格列苯脲发展史
格列齐特的研发历史
格列齐特（Gliclazide）是一种口服降血糖药物，属于磺酰脲类药物的一种。
它的研发历史可以追溯到20世纪60年代，当时糖尿病的治疗手段相对有限。
经过多年的研究和发展，格列齐特逐渐成为治疗2型糖尿病的主要药物之一。
一、早期研发背景在格列齐特研发之前，糖尿病的治疗主要依赖于胰岛素注射和饮食控制。
然而，这些方法并不适用于所有糖尿病患者，尤其是2型糖尿病患者。
2型糖尿病患者的胰岛素分泌能力并未完全丧失，但身体对胰岛素的敏感性降低，导致血糖升高。
因此，开发一种能够提高身体对胰岛素敏感性的药物成为当时的研究重点。
二、格列齐特的发现与研发格列齐特的研发始于法国的一家制药公司——赛诺菲（Sanofi）。
在20世纪60年代，赛诺菲的研究人员开始寻找能够刺激胰岛素分泌并提高身体对胰岛素敏感性的化合物。
经过大量的筛选和实验，他们最终发现了格列齐特这种具有潜力的化合物。
格列齐特的化学结构与当时的磺酰脲类药物相似，但它具有更强的降血糖作用和更少的副作用。
在动物实验中，格列齐特表现出了显著的降血糖效果，且对胰岛素分泌的刺激作用较弱，从而减少了低血糖的风险。
三、临床试验与上市在完成了初步的实验室研究后，格列齐特进入了临床试验阶段。
在一系列的临床试验中，格列齐特表现出了良好的降血糖效果和安全性。
与当时的其他降血糖药物相比，格列齐特的副作用较少，且对心血管系统的影响较小。
基于这些积极的临床试验结果，格列齐特于1972年在法国首次上市。
随后，它逐渐在欧洲、亚洲和美洲等国家和地区获得批准并上市销售。
至今，格列齐特已成为全球范围内广泛使用的降血糖药物之一。
四、格列齐特的作用机制与适应症格列齐特作为磺酰脲类药物的一种，其主要作用机制是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，并增加周围组织对胰岛素的敏感性，从而降低血糖水平。
此外，格列齐特还可以通过改善血管内皮功能、减轻氧化应激等途径发挥心血管保护作用。
格列齐特主要用于治疗2型糖尿病患者。
它可以作为单药治疗或与其他降血糖药物联合使用，以达到更好的血糖控制效果。
格列苯脲发展史
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第三代：格列美脲
药物产品
格列苯脲胶囊：
其作用较甲苯磺丁脲强100倍。口服后30分 钟出现作用，持续约16～24小时。易从胃肠道 吸收，血浆蛋白结合率高。t1/2约为10h。几 乎均由肝脏代谢，主要代谢物降糖活性较弱。 约50%代谢物从尿中排泄，另外50%经胆汁排 入粪便。适应症同甲苯磺丁脲。但降糖作用强 250～500倍，易产生低血糖反应。
第一代磺脲类降糖药
磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨 磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相 继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模 式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。然而， 多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和 力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常 需口服较大剂量才能发挥降糖作用。
药物的相互作用
该品不宜与水杨酸类 、磺胺类、普萘洛尔、单 胺氧化酶抑制剂、青霉素 、丙磺舒、保泰松、吲哚 美辛、双香豆素类抗凝血 药、甲氨蝶呤等合用，合 用会增强降血糖的作用， 引起低血糖反应。
小结
从磺脲类降糖药发现至今已有近60年，现其已经成 为口服降糖药中种类最丰富的一员，在口服降糖药中亦 占有举足轻重的地位。随着新一代药物的研发，其不良 反应、降糖效果、药代动力学均在不断改进，现仍作为 2型糖尿病患者控制血糖的一线用药。然而，发展至今 ，磺脲类药物仍未完全摆脱低血糖等不良事件的困扰； 在血糖控制方面，还不能达到较好的模拟正常胰岛素生 理分泌模式的目标，因此，进一步开发更为完善的新一 代磺脲类降糖药，将对糖尿病患者血糖控制达标做出更 多的贡献 。
1966年以格列本脲为代表的 第二代SUs被成功合成，之后格 列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等 被陆续合成，并先后应用于临床 治疗2型糖尿病至今。
