PIK3CA TP53基因项目立项分析
乳腺癌的分子病理特征
乳腺癌的分子病理特征导读：形态学上相似或不相似的不同亚型乳腺癌在分子水平上有何异同呢？下面就以美国TCGA项目乳腺癌的研究给大家做一个梳理。
乳腺癌是一种严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，近年来发病率呈逐年上升趋势。
在乳腺癌的研究方面，让我们看看其他国家的小伙伴们都做了些什么。
在CBioPortal上有这么几个大手笔的研究（其实样本量也就是just so so，就是数据类型多了些）：Breast cancer patient xenografts(British Columbia, Nature 2014) ; Breast InvasiveCarcinoma(British Columbia, Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma(Broad ,Nature 2012); Breast Invasive Carcinoma(Sanger, Nature2012); Breast Invasive Carcinoma(TCGA, Cell 2015) ; Breast Invasive Carcinoma(TCGA,Nature 2012) ; Breast Invasive Carcinoma (TCGA ,Provisional)。
每个研究中样本量和所检测的数据类型如下：那这些大研究中都包含些什么样的数据呢？下面就来看一下大家熟知的TCGA计划，就进行了多水平的研究，包括突变，拷贝数变异，m RNA表达，mi RNA 的表达，甲基化，蛋白表达等几个层面的研究。
那这些数据都是利用何种检测手段获得的呢？以2012年发表在Nature上的Comprehensive molecular portraits of human breast tumors（The CancerGenome Atlas Network）为例，共利用了6种技术平台：1)Gene expression DNA microarrays; 2) DNA methylationarrays; 3) microRNA sequencing; 4) Affymetrix SNP arrays; 5) exome sequencing; and 6) Reverse Phase Protein Arrays。
PIK3CA基因的生物信息学分析
Ｓ ｉｏ Ｈｅ Ｘｉｏｅ ｇ， ａ ｇ Ｓ ｌｎ ｕ Ｊａ ， ａ ｆｎ Ｗ ｎ ｕ ａ
Ｄｐ ｒ ｅｔｆＢｏｈｍｉｒ Ｃ ａｇｈ ｄｃｌ ｏｅｅ ｅａｔ ｎ ｉ ｅ ｓｙ ｈ ｎｚｉ ｍ ｏ ｃ ｔ Ｍｅｉ ｌｇ ａＣｌ
Ａ ｓｒ ｃ Ｏ ｊｃ ｖ ： ｏａ ａ ｚ ｅｓｑ ｅ ｃ ｆ Ｉ ３ Ａ ｇ ｎ ｎ ｓ ｏ ｉｇ ｒｔ ｎｕ ｉｇ ｉ ｎｏｍ ｔ ｐ ｒａ ｈ ａ ｄｔ ｐ ｏ ｂ ｔａ ｔ ｂｅ ｔ ｅ Ｔ ｎ ｌ ｅ ｈ ｅ ｕ ｎ ｅ Ｋ Ｃ ｅ ｅａ ｄｉ ｄ ｏ ｉ ｓ ｏ ｆ ａｉ ａ ｐｏ ｃ ， ｎ ｒ— ｉ ｙ ｔ ｏＰ ｔｃ ｎ ｐ ｅ ｎ ｂ ｉ ｒ ｃ ｏ
第 ２ ４卷 ２１ ０ ０年
第 ２期 ４月
长治 ｌ 院学报 学
Ｊ ＯＵＲＮＡｌ ＯＦ ＣｔＡＮＧ ＂ ｔ ＺＨＩ ