢神经 系统疾病。
Central Nervous System (CNS) disorders
Alzheimer’s Disease (阿尔茨海默氏症) Parkinson’s Disease (帕金森氏症) Attentiondeficit (抽动秽语综合征) Hyperactivity Disorder(多动症) Depression (抑郁症) Epilepsy (癫痫) Schizophrenia (精神分裂症) Smoking Cessation (戒烟)
分子形式透过生物膜 离子形式产生作用

解离度和解离率
log1 (pH pKa) 解离率 _ 1 1 log (pH pKa) [B ] [HB] [B ]
为什么巴比妥酸无活性？

巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过 细胞膜和血脑屏障
• 进入脑内的药量极微 • 无镇静、催眠作用
发展：20世纪60年代发展的第二代镇静催眠药，疗 效好，安全 作用：镇静、催眠、抗焦虑的首选药物， 有些也用作抗癫痫药
（一）基本结构：
卓
氮杂卓
苯并氮杂卓
1,4-苯并二氮杂卓
苯二氮卓类药物的通式
（二）发展及常用药物
氯氮卓（利眠宁）1960年首先于用于临床。 结构简化后得到地西泮（安定）。
氯氮卓（利眠宁）
掌握
作用靶点：

选择性地与苯二氮卓ω 1受体亚型结合
• 与ω 2、 ω 3受体亚型亲和力很差
作用特点：
具较强的镇静、催眠作用，剂量小，时间短 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体
依赖性
内容小结



Hale Waihona Puke Baidu
1，基本结构 2，发展及常用药物 3，化学命名 4，构效关系 5，典型药物：地西泮
通过成Na盐增加水溶性，可制成注射剂 钠盐水溶液勿与酸性药物配伍使用
2、水解性：
酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解放出氨气.

水解速度与温度、pH有关 :
• 10%溶液于35℃贮存时，在一个月内分解达22% • 如于1℃贮存，二个月基本无变化 • pH↑,水解↑
3、与重金属铜、汞、银形成盐的性质（可用于鉴别）： • a.吡啶硫酸铜反应：巴比妥类药物与吡啶-硫酸铜 试液反应，显紫色。含硫巴比妥反应后显绿色。
1、与解离常数pKa的关系 2、与脂水分配系数lgP的关系 3、代谢方式主要为5位取代基的氧化，氧化的难易决定作用时间 的长短。
解离度与药效的关系（3个要点）：
•体内解离度：在生理pH7.4的条件下，弱酸类
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]

药物发挥作用应有适当的解离度




补充知识——葡萄糖醛酸的轭合 葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应， 生成的轭合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基， 无生物活性，易溶于水和排除体外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 （UDPGA）存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药 物或代谢物轭合。 轭合反应是亲核性取代反应。
基本概念：
根据药物化学结构对生物活性的影响程度， 或根据作用方式，宏观上将药物分为结构特异 性药物和结构非特异性药物。 结构特异性药物生物活性与化学结构密切 相关 结构非特异性药物的作用与化学结构之间 的关系较浅，主要与药物的理化性质有关。 药物的结构是否有特异性与药物的作用机 制有关。
二、苯二氮杂卓类
第二节 抗精神病药（了解部分）
antipsychotics
又称强安定药或神经阻滞药，抗精神分裂症药

不影响意识
-控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 -激活精神，改善退缩、淡漠等症状
阳性症状指精神功能的异常亢进，包括幻觉、妄想、 明显的思维形式障碍、反复的行为紊乱和失控。 阴性症状指精神功能的减退或缺失，包括情感平淡、 言语贫乏、意志缺乏、无快感体验、注意障碍。 I型精神分裂症——阳性症状——生物学基础是多巴胺 功能亢进； II型精神分裂症——阴性症状——脑细胞丧失退化 （额叶萎缩），多巴胺功能没有特别变化
O R1 R2 O H N O N H O Hg(NO3)2 R1 R2 O N OH N HgNO3
O NH4OH R1 R2 O N
HgOH ONH4 N
• c. 银盐反应：遇硝酸银试液 ，生成银盐沉淀
O H N ON a N O
O R R' O
H N O N H O
O AgNO3 R R' O H N OAg N O

对于新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性 尚未健全，代谢慢，导致药物在体内聚集 产生毒性，如新生儿在使用氯霉素时，由 于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物 而排出体外，导致药物在体内聚集，引起 “灰婴综合症”。
---临床表现为腹胀,呕吐,呼吸抑制乃至皮 肤灰白,紫绀,最后循环衰竭,休克. 40%病 人在症状出现后2-3天内可死亡.因此,早产 儿和新生儿两周内禁用氯霉素或每日量不 超过25mg/kg, 出现上述症状应立即停药.
内容包括：
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 镇静催眠药 Sedative-hypnotic drugs 抗精神失常药 Antipsychotic drugs 抗抑郁药 Antidepressant drugs 镇痛药 Analgesic drugs 中枢兴奋药 Central stimulants
（四）化学命名 地西泮化学名：
7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1Hbenzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one
（五）地西泮的性质: 1、性质：遇酸(或碱液)受热易被水解 ---水解性
酰胺水解-----1,2开环
亚胺水解-----4,5开环


可逆性水解
在胃酸作用下，4，5 开环 进入碱性 肠道，又闭环 4，5 开环，不影响 生物利用度
在苯二氮卓环1，2位上并合三唑环，增加了对代 谢的稳定性，并可提高其与受体的亲和力。如:
R1 H CH3 CH3
R2 H H Cl
Names 艾司唑仑Estazolam 阿普唑仑Alprazolam 三唑仑Triazolam
【三唑仑】（Triazolam） （别名迷昏药、蒙汗药、 麻醉药） 强力的安眠镇 定用药，致眠效果是安 定的五十至一百倍，每 次用药0.25mg~0.5mg， 可以伴随酒精类共同服 用，致眠效果大概持续 六个小时以上。无任何 味道，压碎后溶于水中， 饮料里，或食品中， （咖啡除外）4片即可， 十 分钟起效.
5位取代基对药效的影响（2个要 点）：
代谢难易与药物持续作用时间


代谢部位：肝脏 代谢途径：5位取代基的氧化 易氧化 药物作用时间短 不易氧化 药物作用时间长
饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 支链或不饱和时，作用时间短
取代基的结构要求
1)总碳数以4-8为最好，碳数超过8则产生惊厥作用 2) 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用 3)将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 ,如硫喷妥 钠，起效快
O H N O O N H
O N O O N H
什么是脂水分配系数？

脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇） 和水相中分配平衡后
P = C0/Cw
脂水分配系数与药效的关系：

应有合适的的脂水分配系数
• 脂溶性 利于透过细胞膜 • 水溶性 利于在体液中转运 • 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏 障到达作用部位
地西泮（安定）
地西泮的取代基改变产物 R1
R2
R3
R4
地西泮的代谢产物
在4,5位并入四氢恶唑环，可使作用增强。
R1
R2
R3
R4
Names
H
H
F
Cl
Br
Cl
H
H
卤沙唑仑Haloxazolam
氯噁唑仑Cloxazolam
CH3
H
Cl
F
Cl
Cl
H
CH2CH2OH
美沙唑仑Mexazolam
氟他唑仑Flutazolam