药剂学 第七章半固体制剂之软膏剂

1.Байду номын сангаас烃类
烃类基质是从石油中得到的多种烃的混合物，其中大部分为饱和烃。 （1）凡士林（vaselin） 又称软石蜡(soft paraffin)，是由多种性状不同、相 对分子质量不同的烃类组成的半固体混合物，熔距 38～60℃，凝固点 48～ 51℃之间。有黄、白二种，后者为经漂白而成。凡士林性质稳定，无刺激 性，能与较多药物配伍，特别适用于遇水不稳定的抗生素等药物。 凡士林 有适宜的粘稠性与涂展性，可单独作软膏基质，涂在皮肤上可形成封闭性 油膜，保护皮肤与伤面，并能减少皮肤水分的蒸发，促进皮肤水合作用， 使皮肤柔润，防止干裂。但凡士林油腻性大，在皮肤表面形成的油膜妨碍 水性分泌物排出和热的散发，而且凡士林吸水性差，仅能吸收约 5%的水份， 不能吸收较大量的水性分泌物，故不适用于急性且有多量渗出液的患处。 凡士林能与蜂蜡、石蜡、硬脂酸、植物油等融合，加入适量羊毛脂、胆固 醇和一些高级脂肪醇类能增加其吸水性， 可在调配基质时加以应用，如在 凡士林中加入 15％羊毛脂可吸收水分达 50％。凡士林通常作为乳膏剂的油 性成分，加入适量非离子型表面活性剂制成乳膏基质以增加其吸水性。
（三）乳膏基质
乳膏基质过去称乳剂型基质，按中国药典 对软膏剂、乳膏剂的定义，乳膏剂已从软 膏剂中单列出来，故乳膏基质已经成为乳 膏剂的专用基质。与乳剂相似，乳膏基质 由水相、油相和乳化剂组成。乳膏基质稠 度适宜，容易涂布，对皮肤或黏膜无刺激 性，能与水或油混合，易于洗除，不妨碍 皮肤分泌物的分泌和水分的蒸发，对皮肤 的正常功能影响较小。
（二）水溶性基质
水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子材料溶 解于水中而制成的半固体软膏基质。此类基质易于 涂布，对皮肤无刺激性，无油腻性，易洗除，释药 较快，可吸收组织分泌液，可用于湿润的或糜烂的 创面，有利于分泌物的排除；也常用于腔道粘膜或 防油保护性软膏的基质。缺点是润滑性较差，水分 容易蒸发导致基质变硬，且容易霉变，必须加入保 湿剂和防腐剂。水溶性基质主要为聚乙二醇， 原水 溶性基质中具有凝胶性质的基质，如卡波姆 （carbomer） 、纤维素衍生物、甘油明胶 （glycerogelatin） 、淀粉甘油（starch glycerite） 、 海藻酸钠（sodium polymannuronate）等，纳入凝 胶剂的范畴。
2. 类脂类 类脂是高级脂肪酸与高级脂肪醇化合而成 的酯及其混合物， 物理性质与脂肪类似， 但化学性质比脂肪稳定， 具有一定的吸水 性能，常与油脂性基质合用，提高油脂性 基质的吸水性能。
（1）羊毛脂 （lanolin, wool fat）与羊毛醇 通常指羊毛 上的脂肪性物质，是混合物，主要为胆固醇类的棕榈酸 酯及游离的胆固醇类和其它脂肪醇。 羊毛脂为淡黄色粘 稠微有特臭的半固体， 熔距为 36～42℃，具有良好的 吸水性, 能与 2 倍量的水均匀混合，并形成 W/O 型乳膏 基质。羊毛脂的性质与皮脂接近，有利于药物渗透进皮 肤，但因黏性太大而很少单独用作基质，常与凡士林合 用(1:9)，以改善凡士林的吸水性与渗透性含有 30%水分 的羊毛脂称为含水羊毛脂， 实际工作中为取用方便常用 含水羊毛脂。 羊毛脂经皂化分离后可得到羊毛醇，其成分为含胆固醇 与三萜醇的混合物，进一步分离可得纯净的 W/O 型乳 化剂胆固醇。在凡士林中加入5%的羊毛醇后其吸水性大 大增加，且使软膏具有抵抗弱酸破坏能力，加入鲸蜡醇 和硬脂醇后可进一步提高软膏的稳定性。
例：有机胺皂为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基质 处方：硬脂酸 120g 单硬脂酸甘油酯 35g 凡士林 10g 羊毛脂50g 液状石蜡 60g 三乙醇胺 4g 甘油 50g 羟苯乙酯 1.5g 纯化水 加至1000g 制法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、凡士林、液状 石蜡、羊毛脂，在水浴上加热至75℃使熔化（作 为油相）；另取三乙醇胺、羟苯乙酯 、甘油加入 纯化水中溶解，加热至相同温度（作为水相）， 搅拌下将水相缓缓加入油相中，直至乳化完全， 冷凝即可。
