药物不良反应遗传背景与个体化合理用药
影响药物作用因素与合理用药
影响药物作用因素与合理用药影响药物作用的因素有很多，包括个体差异、药物属性、剂量与给药途径、药物间相互作用等。
而合理用药指的是在考虑这些因素的基础上，根据患者的病情和个体特点来合理选择和使用药物。
下面将详细介绍这些因素以及合理用药的重要性。
个体差异是指不同个体在生理、病理等方面存在的差异。
这些差异可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
例如，一些人可能由于自身的遗传背景或疾病状态的影响而具有特殊的药物处理能力，导致药物在体内的浓度过高或过低，从而使药物的作用产生明显的不同。
因此，在给药时应考虑个体的特异性，调整剂量和给药途径，以充分发挥药物的疗效并避免不良反应的发生。
药物属性是指药物本身的性质和特征。
药物的化学结构、物理性质、药理作用等都决定着药物在体内的作用方式和效果。
例如，一些药物可能具有亲水性，易于在体内被水溶解和排泄，而另一些药物则可能是亲脂性的，具有更长的体内停留时间和更高的分布容积。
这些属性直接影响药物在体内的浓度和作用的持续时间，从而影响其疗效和安全性。
因此，在用药时应根据药物的属性来选择合适的给药途径和剂量，以确保药物能够达到期望的疗效效果。
剂量与给药途径是影响药物作用的重要因素之一、药物的剂量决定着药物在体内的浓度和效果。
剂量过大可能导致药物过量，产生毒副作用，而剂量过小则可能无法达到疗效。
给药途径则决定了药物的吸收速度和程度，从而影响药物的作用快慢和持续时间。
不同的给药途径可能适用于不同的药物和疾病状态，因此，在给药时需要根据具体情况选择最合适的剂量和给药途径。
药物间相互作用是指两种或多种药物同时使用时产生的相互影响。
药物间相互作用可能会导致药物的药代动力学和药效动力学改变，产生不良反应或减弱药物的疗效。
相互作用的机制包括药物代谢酶系统的竞争、药物与受体的竞争、药物相互作用引起的理化性质改变等。
因此，在使用多种药物时需要特别留意可能存在的相互作用，并根据需要进行剂量调整或选择其他药物替代，以确保合理用药和安全用药。
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
第3页
1.提出：
19世纪后半叶，Mendel发觉遗传规律后就提出了遗 传物质在药品体内转化中起决定作用理论，并认为体内 药品转化酶受遗传物质控制。
到20世纪30年代，已开始认识到个体对药品反应不 一样是遗传结构差异所致。
50年代末-60年代初，Kalow和Mustusky等明确提 出不一样个体对一些药品反应差异受着遗传原因控制。
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
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四、遗传原因对药效学影响
1.G6PD缺点症
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
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四、遗传原因对药效学影响
2.华法林耐受症
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
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四、遗传原因对药效学影响
3.过氧化氢酶缺乏
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
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四、遗传原因对药效学影响
遗传药理学和临床合理用药专家讲座
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对于同一个属，不一样种族/品种、不一样个体也 有不一样反应，这叫个体差异（interindividual variation）。
基因是人体对药品、毒物和激素等产生反应最基本 调控因子,也是决定这些物质各种代谢酶活性表示基础。 因而基因是药品体内代谢与机体反应决定原因。遗传原 因和非遗传原因共同影响着人体内药品处置和效应。遗 传原因是非遗传原因遗传原因对药动学影响
②不良反应：异烟肼治疗结核时，慢乙酰化者形成较 高血药浓度，药理作用增强易发生外周神经炎，能够因 为异烟肼蓄积造成肝细胞混合功效氧化酶抑制；异烟肼 可引发肝炎，与代谢产物乙酰肼相关，因为快乙酰化者 体内，异烟肼生成大量乙酰肼深入生成活生成活性代谢 产物致肝坏死。东方人大多数属于快乙酰化者。
药物基因组学与个体化给药
药物转 运体的 基因差 别也会 导致严 重不良 反应
35
药物受体与不良反应
β受体阻断药（如美托洛尔、卡维地洛 等）作用于β受体，如果突变受体对药 物的敏感性增高，就容易出现不良反应。
抑郁症 25mg/次,3次/日
强迫症 75mg/次,3次/日
5mg /日
5mg /日
25 mg/日 25 mg/ 次 ,1 次 / 日
200mg/日
推荐剂 量(%) 60% 80% 90%
90%
80% 90% 80% 100% 901%6
代谢酶 /受体
药 物 代 谢 酶
CYP2D6在药物治疗中的作用
Gly389 纯合子
低敏 感性
比索洛尔 美托洛尔 阿替洛尔 比索洛尔
5mg/次,1日/次
25mg/次,2次/ 日
50mg/次,1日/ 次
5mg/次,1日/次
150%
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
建议改用其他 药物
20
受体
药 物 代 谢 酶 和 受 体
β2受体相关基因在药物治疗中的作用
基因型
Gly49 纯合子
ABCA1转运蛋白 对氟伐他汀耐药
24
目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
25
药物相关基因与药动学研究
奥美 拉唑.
