血液净化抗凝

血血液液净净化化抗抗凝凝技技术术进进展展
解放军总医院肾科 解放军肾脏病研究所
周建辉
抗凝是血液净化顺利进行的保证
没有合适的抗凝方法曾经是早期血液透析进展的一大障碍。 过去的研究者曾经尝试过多种的抗凝办法。 z 天然水蛭素是早期血液透析主流的抗凝方法，但因
其严重而多发的不良反应阻止了它进一步的应用。 z 1918年人类发现肝素，但当时制剂不纯，影响了临
脂
V
, Xa
Heparin 1000×
Antithrombin
表
APCProtein S
面
II
complex
Thrombin-
thrombomodulin
complex
z APTT延长、血小板减少(< 100×109/L )，和采用前稀 释法，有利于滤器使用寿命的延长。
z 另外, 管路的几何特性如短管路、大口径透析器也有 利于该技术的成功。
z 在某些高危性出血患者中无肝素抗凝法不失为一种安全的选择， 但最好合并使用前稀释法，否则滤器凝血机率较高。
局部枸橼酸盐抗凝法 Regional citrate anticoogulation
肝
素
标准肝素
抗
凝
机
制
ATIII
五聚糖 IIa特点
z 由标准肝素提取 z 分子量集中，约4000~6000d，常规血透清除极少 z 半衰期显著高于标准肝素，T1/2是后者的8倍，约为
2~5小时。 z 生物利用度高（静脉、皮下给药，98%以上） z 抗凝作用理想，出血风险降低 （安全、有效）
标准肝素抗凝具有很多优点：
价格低廉 使用方便 鱼精蛋白可中和
同时标准肝素是混合物，存在 许多差异性片断，导致药物结 合率、清除率不同，以及其它 问题：
出血发生率高
药代动力学多变
对血小板影响 存在耐药问题
高脂血症 骨质疏松 脱发 过敏反应
患者血浆AT-III水平降低时更易发生肝素耐药。
近年发现肝素抑制血小板功能甚微，却可促使血小板活 性增强，肝素诱导的血小板板减少/血栓形成综合征 （ Heparin induced thrombocytopenia/ thrombosis syndrome, HIT/HITTS），就是以血小板激活为主要的 发病机理。
z 尽管出血情况少些，但仍有报道。 z 剂量调整需用抗Xa因子水平来决定，而APTT无效。 z 安全起见，建议监测anti-Xa活性 (目标 0.25–0.35 U/ml)，但在临
床上广泛开展尚有难度。
无肝素抗凝法
No anticoagulation
z 在一些合并有凝血机制障碍、血小板减少、肝功能衰竭、低红细 胞压积等情况的患者中可采用无肝素抗凝法。不存在抗凝剂的副 作用，但是应注意滤器使用寿命可能缩短。
静脉端持续滴注。
z 必要时应随时监测凝血指标 z 透析结束前30~60分钟停止给药。
间歇给药法
z 体内首剂肝素：透析前5~15分钟，肝素3000~4000U，由 内瘘静脉端一次性注入。剂量按75U/kg。
z 维持用药：首剂后约1~2小时，当ACT延长至1.5倍时， 由静脉端注入肝素1000~2000U。之后根据每半小时复查 ACT的结果，追加肝素，500~1500U/30min。
伍用PGI2、噻氯吡啶、阿斯匹林等其它抗凝药，可能收 到好的效果。
标准肝素抗凝常用的方法
持续肝素化法 间歇肝素化法 小剂量肝素化法 局部肝素化 无肝素治疗
持续给药法 z 体 内 首 剂 肝 素 ： 透 析 前 5~15 分 钟 ， 肝 素 按 50U/kg
（2000~3000U），由内瘘静脉端一次性注入。 z 维持用药：肝素量10~30U/kg/h（500U~2000U/h），由
体外肝素抗凝法
适用于活动性出血、高危出血倾向者 透析器动脉端给予肝素,静脉端给予适当剂量的鱼精蛋白中和。抗 凝作用仅发生在体外，显著减少患者出血的危险。
首剂：2000U肝素，同时静脉端给予20mg鱼精蛋白。 追加剂量：1000U/h，输液泵于静脉端持续输入鱼精蛋
白，约10mg/h。 如仅在下机后给予中和，则只需中和总肝素用量的一半。
RCA 输注方法
¾ 从动脉端输入枸橼酸钠(速率约3%～7%的血流 量)，或按浓度配入置换液制成含枸橼酸的前稀 释置换液。
¾ 从静脉回心端以氯化钙或葡萄糖酸钙补入，或 配制含钙透析液，或按一定钙/镁浓度随后稀释 液置换液输入。
RCA 注意事项
输注速度应根据血流量进行调整（剂量匹配） 为了避免出现代谢性碱中毒和高钠血症等，一般
在一个小样本的临床试验中，10例高危出血患者，用该法抗 凝仅1例并发出血，平均滤器使用寿命为41 h。
局部肝素化可提供较长的滤器使用寿命和较低的出血发生率，在血 液净化中有一定的应用价值，存在缺点： ¾ 需要反复监测凝血指标以调整用量 ¾ “反跳”问题 反跳产生原因：
鱼精蛋白用量不足
细胞和组织破坏，释放肝素
体外循环的低温促使肝素代谢 减慢
鱼精蛋白的代谢速度比肝素 快，致使后期肝素浓度上升
鱼精蛋白与其他非肝素物质结合
鱼精蛋白渗出血管外间隙，经淋巴管 和胸导管再逐渐进入血循环
血浆酶促使肝素由鱼精蛋白-肝素复合 物中释放。