磺脲类药物的研发和应用历史
Drugs and Clinic
磺脲类药物的研发和应用历史
刘钰琪，张馨月，童南伟*
四川大学华西医院内分泌代谢科，四川成都 610041 [摘要] 磺脲类药物是最早发现的口服降糖药物。自20世纪五十年代，美国批准第一个磺脲类药物甲苯磺丁脲上市以来，各种磺脲类药物不 断进入临床，用于治疗2型糖尿病。经过60余年的研究和发展，磺脲类药物的有效性和安全性不断提高。目前，国内外指南推荐磺脲类药 物为2型糖尿病的二线或一线替代治疗，因此，磺脲类药物在糖尿病管理中仍具有重要地位。本文就磺脲类药物的研发和应用历史、循证 证据及国内外指南相关推荐作一简要综述。 [关键词] 2型糖尿病；磺脲类药物；研发历史；指南推荐 中图分类号 R587.1 文献标识码 [A] 文章编号 1672-2809(2017)03-0012-04
1 概述 1942 年， 法国蒙彼利埃医学院的医师 M a r c e l Janbon在治疗斑疹伤寒患者时， 发现磺胺类药物能引 起部分患者出现严重的低血糖反应。 同校的药理学家 Loubatieres进一步探索， 通过动物实验发现磺胺类药 物具有胰腺依赖性的降血糖作用。 1954年德国Franke 和 Fu c h s等同样发现磺胺类药物氨磺丁脲能导致震 颤、 出汗等低血糖反应， 这再次提示了磺胺类药物可 能存在降低血糖的化学结构[1]。 随着研究的不断深入和展开， 1956年美国食品药 品监督局(Food and Drug Administration， FDA)批准 了第一个磺脲类药物苯磺丁脲进入临床。 在接下来的 10 年里， 氯磺丙脲、 醋磺己脲、 妥拉磺脲等第一代磺 脲类药物相继上市。 但因第一代磺脲类药物不良反应 大， 不再被推荐用于临床而逐渐退出市场。 1966年， 以 格列本脲为代表的第二代磺脲类药物诞生， 此后格列 吡嗪、 格列齐特、 格列喹酮等陆续进入临床并应用至
格列本脲
降血糖药。
密闭保存。
格列本脲片。
药品简介
0 1
药理作用
0 2
药代动力学
0 3
适应症
0 4
用法用量
0 6
不良反应
0 5
注意事项药物的相互作用Fra bibliotek副作用中毒
该品通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显减少。同甲苯磺丁 脲，但降糖作用较强。①促进胰腺胰岛B细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的 功能；②通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖 减少；③也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用（可能主要通过受体后作用），因此，总的作用是降 低空腹血糖与餐后血糖。该品主要经肝脏代谢，24h内从尿中排出50%，作用可持续15～24h。
格列本脲是一种降血糖，适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病,病人胰岛β细胞有一定得分 泌胰岛素功能,并且无严重的并发症。
药典标准
来源 性状
鉴别 检查
含量测定 类别
贮藏 制剂
本品为N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，按干燥品计算， 含C23H28ClN3O5S不得少于99.0%。
格列本脲（优降糖、达安疗）为第二代口服磺脲类降糖药中作用时间最长，降糖作用最强的一种，是D-860 的100倍。口服吸收，作用持续时间约16～24h。本品较易发生低血糖反应，可有局部及全身变态反应，故宜从小 剂量开始。一般剂量是2.5～10mg，早餐后一次服用。不良反应和处理要点同甲磺苯丁脲的相关内容。
“传统”磺酰脲类药物
“传统”磺酰脲类药物作者：杨幼青来源：《上海医药》2009年第07期磺酰脲类药物于上世纪50年代开发并应用于临床。
第一代的磺酰脲类药物代表为甲苯磺丁脲(D860)；第二代磺酰脲类药物有格列齐特、格列毗嗪、格列喹酮和格列本脲等。
第一代和第二代磺酰脲类药物常统称为“传统”磺酰脲类药物。
上世纪90年代后上市的格列美脲属第三代磺酰脲类药物。
磺酰脲类药物的降血糖作用主要来自其能刺激B细胞分泌胰岛素。
所以，接受磺酰脲类药物治疗的患者应有一定的胰岛功能和胰岛素敏感性，否则不可能获得降血糖效果。