泮托 拉唑.
CYP2C19
雷贝 拉唑.
兰索 拉唑.
基因多态性对它们影响的程度 26
药物相关基因与药动学研究
奥美拉唑
野生纯合子 (wt/wt)基因型
野生杂合子 (wt/m)基因型
突变纯合子 (m/m)基因型
8%，中国人为0.7%，日本人为0.5%，这都是因为不同的基
2024年合理安全用药十大原则(3篇)
2024年合理安全用药十大原则随着医疗技术的不断发展和药物研发的进步，合理安全用药成为人们关注的焦点。
用药的目的是治疗疾病，改善患者的健康状况，但如果用药不当，可能会导致不良反应、药物相互作用等问题。
为了提高用药的安全性和有效性，制定合理安全用药原则是非常重要的。
以下是2024年合理安全用药的十大原则。
一、个体化用药原则每个人的身体状况、遗传背景和药物代谢能力都是不同的，因此在用药过程中应考虑个体差异，尽量根据患者的具体情况制定个体化的用药方案。
二、遵循指南和临床实践指南临床指南和实践指南是基于大量临床研究的结论制定的，其中包含了最新的用药建议和指导。
医生在用药决策时应尽量遵循这些指南，以确保用药行为符合最新的科学证据。
三、合理评估药物的风险和益处药物治疗有一定的风险和副作用，而且不同药物的风险和益处是不同的。
在用药前应尽量全面评估药物的风险和益处，权衡利弊，确保用药的安全和有效。
四、避免多药联用原则药物之间可能会发生相互作用，导致药效增强或减弱，或产生不良反应。
因此，在用药过程中应尽量避免多药联用，特别是多种具有相同药理作用的药物。
五、合理选择药物在药物治疗中，不同的药物具有不同的疗效和副作用。
为了确保用药的安全性和有效性，应尽量选择疗效好、副作用小的药物。
同时，还应根据病情的不同、患者的特点来合理选择药物。
六、正确使用药物药物的正确使用是保证用药安全和有效的关键。
患者和医生应对药物的正确用法、用量、用药时间等有清晰的了解，并遵循药物说明书和医嘱的指导。
七、严格控制自用药和非处方药自用药和非处方药的控制很重要，因为这些药物的安全性和有效性往往没有经过严格的科学评估。
患者应避免自行购买和使用药物，应尽量在医生的指导下使用处方药。
八、关注特殊人群的用药问题儿童、孕妇、老年人等特殊人群的药物代谢和反应可能与一般人群有所不同，因此在给特殊人群用药时要格外谨慎，确保用药的安全和有效。
九、密切监测用药效果和不良反应用药后应密切监测患者的用药效果和不良反应。
临床药理学的学科任务
临床药理学的学科任务
临床药理学是药理学的一个分支，主要研究药物在人体内的作用机制、药物的药代动力学以及药物的临床应用。
其学科任务主要包括以下几个方面：
1. 药物的作用机制研究：研究药物在人体内的作用机制，包括药物与靶点的相互作用、药物的分子机制以及药物对细胞和组织的作用等。
通过深入研究药物的作用机制，可以更好地理解药物的疗效和不良反应。
2. 药物的药代动力学研究：研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物在体内的浓度-时间关系。
药代
动力学研究可以揭示药物的药效持续时间、药物的剂量调整和个体差异等问题，为合理使用药物提供依据。
3. 药物疗效和安全性评价：评价药物在人体内的疗效和安全性，包括药物的临床试验设计和结果分析。
通过研究药物的疗效和安全性，可以为合理用药提供指导，并保证药物的安全性和有效性。
4. 药物相互作用研究：研究药物之间的相互作用和药物与其他生物活性物质的相互作用。
药物相互作用研究可以揭示药物联用的安全性和疗效改善的机制，为合理用药提供科学依据。
5. 个体差异和个体化用药研究：研究不同个体（如不同性别、年龄、遗传背景）对药物的反应差异，以及个体化用药的理论和方法。
通过研究个体差异和个体化用药，可以实现针对不同
个体的精准用药，提高药物疗效和降低药物不良反应的发生率。
总结起来，临床药理学的学科任务是研究药物的作用机制、药代动力学、疗效和安全性评价、药物相互作用以及个体化用药等，为药物的合理使用和个体化治疗提供科学依据。