低分子量肝素抗凝法 Low molecular weight heparin anticoagulation
citrate 包含3mol Na）。 z 在使用局部枸橼酸盐抗凝法时，须监测血总钙、游离
钙、血气等。
（二） DTI，抗凝的新思路
直接凝血酶抑制剂 Direct-acting thrombin inhibitor，DTI
z 直接凝血酶抑制剂，比如重组水蛭素（Recombinant hirudin）、阿加曲班（Argatroban）等。
肝素抗凝是常规透析和CRRT中最常用的抗凝方法
注意标准肝素对机体凝血机制的影响
z 即使较低剂量的肝素, 持续较长时间仍可导致全身明显 的肝素化。出血危险和抗凝剂的总用量及患者基础凝血 状况密切相关。
z 肝素的半衰期在个体间差异很大，且随使用剂量增大而 延长，应制定个体化的使用方案，并在血液净化过程中 密切监测。
肝素对血透患者脂代谢的影响 UFH vs LMWH
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TG与Ch水平在使用LMWH后有所减低，但重新使用标准肝素后又恢复上升
优点：低分子量肝素 可能减少出血风险； 对血小板、脂代谢影 响较小。
不利之处：半衰期长导致 代谢减慢；不能用鱼精蛋 白充分中和；监测手段较 复杂等等。
近年来在血液净化中的应用越来越多
肝素输入点 Dialyser/filter
反映体外肝素化程度 反映体内肝素化程度
鱼精蛋白输入点 反映肝素中和程度
治疗中需监测APTT，分别从肝素输入点前和输入点后动脉 端、鱼精蛋白输入点后静脉端采血检验。
鱼精蛋白用量因患者个体差异和治疗时间而变化， 每100U 肝素需要鱼精蛋白从0.7～1.6mg不等（平均1mg）, 须用中和 试验调整。尚应注意鱼精蛋白的过敏反应。
z 标准肝素又称未分段肝素（Unfragnated haperin, UFH），是 一混合物，分子量5-30K，半衰期30min-3小时。
z 肝素的阴离子活性基团与抗凝血酶III（AT-III）的阳离子基团 结合，加速抗凝血酶-凝血酶复合体形成，因此产生抗凝效 应，可抑制FXa和FIIa。
z 常用剂量为首剂1 000～2 000 U，继以5～10U/kg/h 持续输注。
低分子量肝素阻断Xa因子的作用强于阻断IIa因子的作用, Xa/IIa为 2-4:1。因为与血浆蛋白结合率低，半衰期更长（2-5小时），更易 估计其在体内的分布与清除。
z 抗Xa活性为主，且存在显著 量效关系。
z 抗II因子活性较小，FIIa活 性由APTT反映，故对APTT影 响不大。
UFH vs LMWH
局部肝素化抗凝方法 Regional heparinization
肝素由动脉端输入，鱼精蛋白由 静脉回心端输入，保持滤器中 （体外循环）肝素化，而对全身 的抗凝作用较轻微。最早由Maher 提出，可减少全身出血。但仍存 在肝素的过敏反应，另外还有反 跳现象。有人认为缓慢、持续输 注肝素和鱼精蛋白可减少上述不 良反应。
钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸 橼 酸 可 以 螯 合 离 子 钙 ， 离 子 钙 降 至 0.35mmol/l以 下，可发挥抗凝作用。
进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。 枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与 碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。
多用于重症血液净化患者，既避免了肝素的副作用，也不增加滤器凝血的机率
低分子肝素在血透中应用方法
z 常规4小时透析时，可透前一次性注入。用量60~80U/kg（总量
约为4000~5000U）。
z 透析5小时以上时，2/3量可透前给入，1/3量在2.5小时给入。 z 为避免一次性给药过大造成出血倾向，在某些情况下，可以使
用追加的方式：首剂50U/kg，每小时追加10~30U/kg。追加剂 量可以根据病情变化和监测情况进行调整。
z 凝血酶是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶：它 水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体；激活凝血因子 XⅢ；促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。同 时，凝血酶激活凝血因子V、Ⅷ；激活血小板，促进血 小板聚集和颗粒释放。
凝
血
III
过
程
中
表 面
的
激
Ca++
凝
活
VIII
,
血小板 活化、聚集
血
酶
磷
Protein Z
z 持续给药法较间歇给药法并发症少
肝素剂量调整
依据肝素药物动力学测算结果调整，计算肝素敏感性， 从而得到个体的理想剂量。此方法计算繁琐。