儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南近日,来自雅典大学得Papadopouｌou 医生及其同事在ＪＰGN 上发表文章，旨在指导儿童、青少年嗜酸性粒细胞性食管炎(EoＥ)得诊断与治疗。

ﻫ嗜酸性粒细胞性食管炎（EoＥ）就是一种慢性、免疫性食管疾病,临床表现为食管功能障碍，组织病理学表现为嗜酸性粒细胞为主得炎性浸润。

食管黏膜活检标本每个高倍视野中有超过15 个嗜酸性粒细胞，即可诊断为EｏE。

一、流行病学流行病学数据主要来自于各个地区得小范围调查结果.由于检查方法与诊断标准得不同，研究发现得ＥoE发病率也不同,近年来发病呈上升趋势。

ﻫ二、临床、消化道内镜、组织病理学特征EoE没有特异得病原体或内镜下特点.流行病学研究与病例报道显示男性及有过敏性疾病史得患者EOE 高发。

EoE 在男性与患过敏性疾病得人群中更为常见,如食物过敏、哮喘与过敏性鼻炎。

不同年龄患儿得临床表现各不相同。

婴儿与学龄前儿童主要表现为非特异性症状，包括喂养困难、呕吐、反流与拒食。

也有病例报道儿童期发生呕吐、腹痛或胸骨后疼痛,青春期发生胃食管反流（GEＲD)症状、吞咽困难与食物嵌塞。

EoE儿童还可以发生外周血嗜酸性粒细胞增多症（每ｍm³大于７00 个嗜酸性粒细胞)。

食物引起得IgE升高表明患儿得EｏＥ可能与食物过敏有关。

内镜下较为特异得发现就是增粗得「食管环」，可以表现为黏膜苍白、线状裂隙以及白斑或窄径食管，EoE 内镜下没有发现黏膜断裂，而黏膜断裂可见于GERD与克罗恩病。

但内镜下正常也不能排除ＥoE，指南推荐:不管内镜下就是否发现病变，都要对食管上端与下端至少进行2-4 次活检.组织病理学检查可以发现食管黏膜中嗜酸性粒细胞密度增高,这种病变可以就是全食管性得，还可发现基底层增生、固有层纤维化以及嗜酸性微脓肿。

表皮活检会低估深层病变得严重程度，特别对于EoＥ,嗜酸性粒细胞只在表皮下层募集,而且食管壁增厚、表皮下纤维化以及神经功能障碍都就是发生在表皮层以下。

ﻫ三、鉴别诊断：质子泵抑制剂反应型EoE 与ＧEＲD主要得鉴别诊断就是GERD,但就是也应当排除以下疾病可能:感染性食管炎、贲门失弛缓症、乳糜泻、克罗恩病、结缔组织病、移植物抗宿主性疾病、药物过敏以及嗜酸细胞增多综合征，因为这些疾病食管活检也有嗜酸性粒细胞增多.ﻫGERD 与EoE得鉴别诊断相当复杂,两者往往相辅相成。

GERD 有食管黏膜得断裂，溃疡会损害食管黏膜得屏障功能,增加食物过敏得风险，如食管闭锁修复术后得患儿由于创面溃疡使得患EｏＥ得风险升高.食物过敏反过来又会导致上消化道症状，包括消化道蠕动节律改变、增加短暂性下食管括约肌松弛得次数,从而促进GＥRD 得发生。

ＥｏＥ还会在胃食管反流发作后引起食管蠕动障碍、清除功能下降等。

另外EoE 引起得炎症还会导致食管对酸性物质高度敏感。

总而言之,EoE 与GERD 不就是相互独立得疾病,它们相辅相成，基本无法根据临床表现来区分.鉴别诊断可以通过免疫组织化学染色寻找内皮内肥大细胞与产IgE细胞.另外最新研究表明,还可以用胞浆内嗜酸性粒细胞源蛋白来鉴别EoE 与GERD。

ﻫ四、抗分泌药物帮助确诊EｏＥ对于有食管功能异常与嗜酸性粒细胞性食管炎得患儿，８周质子泵抑制剂（PPI）后可以帮助她们治疗ＰPI-反应型嗜酸性粒细胞性食管炎（PＰI－REE），但儿童EoE 对PＰI 有反应得比例尚不清楚，仅有部分回顾性研究证实约4０％得研究对象能够被诱导缓解。

ﻫﻫPPI 治疗嗜酸性粒细胞性食管炎得机制尚包括:体外实验证实ＰPI 可以抑制血管粘附分子得表达、活化中性粒细胞、抑制促炎症因子得释放;最新研究表明ＰPＩ能够抑制ＩL—4 刺激得嗜酸细胞活化趋化因子３得表达,阻断ＳTAT6 与下游启动子得结合。