药物剂量个体化在临床中的应用
药物剂量个体化在临床中的应用药物剂量个体化（individualized drug dosing）是指根据病人的特定情况，包括年龄、性别、体重、肝肾功能以及遗传背景等因素，调整药物的剂量，从而实现更加准确、有效的治疗效果。
随着科技的不断进步和医学研究的深入，个体化药物治疗成为临床实践中越来越重要的一部分，带来了许多益处。
本文将对药物剂量个体化在临床中的应用进行探讨。
一、药物剂量个体化的意义1. 提高治疗效果：每个人的身体特征不同，对同一药物的反应可能存在差异。
采用个体化药物剂量能够更好地根据患者的需求和特点进行治疗，提高治疗效果。
2. 减少不良反应：当患者接受过高剂量的药物时，可能会发生不良反应。
个体化药物剂量的调整可以减少这种潜在危害，更好地保护患者的安全。
3. 优化药物的用药效果：通过个体化的剂量调整，可以更好地实现药物的最佳疗效。
对于患者来说，这意味着药物能够更好地控制疾病进展，提高生活质量。
二、个体化药物剂量的实现方法1. 基于测定血药浓度的个体化剂量：通过监测患者的血药浓度，确定药物的最佳剂量。
药物浓度监测的结果可以为医生提供合理的用药建议，从而达到治疗效果最大化。
2. 基于遗传学信息的个体化剂量：遗传背景对于患者对药物的反应具有重要影响。
通过分析患者的基因型，可以预测他们对某些药物的代谢能力，从而调整个体化的药物剂量。
3. 基于体重和肝肾功能等因素的个体化剂量：体重是一个关键的因素，在给予药物时需要根据患者的体重来计算剂量。
此外，考虑患者的肝肾功能等生理特征也是个体化剂量调整的重要方面。
三、个体化药物剂量应用的案例1. 抗癌药物个体化剂量：化疗是一种重要的抗癌治疗方式。
但是不同个体对于化疗药物的代谢能力存在差异。
通过血药浓度监测和遗传学分析，能够确定每个患者的最佳个体化药物剂量，提高疗效并减少毒副作用。
2. 抗凝治疗的个体化剂量：抗凝药物对于预防血栓的形成具有重要作用。
但是剂量过高可能导致出血等不良反应。
药品不良反应
药品不良反应在医疗保健领域，药品的使用是治疗和预防疾病的常见手段。
然而，随着药物的广泛应用，不良反应也逐渐成为一个重要的关注点。
药品不良反应是指在正常剂量下使用药物后出现的不良的生理或者心理反应。
这些不良反应可能对患者的健康产生负面影响，甚至可能对生命造成威胁。
在本文中，我们将讨论药品不良反应的原因、分类、预防和处理方法。
一、药品不良反应的原因药品不良反应的产生原因较多，主要包括以下几个方面：1. 药理学因素：药物与机体的相互作用可能导致身体对药物的不良反应。
例如，某些药物可能会与机体内的特定受体结合，导致副作用的发生。
2. 药物代谢因素：药物在体内代谢产生的代谢物可能会引起不良反应。
有些人的体内酶系统活性较低，导致药物的代谢过慢，进而增加不良反应的风险。
3. 个体差异：不同人群对药物的反应可能存在差异。
因为个人遗传背景、饮食习惯、药物使用史等因素的不同，导致对同一药物产生不同的反应。
二、药品不良反应的分类药品不良反应可以根据其严重程度和发生方式进行分类，主要包括以下几种类型：1. 常见不良反应：这些反应在药物的临床试验中经常被观察到，并在使用药物时有明确的警示和提示。
例如，药物的常见不良反应可能包括头痛、恶心、呕吐等。
2. 罕见不良反应：这些反应在正常使用剂量下很少出现，并且往往不容易被识别。
当药物开始在广大人群中使用时，才能发现这些罕见不良反应的发生。
例如，药物对特定人群的过敏反应。
3. 剂量相关不良反应：这种类型的不良反应与药物的剂量有关。
在较高剂量下使用药物时，不良反应的发生概率也会增加。
例如，某些药物在高剂量下可能会导致肝损伤。
三、预防和处理为预防和处理药品不良反应，有以下几个有效的方法：1. 个体化用药：由于个人对药物的反应可能存在差异，医生应根据患者的特点和病情制定个性化的用药方案，以减少不良反应的风险。