磺酰脲类药物的降血糖效力在目前所有降血糖药物中是比较强的。
传统磺酰脲类药物的应用已有半个多世纪的历史。
很多临床试验均显示，传统磺酰脲类药物能够降低1.5％～2.0％的糖化血红蛋白(HbA1c)值。
相比之下，双胍类药物可将HbA1c值降低1.5％～2.0％；格列酮类药物可将HbA1c值降低1.0％～1.5％；格列奈类药物和α-糖苷酶抑制剂可将HbA1c值分别降低1.0％～1.5％和0.5％～1.0％。
糖尿病治疗的主要目的是把患者的血糖水平降下来，并控制在理想或良好范围内，进而控制、减少和延缓糖尿病相关并发症的发生。
UKPDS研究指出，每降低1％的HbA1c值，糖尿病相关的任何事件危险减少12％，心肌梗死、脑卒中危险减少16％，微血管事件危险减少21％～25％。
因此，降血糖治疗时不仅要关注空腹血糖和餐后血糖水平，更要重视HbA1c值并减少血糖水平的波动性。
磺酰脲类药物治疗能够减低糖尿病患者的血糖水平，故具有保护脏器以及预防和减少糖尿病相关并发症的作用。
磺酰脲类药物的降血糖作用是肯定的，其安全性通常也好。
1)低血糖症。
任何降血糖药物治疗都有可能发生低血糖症，重要的是如何避免低血糖症特别是严重低血糖症事件的发生。
磺酰脲类药物发生低血糖症事件的概率按从大到小顺序排列为格列本脲>格列齐特>格列毗嗪>格列喹酮，即格列喹酮和格列吡嗪发生低血糖症的可能性较小，同时严重低血糖症少见。
磺脲类降糖药
缺血预适应现象
磺脲药物对SU受体的选择性
磺脲类药物受体存在的部位
SUR1心脏
SUR2B/Kir 6.2 血管平滑肌
From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
缺血和缺氧状态下开 放
缺血和缺氧状态下开 放
1. 减少心肌耗能 2. 潜在心律失常
缺血预适应
血管扩张
Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153. Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.
From Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 1999;84:973-979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136.
O’Rourke B. Circ Res. 2000;87:845-855.
KATP的结构
KATP的结构
KATP由SURx和Kir6.x按1:1构成四聚体的功 能单位，即（SURx/Kir6. x）×4
无选择性结合：如格列本脲和格列美脲 高选择性结合：如格列齐特、甲苯磺丁脲
不同胰岛素促泌剂对2型糖尿病患者死亡率和心血管风险的影响
不同胰岛素促泌剂对2型糖尿病患者死亡率和心血管风险的影响——一项全国性研究1942年，法国学者扬布恩(Janbon)发现磺脲类药物具有降糖作用，之后人工合成的第一代磺脲类促泌剂虽然降糖作用强，但由于副作用大，现已极少使用。
1966年，第二代磺脲类促泌剂研制成功并使用至今，但其刺激的胰岛素早相分泌不符合生理需要，仍存在低血糖和体重增加等问题。
1976年，格博(GmbH)博士为克服磺脲类促泌剂的不足，开始着手研究理想的非磺脲类胰岛素促泌剂。
他发现氯茴苯酸可通过与磺酰脲受体1(SUR1)结合阻断ATP依赖的钾离子(KATP)通道而快速刺激胰岛素分泌。
受此启发，众多学者进行了大量尝试，先后合成1000多种衍生物。
目前已被美国糖尿病学会(ADA)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)和美国内分泌学会/美国临床内分泌医师学会(ACE/AACE)认定为2型糖尿病治疗的一线常用药物。
2011年4月欧洲心脏学杂志，发表一篇《评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风向影响的评估》文章，通过纳入1997年-2006年间107806例起始胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦T2DM患者(年龄＞20岁，没有使用过胰岛素单药和合并治疗)，其中9607例患者既往存在心肌梗死史。
随访时间3.3年，以3个月为一个区间，收集不同胰岛素促泌剂或二甲双胍的处方，如果某区间无处方量，则以之前最多3个处方量的区间作为参考。