除此以外,PPＩ可能通过其她多种途径帮助部分ＰPＩ－RＥE得患者诱导缓解，目前还有待进一步实验证实。

ﻫ为了识别PＰI—REE患儿，避免对她们进行不必要得饮食限制或药物治疗，指南建议先进行8 周ＰPI诊断性治疗。

通常PPＩ剂量范围在1—2mg／（ｋg＊天),儿童得最大剂量不超过每次2０－40 ｍg、每天1—2次(成人剂量），并且根据对PPI 得反应改变剂量。

不论患儿得症状就是否缓解,8 周治疗后都应重新进行内镜与组织病理学检查。

如果PPI 治疗后嗜酸性粒细胞炎症反应还存在，并且排除其她鉴别诊断,就可以确诊ＥoE （图1)。

图1：评估儿童与青少年ＥｏＥ症状得流程图.一旦确诊ＧERＮ,就要开始针对EoE 得治疗(图2）。

如果有同时患有ＧＥRＤ,则需要长期使用PＰI治疗.图2:儿童与青少年ＥoE治疗流程图。

ﻫ通常大小孩有特异性得症状，如吞咽困难、食物嵌塞以及典型得内镜改变，但除了PPI诊断性治疗，还需要更多研究来证明就是否还有其她方法确诊ＥoE。

另外，健康成人得前瞻性研究结果表明，PPI 治疗会增加食物过敏得风险.如果PPI 对患儿得治疗效果明确，可以长期使用ＰPI，否则不宜长期使用ＰPI。

如果PPI 治疗没有临床症状得改善,特别就是对于呕吐、反流与生长停滞得幼儿与婴儿,在开始治疗得前8 周应多次行内镜检查，明确PPI 得疗效。

PＰI治疗后,如果患儿食管活检每高倍视野下得嗜酸性粒细胞数小于15 个，还应评估药物顺应性与早期不良反应，并密切随访患儿.ﻫ五、ＥｏE 治疗治疗包括饮食治疗与药物治疗，两种治疗方法各有利弊。

治疗得目得就是缓解症状、达到宏观与微观组织病理学上得正常化。

对于持续性食管嗜酸性粒细胞升高得无症状患儿，没有随访研究评估她们长期疾病结局,因此不能排除患儿食管纤维化与狭窄得可能性.另外,难以评估患儿自述得症状,特别就是对于婴儿、幼儿与学龄前儿童，她们不能提供准确得信息。

因此,组织学检查全嗜酸性粒细胞就成了炎症活动指标得金标准。

ﻫﻫEoE 就是慢性、易复发得疾病，由于缺乏长期随访数据很难定义它得自然病史。

一项对超过500 名儿童得长期随访研究发现，11 名患儿没有使用任何饮食与药物治疗，达到了完全缓解。

但就是另一个2４人得亚组分析发现,尽管患儿没有使用任何治疗,但就是6、2±3、6年得随访后发现患儿得1、饮食疗法组织病理学并没有改善，仍有吞咽困难与食物嵌塞得症状。

ﻫﻫ食物剔除能够使得ＥoＥ患儿得症状消失，嗜酸性粒细胞计数恢复正常。

研究表明,最常剔除得食物就是牛奶，其次就是小麦、大豆与鸡蛋。

但就是皮肤点刺试验（ＳPT）与特异性斑贴实验显示,牛奶剔除只对一半得患儿有效，所以这些皮肤实验得阳/ 阴性比值无法指导临床医生选择合适得治疗方法。

食物过敏具有特异性,因此食物剔除治疗应当具根据每位患者予以针对性得治疗，保证营养充足、基于心理支持。

已有3 中饮食治疗方法帮助诱导缓解，基于氨基酸得要素饮食(AFF），这种方法能够完全剔除食物中得过敏原；靶向食物剔除(TED），根据食物过敏史与IｇEs、ＳPT以及AP Ｔ得试验结果对食物进行靶向剔除;经验性食物剔除(EED）,剔除引起EoE 最常见得食物过敏原，如乳制品、大豆、鸡蛋、小麦、花生与鱼。