2. 药物监测：在药物使用过程中，定期监测患者的生理指标和症状，及时发现可能的不良反应。
药物药理学的遗传因素解析药物反应的基因变异
药物药理学的遗传因素解析药物反应的基因变异药物反应的个体差异对于临床医学至关重要，其中遗传因素在药物反应中起着重要作用。
药物药理学是一门研究药物如何作用于机体以及药物与机体相互作用的学科。
药物反应的基因变异是药物药理学领域中的一个重要研究方向，通过解析这些基因变异可以揭示个体对药物的不同反应和耐受性。
遗传因素在药物反应中的角色起源于个体间细胞和基因的差异。
每个个体的遗传背景是独一无二的，包括人类基因组计划（Human Genome Project）的实施加速了相关研究的发展。
通过对特定基因的突变及其在代谢途径中的功能进行研究，药物的治疗效果和不良反应可以得到更好的解释和预测。
基因变异通过影响药物的药代动力学和药效学来调节药物反应。
药代动力学主要涉及药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。
基因变异可以影响药物在体内的吸收速度、药物在机体内的分布比例、药物的代谢速率以及药物的排泄速率。
这些影响因素可以导致不同个体对药物的血药浓度和体内药物水平的差异。
而药效学是药物在机体内作用的过程，也是药效学家和药理学家研究的重要方向。
基因变异可以影响药物靶标的亲和力以及药物作用的效果。
不同个体对药物治疗的效果和不良反应的敏感性有所不同。
药物药理学中的遗传因素还包括药物代谢酶系统的遗传变异。
药物代谢酶系统是参与药物的代谢和解毒的一组酶。
其中包括细胞色素P450酶家族，UDP葡萄糖醛酸转移酶家族以及多种其他代谢酶。
这些酶通过催化反应将药物转化为代谢产物，这些代谢产物可以是活性物质，也可以是无活性的代谢产物。
基因的突变或多态性可能会导致酶功能产生差异，从而影响药物代谢的速率。
因此，不同个体对于同一药物的代谢率可能存在较大差异，这就是药物代谢的基因变异。
药物反应的遗传因素还涉及药物靶点的遗传变异。
药物可以通过与特定的靶点相互作用来发挥药效。
这些靶点包括受体、酶、离子通道等，不同的靶点可能对药物有不同的亲和力和敏感性。
基因的多态性可以影响药物与靶点之间的相互作用，从而调节药物的效应。
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氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
700
500
600 500
S-PPF
400
R-PPF
R-Propafenone (ng/ml)
300
S-Propafenone (ng/ml)
400 300 200 1 00 0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 Time (h) 1 4 1 6 1 8 20 22 24
2013-8-4
5
演讲目的
从药物代谢酶遗传多态性的角度出发，结合
临床实例，阐述其与药物不良反应发生的关 系，同时对药物转运体和药物受体与不良反 应的关系也做一简要介绍，为临床预防不良 反应和合理用药提供依据。
2013-8-4
上海瑞金医院药剂科
6
药物代谢酶与不良反应
药物在体内的生物转化过程可分为两步： 第一步被称为I相代谢，包括氧化、还原和水解 反应，能使多数药物灭活或者极性增大，参与此 代谢的酶称为I相代谢酶； 氧化反应：肝细胞微粒体药物代谢酶系统
2013-8-4 11
表1. 临床重要的影响药物效应的I相代谢酶基因多态性
代谢酶 CYP2D6 多态性频率 5-10%(PMs) 1-10%(UMs) 底物 抗心率失常药 抗抑郁药 药物不良反应(PMs) 心率失常 和其它毒性 PMs产生毒性， UMs无效 迟发性运动障碍 可待因无镇痛作用, 麻醉的副作用，依赖性 β -阻断作用增强 同时给予克拉(红)霉素 治愈率提高 镇静作用延长 出血 低血糖 苯妥英钠毒性 低血糖 12