聚乙二醇 （polyethylene glycol, PEG） 是用环 氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合得到的水溶 性聚醚，PEG后的数字表示高分子的平均相对 分子质量，药剂中常用的平均相对分子质量为 300~6000。PEG随着相对分子质量的增大，黏 度也增大，由液体逐渐过渡到蜡状固体。 PEG700以下以下是液体，PEG 1000 和 PEG 1500 是半固体， 平均分子量在 2000 至 6000 是固体。固体 PEG 与液体 PEG 适当比例混合可 得稠度适宜的半固体的软膏基质。此类基质易 溶于水，化学性质稳定，不易霉变，缺点是其 吸水性较强，用于皮肤常有刺激感，久用可引 起皮肤脱水干燥，PEG不适用于遇水不稳定的 药物基质，且与季胺盐类、山梨糖醇、羟苯酯 类与某些酚类药物有配伍变化。
3. 油脂类 油脂是从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油 酯及其混合物。植物油是不饱和脂肪酸甘 油酯，常用的有麻油、花生油和棉子油。 植物油稳定性也较差，贮存过程中易氧化、 酸败，可加抗氧剂及防腐剂。植物油在常 温下为液体，常用于调节蜡类基质的稠度。 氢化植物油是植物油在催化作用下加氢而 成的饱和或近饱和的脂肪酸甘油酯，较植 物油稳定，不易酸败，可用作软膏基质。
乳膏基质的形成原理与乳剂相似，在一定温度下，加热熔融的 油相与水相借助乳化剂的作用形成乳剂，最后在室温下形成半 固体的基质。乳膏基质类型分为水包油（O/W）型与油包水 （W/O）型。O/W型乳膏基质与雪花膏类护肤品类似，含水量 较高，油腻性小，容易涂布和洗除，在日用化妆品行业应用广 泛。此类基质药物的释放与对皮肤的渗透性比W/O型基质或油 脂性基质快，但由于外向为水，贮藏时容易霉变，常需加防腐 剂；同时为了防止水分挥发而使软膏变硬，常需加入保湿剂。 W/O型乳膏基质与冷霜类护肤品相似，油腻性比油脂性基质小， 比O/W型基质大，而且水分从皮肤表面蒸发时有缓和的冷却作 用。选用乳膏基质需要注意的是，遇水不稳定的药物（如金霉 素、四环素等）不宜使用乳膏基质。当O/W型乳膏基质用于分 泌物较多的病灶（如湿疹）时，其吸收的分泌物可重新进入皮 肤而使炎症恶化。通常乳膏基质适用于亚急性、慢性、无渗出 液的皮肤破损和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱和脓疮。
一般软膏剂的质量要求有： ①具有良好的外观，均匀、细腻，涂布于皮肤上 无粗糙感 ②粘稠度事宜，随外部环境变化很小，易于涂布， 且不熔化
③性质稳定，无酸败、异臭、变色、变硬及油水 分离等变质现象
④有良好的安全性，不引起皮肤刺激反应、过敏 反应及其他不良反应，并符合卫生学要求 ⑤用于创面的软膏剂应无菌
（一）油脂性基质
油脂性基质是一大类疏水性物质，包括烃类、类 脂类、油脂类及硅酮类等。这类基质的特点是： ①无刺激性，涂于皮肤上能形成封闭性油膜，减 少水分的蒸发，促进皮肤水合作用，软化皮肤， 防止干裂。 ②释药性能差，疏水性强，不易洗除，不适用于 有多量渗出液的创面； ③主要用于对水不稳定药物，一般不单独使用， 常加入表面活性剂或制成乳膏基质以克服其疏 水性。
例：十二烷基硫酸钠为主要乳化剂的 O/W 型乳膏基质 处方：硬脂醇 220g 白凡士林 250g 十二烷基硫酸钠 10g 丙二醇 120g 羟苯甲酯 0.25g 羟苯乙酯 0.15g 纯化水加至 1000g 制法：取硬脂醇与白凡士林在 75℃水浴上加热至熔化（作为油 相），保温；另取十二烷基硫酸钠、丙二醇、羟苯甲酯与羟 苯乙酯，溶于纯化水中，加热至与油相同一温度（作为水 相），搅拌下缓缓加入油相中，搅拌至冷凝，得 O/W 型乳膏 基质。 注释：处方中十二烷基硫酸钠为主要乳化剂，硬脂醇既是油相， 又起辅助乳化剂和稳定的作用，并可调节基质的稠度。油相 中的白凡士林有润滑作用，可以防止基质水分蒸发，在皮肤 上形成的油膜，有利于角质层水合，所用的量不影响油相药 物释放。羟苯甲酯、羟苯乙酯为防腐剂，丙二醇是保湿剂， 对羟苯甲酯、 羟苯乙酯有较大的溶解量，防止其向油相转移。
1.O/W型乳化剂
（1）一价皂 常为钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳
酸盐或三乙醇胺等有机碱与硬脂酸等脂肪酸作用生成的 新生皂，HLB 一般在 15～18，一般作为 O/W型基质的 乳化剂。 一价皂的乳化能力与脂肪酸的碳原子数有关， 碳原子数在 12～18 之间，乳化能力随碳原子数增加而 增加；碳原子数大于 18，乳化能力反而均降低， 故含 18 个碳原子的硬脂酸为最常用的脂肪酸， 用量约为基 质总量的 10%～25%，但其中仅一部分（约 15%～25%） 与碱反应生成肥皂，未皂化的硬脂酸作为油相，被乳化 分散成乳粒，凝固后增加基质的稠度。用硬脂酸制成的 O/W 型乳膏基质不显油腻感，涂布于皮肤上水分蒸发后 留有一层硬脂酸薄膜而具保护性， 但单用硬脂酸为油 相制成的乳膏基质润滑作用小， 故常加入适当的油脂 性原料如凡士林、液状石蜡调节基质的稠度和涂展性。
软膏剂的基质与附加剂
软膏剂主要由药物和基质组成，此外还可根据需要加入保湿剂、防 腐剂、增稠剂、稀释剂、抗氧剂及透皮促进剂等附加剂。基质是软 膏剂的赋形剂和药物的载体，对软膏剂的质量与药物的疗效有重要 影响， 它能影响药物的释放及在皮肤内的扩散。
理想的基质应该是： ①无刺激性、过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理； ②性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化； ③稠度适宜， 润滑，易于涂布；具有良好的释药性能； ④具有吸水性，能吸收伤口分泌物； ⑤易洗除，不污染衣服。 理想的基质难于寻求，在实际工作中应根据治疗目的与药物性质， 将基质混合使用或加入附加剂改善，调制成较为理想的软膏基质。 常用的软膏基质可分为：油脂性基质、水溶性基质和乳膏基质三 类。
4. 二甲基硅油
二甲基硅油（dimethicone）又名硅油或硅酮， 是有机硅氧化物的聚合物。本品是一种无色或 淡黄色的透明油状液体，无臭，无味，粘度随 分子量增大而增大。本品化学性质稳定，对皮 肤无刺激性和过敏性，易涂布，不妨碍皮肤的 正常生理，不污染衣服。本品优良的疏水性和 较小的表面张力使其具有良好的润滑作用，常 在乳膏中作润滑剂以及用于制备防护性乳膏来 保护免受水溶性刺激物（如酸、碱等）的刺激。 二甲硅油对药物的释放和穿透性较豚脂、羊 毛脂和凡士林快及好。 但本品对眼有刺激性， 不宜用作眼膏基质。
软膏剂
• 概述 • 软膏剂的基质与附加剂 • 软膏剂的处方设计 • 软膏剂的制备与处方举例 • 软膏剂的质量检查与释放度 评价
概述
• 软膏剂（ointments）系指药物与油脂性或水溶 性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。 • 乳膏剂（creams）系指药物溶解或分散于乳状 液型基质中形成的均匀的半固体外用制剂。 （乳膏剂按基质不同， 可分为水包油型乳膏 剂与油包水型乳膏剂） • 糊剂（pastes）系指大量的固体粉末(一般 25％ 以上)均匀地分散在适宜的基质中所组成的半 固体外用制剂。（糊剂可分为单相含水凝胶性 糊剂和脂肪糊剂）
一价皂作乳化剂的基质应避免用于酸、 碱类药物 制备软膏。 特别是忌与含钙、镁离子类药物配伍， 否则形成不溶性皂而破坏其乳化作用。且一价皂 为阴离子型乳化剂，忌与阳离子型乳化剂及阳离 子型药物如硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、盐酸丁 卡因、醋酸氯己定等配伍。新生皂反应中碱性物 质的选择，对乳膏基质的质地有较大影响， 如以 新生钠皂为乳化剂制成的乳膏基质较硬； 以钾皂 为乳化剂制成的基质较软，有软肥皂之称；以新 生成的胺皂为乳化剂的基质较为细腻、有光泽， 在应用中可注意选择。
（2）石蜡（paraffin）与液状石蜡（liquid paraffin） 石蜡为固体饱和烃混合物，熔距 50～65℃，能溶于挥发油、矿物油与大多 数脂肪油。液状石蜡为液体饱和烃混合物， 在制备软膏的过程中常用于药物粉末的加 液研磨，以利于药物与基质的混合。两者 均能与多数脂肪油或挥发油混合，主要用 于调节软膏稠度。
（2）月桂醇硫酸钠 月桂醇硫酸钠（sodium lauryl sulfate）又称十二烷基硫酸钠，外观白色 或淡黄色结晶，为阴离子型 O/W 型乳化剂。 本品 HLB 为 40，常与其它 W/O 型辅助乳化剂 如十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油酯等配合使 用，以调整 HLB 至乳化所需的范围。在处方中 的常用量为 0.5%～2%。本品可与酸碱性药物、 钙镁离子配伍，但不宜与阳离子型表面活性剂 或阳离子型药物同用， 否则会形成沉淀而失 效， 加入 1.5%～2%的氯化钠可使之失去乳化 作用。本品使用时的 pH 应大于 4 和小于8，以 pH 6～7 为宜。