该研究终点为糖尿病的发病及心血管疾病的发病率和死亡率。
研究者预期，比较不同胰岛素促泌剂单药对T2DM患者全因死亡的影响，比较不同胰岛素促泌剂单药对T2DM患者心血管死亡的影响，比较不同胰岛素促泌剂单药对T2DM患者卒中、心肌梗死和心血管死亡复合终点的影响。
将全因死亡、心血管死亡以及心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点等作为评价指标。
采用Cox相对风险回归法对数据进行分析，以二甲双胍为对照，比较不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险的影响。
2024年格列本脲片市场环境分析
2024年格列本脲片市场环境分析格列本脲片（Glebeneran）是一种口服降糖药物，被广泛应用于2型糖尿病的治疗。
本文将对格列本脲片的市场环境进行分析。
1. 市场概况格列本脲片作为一种创新型药物，在糖尿病市场上占据重要地位。
随着全球糖尿病患者数量的增加，糖尿病药物市场也在不断扩大。
在市场竞争日益激烈的情况下，格列本脲片通过其独特的治疗机制和安全性，赢得了广大患者和医生的青睐。
2. 市场竞争格列本脲片的市场竞争主要来自其他降糖药物，如胰岛素、二甲双胍等。
在药物选择上，医生和患者会考虑药物的疗效、安全性、用药便利性以及药物的价格等因素。
格列本脲片通过其优势，在市场竞争中占据了一定的份额。
3. 医疗政策医疗政策对于糖尿病药物市场的发展起着重要的影响。
一些国家和地区对糖尿病药物的报销政策进行了调整，使得患者可以获得更好的医疗保障，从而增加了药物的需求。
同时，医疗政策对于创新型药物的审批和上市也有一定的规定和要求，这对于格列本脲片在市场上的推广和应用产生了一定的影响。
4. 患者需求糖尿病患者对于药物的需求也是格列本脲片市场的重要因素之一。
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，糖尿病的发病率呈现上升趋势。
病患者对于降糖药物的需求与日俱增，而格列本脲片的疗效和安全性能够满足他们的需求，因此在市场上具有一定的竞争优势。
5. 市场前景格列本脲片市场前景广阔。
研究人员对于格列本脲片的药理作用和临床疗效进行了深入研究，进一步推动了格列本脲片的市场发展。
随着医疗技术的不断进步和人们对于健康的重视程度的提高，格列本脲片有望在未来几年内进一步扩大其市场份额。
结论综上所述，格列本脲片作为一种创新型降糖药物，在糖尿病药物市场上具有巨大的潜力。
在市场竞争激烈的环境下，格列本脲片通过其独特的优势和良好的市场表现，不断赢得医生和患者的信任和选择。
随着医疗政策的调整和市场需求的增加，格列本脲片有望在未来取得更大的市场份额和商业利润。
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格列苯脲发展史
格列苯脲中文名称:格列苯脲中文别名:优降糖;达安疗 ;达安宁;乙磺己脲;优格鲁康;氯磺环己脲; 英文名称:Glibenclamide 英文别名:glybenclamide glyburide usp Glibenclamide Glyburide CAS号:10238-21-8发现史 1942年，法国蒙彼利埃大学医院感染科医生Janbon在应用磺胺药物治疗斑疹伤寒时，偶然发现某些患者可出现严重的低血糖反应，从而开启人们对磺胺药物可能存在降低血糖的化学结构的认识。
随后，第一个SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，随之进行的动物实验证实SUs具有降低血糖的作用。
1955年，德国Franke 及Fuchs发现了具有降低血糖作用的氨磺丁脲(Carbutamide，BZ55)，但是因副作用太大而未能获得广泛临床应用。
1956年他们成功合成了成功用于临床2型糖尿病的治疗的第一代SUs，甲苯磺丁脲(Tolbutamide， D860)，从此开始了SUs治疗糖尿病的新时代。
1966年以格列本脲为代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等被陆续合成，并先后应用于临床治疗2型糖尿病至今。
至上世纪90年代，格列美脲的成功研发标志着新一代SUs的诞生，现已广泛地用于2型糖尿病的临床治疗。
磺脲类降糖药的发展随着磺脲类药物降糖药作用的发现，糖尿病治疗进入了口服给药方式控制血糖的时代，经过半个多世纪的发展，磺脲类降糖药已经发展成为种类众多，应用最为广泛的降糖药物之一。