HphI T 188 CYP2D6*10B
16
CYP2D6基因型与右美沙芬log MR分布图
20 20
2 0
15
T o ta l (n = 1 1 9 )
15
1 5
பைடு நூலகம்
w t /w t w t t / w (n = 1 3 ) ( =) n1 3
10
10
1 0
5
5
5
0 - 3 .7 5
- 2 .7 5
抗精神病药 阿片类
β -受体拮抗剂 奥美拉唑 安定 华法林 甲苯磺丁脲 苯妥英钠 格列吡嗪
CYP2C19
3-6%(白人) 8-23%(亚洲人) 14-28%(杂合子) 0.2-1%(纯合子)
CYP2C9
2013-8-4
CYP2D6（异喹胍羟化酶）
CYP2D6是遗传药理学领域研究最早、了解
也最为清楚的药物代谢酶基因。已证明100多 种药物为该酶的底物，包括抗心律失常药、 抗高血压药物、精神科用药及阿片类药物。 虽然CYP2D6等位基因种类繁多，但存在着 明显的种族差异和人群差异。
解毒反应：药物灭活（GST） 增毒反应：某些药物如异烟肼乙酰化 （II相） N－乙酰化异烟肼 肝毒性 乙酰肼 水解（I相）
2013-8-4
8
I相代谢酶
细胞色素P450是重要的参与I相反应的代谢酶体系，
由一群基因超家族编码的酶蛋白所组成。 利用现代生物学技术，可以将P450基因鉴定出来， 并把它们分为正常型基因 (野生型)和突变型基因。 突变型基因是指在一个或更多碱基位点上与正常基 因不同，也包括基因缺失、基因拷贝以及多重拷贝 (单核苷酸多态性，SNP)。 有的突变不影响代谢酶活性，有些突变可使酶活性 降低，甚至失活，而基因多拷贝可使酶活性异常升 高。
2013-8-4
13
异喹胍慢代谢表型的发生率 中国人和东亚人为1%左右。白种人的发生率显 著高于中国人，达5%一10%。 因此，由遗传决定的某些药物氧化代谢多态性的 不同分布，可能成为不同种族病人对这些药物所 需剂量不同的重要原因。 CYP2D6多态性与癌症、红斑狼疮和帕金森病
的关系,也与ADR的发生密切相关。
- 1 .7 5
- 0 .7 5
0 .2 5
0 - 3 .7 5
0 - . 5- 2 . 7 5 3 7
-. 5 - 1 . 7 5 2 7
-. 5 - 0 . 7 5 1 7
-. 5 0 . 2 5 0 7
05 . 2
2 0
2 0
1 5
mt / w (= ) n3 7
1 5
m / m ( =) n3 3
2013-8-4 9
表型与基因型 个体的表型(phenotype)取决于体内代谢酶的活性， 而代谢酶活性又是由其相应的基因型(genotype) 决定的： 携带一对正常型等位基因(纯合子)或一个正常型 等位基因(杂合子)的个体，其药物代谢酶活性正 常，被称为“快代谢者”(EMs)或中速代谢者 (IMs) 而慢代谢者(PMs)携带两个活性降低或无功能酶 等位基因； 超快代谢者(UMs)则携带有两个或两个以上活性 酶基因的拷贝 2013-8-4 10
表型与不良反应 给予PMs一个标准剂量，就能产生一个较高的血 药浓度。因此，发生药物不良反应更为常见。 UMs却因血药浓度极低，而不能获得治疗作用； 如果一个药物的治疗作用是依靠活性的代谢产物， 而这个代谢产物的形成是通过体内的多态酶催化 的，那么：
PMs有可能治疗效果欠佳 EMs和UMs却可因血药浓度异常升高而发生不良反应
药物不良反应遗传背景 与个体化合理用药
蔡卫民
上海交通大学医学院附属瑞金医院
前
言
药物不良反应(Adverse Drug Reaction, ADR)是长期