ﻫ（1）ＡFF15年前ＡFF首次用于治疗GERD 患儿得得慢性症状，后来用于治疗EoＥ。

对ＥoE 患儿得研究表明，AＦＦ治疗后，患儿得食管上皮内嗜酸粒平均最高计数从治疗前得4１个／高倍视野降低至０、5 个/高倍视野。

ﻫ相比于年龄稍大得儿童，婴儿对于AFF 耐受更好。

ＡFF 尽管能够诱导缓解,但就是对大小孩有副作用。

最大得副作用就就是严重得限制性饮食,以及频繁使用鼻导管或胃管以及高额得费用。

因此ＡFF常用于多种食物过敏、吞咽困难以及严重疾病但就是饮食控制失败得ＥoE儿童.(2)TEDＴＥＤ得长期耐受率较高。

Sperｇel 得研究表明，7７％得患儿ＴＥD 治疗有效,只有10% 得患儿无效。

也有报道称由于过敏试验不能准确判断食物过敏原，导致TED 诱导症状缓解失败。

ＳＰT 试验得阳性率在2６%－86％,阴性率在29%－99%，敏感性在18％-８8%，特异性在82％—9２%。

基于单独得血清放射变应性吸附试验或SＰT试验得饮食剔除治疗,不能够诱导缓解。

而AＰT 检测成人过敏原得阴性率超过9０%，对于花生、土豆与猪肉得阳性检测率只有０%—３0％,但就是对于玉米、牛肉、肌肉、大豆、小麦、鸡蛋与牛奶得阳性检测率在３0％-90％。

也有研究表明，基于ＳPT 与APT 两种检测结果得饮食剔除治疗，能够使7７％得EoE 患儿达到症状与组织病理学上得缓解。

ﻫﻫＳPＴ与ＡPT检测出得常见得过敏原包括牛奶蛋白、鸡蛋、花生、大豆、谷物（包括小麦、水稻、玉米、黑麦、燕麦与大麦)与肉类（包括牛肉、猪肉、鸡肉与火鸡肉)。

有些医院还检测蔬菜与水果，然而即使再高级得检测也会产生假阴性,导致饮食剔除不完全。

因为牛奶蛋白就是常见得食物过敏原，会导致婴儿与低于3 岁幼儿得食物过敏,有研究建议对该年龄段得儿童进行牛奶蛋白剔除，不管就是否有特异性IgＥ或SPＴ/APT 检测结果。

ﻫﻫTED就是否能够保持EoE长期临床与组织病理学得缓解还就是个未知数.目前没有对儿童进行长期研究得结果，但就是有研究表明TED 治疗１年后得９名成人中有8 名患者保持无复发,另外1 名患者有轻微症状。

ﻫ(3)EEＤ研究表明，只剔除６个常见食物过敏源：牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、花生与鱼类，坚持至少 6 个星期，能够使部分ＥoE 患儿达到临床与组织病理学上（每高倍视野<10 个嗜酸性粒细胞)得缓解,缓解率可以达到50% 以上。

ﻫ２、食物重新引入诱导缓解成功后，患者可以在严密监控之下逐步重新引入食物。

食物重新引入就是ＥoＥ长期管理得重要部分。

最近对成人EoE 患者得研究表明,重新引入食物后观察食物过敏情况可能比SPT 实验更灵敏。

食物重新引入没有明确得指南。

但就是有研究建议先从最不容易引起过敏得食物开始引入,其次引入最容易引起过敏得食物,如小麦、大豆、牛肉、花生、鸡蛋与牛奶。

一些医疗中心建议在食物引入之前对患儿进行上消化道内镜检查，明确组织病理学上已诱导缓解。

重复引起EoE 症状得食物应当完全剔除.对于无症状得EoE 患者，还没有好得治疗建议。

ﻫ3、季节性加重患儿得治疗患者与实验室模型都表明,吸入过敏原会导致食管嗜酸性粒细胞增高，引起EoＥ症状发作。

过敏患者得症状具有季节性,表现为食物梗阻，因此找到过敏原就是十分重要得.有研究表明,鼻吸入糖皮质激素会减轻过敏性鼻炎患者得哮喘症状,这提醒我们可否对ＥｏＥ患儿使用同样得治疗来减轻症状.ﻫ4、非饮食治疗糖皮质激素就是唯一证实对ＥｏＥ患儿有效得非饮食治疗方法,而色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、免疫抑制药物与生物制剂得疗效尚未被证实.值得一提得就是，很少有高质量得随机对照实验研究不同药物疗效得比较。

ﻫ（1）糖皮质激素EoE 患儿使用糖皮质激素能够很快达到诱导缓解，但就是停用药物会导致症状复发.长期全身使用糖皮质激素有副作用,因此常常会局部使用糖皮质激素，如吞服丙酸氟替卡松(FP）与布地奈德（OVB).局部用糖皮质激素最大得副作用就是食管念珠菌感染,但就是抗真菌治疗有效。