磺脲类降糖药亦经历副作用多、用药安全性差的第一代，到种类众多、应用广泛的第二代，目前，以格列美脲为代表的第三代口服降糖药亦已普遍使用，其用药安全性、作用方式均发生了巨大改进。
第一代磺脲类降糖药磺胺类抗生素的降糖作用被发现后不久，氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等第一代磺脲类降糖药便相继问世，作为非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式，第一代磺脲类药物曾经被广泛使用。
然而，多年的临床应用表明，由于其与磺脲类受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通
透性不强等缺陷，常需口服较大剂量才能发挥降糖作用。
同时还发现，由于第一代磺脲类药物作用时间及用药剂量的难控制性，频发发的低血糖反应成为其进一步普及使用的主要障碍。
以往的病例研究显示，第一代磺脲类药物可引起肝衰竭，部分患者使用中出现严重的胃肠道反应;氯磺丙脲还可引起由酒精诱发的严重皮肤潮红，大剂量服用可导致胆管性黄疸等。
由于第一代磺脲类药物降糖作用弱、不良反应严重等特点，目前临床上已较少使用。
第二代磺脲类降糖药与第一代相比，第二代磺脲类降糖药具有降糖作用强、不良反应少，失效率低等优势。
格列苯脲是最早应用于临床的第二代磺脲类药物，其降糖效果强、半衰期长，因而在临床使用中仍频发低血糖;由于主要通过肾脏排泄，故其使用受到了患者年龄和肾功能的限制。
此后，第二代磺脲类药物进一步的发展，其药物作用方式、代谢方式，以及药物相互作用均得到不断的改进，如格列吡嗪及格列喹酮因具有较短的半衰期，较低的低血糖发生率;格列吡嗪及格列齐特有改善胰岛素早期时相分泌的作用，因而被用作餐时调节剂;而格列喹酮更因较低的肾脏排泄率，使得肾功能欠佳患者亦可选择口服药控制血糖。
此外，第二代磺脲类药物还具有众多的降糖以外的作用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，在控制血糖的同时对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病早期肾脏病变等微血管并发症的发生有积极地作用。
第三代磺脲类降糖药与第一、第二代磺脲类药物结合受体140kDa蛋白的模式不同，以格列美脲为代表的第三代磺脲类药物通过受体
65kDa蛋白而发挥作用，后者分子量较小，有利于受体-配体的迅速结合与解离。
格列美脲的优越性1、对胰岛β细胞的选择性明显优于格列苯脲等第二代磺脲类药物，规避了部分第一、第二代磺脲类药物所致的阻碍心肌“缺血预适应”所导致的心功能的恢复受损、心肌梗死面积增加等副作用。
2、具有抗氧化作用，改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病发病进展。
3、具有双重降糖机制。
格列美脲作为胰岛素促泌剂的同时，还有显著的胰岛素增敏效应，发挥其胰外降糖作
用。
药理作用格列苯脲通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素，其作用强度为甲磺丁脲200倍，因此所用剂量明显减少。
同甲苯磺丁脲，但降糖作用较强。
?促进胰腺胰岛β细胞分泌胰岛素，先决条件是胰岛B细胞还有一定的合成和分泌胰岛素的功能?通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少;?也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用(可能主要通过受体后作用)，因此，总的作用是降低空腹血糖与餐后血糖。
该品主要经肝脏代谢，24h内从尿中排出50，作用可持续15, 24h。
格列苯脲生理性促胰岛素分泌格列苯脲结合位点 ATP 结合位点 KATP 细胞膜去极化Ca2 Ca2Kramer W et al.
Biochim Biophys Acta. 199411912:278-90第三代:格列美脲药物产品格列苯脲胶囊:
倍。
口服后30分钟出现作用，持续约16,24小时。
易从其作用较甲苯磺丁脲强100
胃肠道吸收，血浆蛋白结合率高。
t1/2约为10h。
几乎均由肝脏代谢，主要代谢物降糖活性较弱。
约 50代谢物从尿中排泄，另外50经胆汁排入粪便。
适应症同甲苯磺丁脲。
但降糖作用强250, 500倍，易产生低血糖反应。
格列苯脲片: 该品为降血糖药。