困扰医学界的一个难题。ADR是药物在正常用法 和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反 应。 一项荟萃分析(meta-analysis)的统计结果表明，在 美国，即使合理使用治疗药物，每年仍有200万以 上的住院病人(占总住院病人的6.7%)出现严重不良 反应，其中死亡人数约为10万(占总住院病人的 0.32%)。
1 0
1 0
5
5
0 -. 5 3 7
-. 5 2 7
-. 5 1 7
-. 5 0 7
05 . 2
0 -. 5 3 7
-. 5 2 7
-. 5 1 7
-. 5 0 7
05 . 2
2013-8-4
17
CASE 1
精神科用药去甲替林，大多数抑郁症病人(约90%)
每天服用75 ~ 150 mg，可以达到治疗血药浓度 (200 ~ 600 nmol/L)。 对于PMs，每天服用75 mg，血药浓度可达1300 nmol/L，出现头晕、疲劳、轻微迷糊等不良反应的 症状，将剂量减为每天10 ~ 20 mg，病人不但获得 良好的治疗效果，而且没有出现上述不良反应。 UMs则相反，服用常规剂量的去甲替林，血药浓度 非常低，每天需服用300 ~ 500 mg或更大剂量才能 获得同样治疗效果
S-Propafenone Parameters t1/2ka (h) t1/2 (h) Tmax (h) Cmax (ng/ml) Clo (L/h) before fluoxetine 0.37 0.29 3.44 0.74 1.78 0.97 435.7 137.1 75.01 17.69 after fluoxetine 0.43 0.39 4.47 1.00** 2.22 0.83 580.4 143.2** 49.36 8.62** 3371.2 986.7** R-Propafenone before fluoxetine 0.32 0.42 3.24 0.90 1.44 0.88 304.7 109.9 107.62 33.82 after fluoxetine 0.37 0.28 3.98 0.58* 2.11 0.78* 461.9 134.8** 70.60 12.42*
2013-8-4 20
氟西汀对普罗帕酮对映体药动学的影响
Tab 3-2. Pharmacokinetic parameters of propafenone eanatiome rs after a single oral dose (400 mg) before and after pretreatment with fluoxetine (20 mg/day) for 10 days in 9 healthy Chinese volounteers (mean values SD)
200
1 00
0 0 2 4 6 8 1 0 1 2 Time (h) 1 4 1 6 1 8 20 22 24
△ ：Before PPF; ○ ：After PPF
Cai WM, Chen B, Zhou Y, Zhang Y. Fluoxetine impairs the metabolism of propafenone enantiomers mediated by CYP2D6 in healthy Chinese volunteers. Clin Pharmacol Ther 1999；66(5)：516~21.
Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA, 1998, 279(15): 1200.
2013-8-4
3
特异质反应：是药物引起的一类遗传性异常反应，
发生在有遗传性药物代谢和反应变异的个体。在性 质上和药物在正常人体中引起的反应相似，但表现 特异性反应：
低剂量药物引起高度敏感性，如红细胞葡萄糖－6－磷酸
脱氢酶缺损者服用伯氨喹是引发的溶血；异烟肼引起的 多发性神经炎 对大剂量药物不敏感，如维生素K环氧化物还原酶变异者 对华法林的抗凝血作用耐受
AUC0~ (ghL-1 ) 2238.3 725.2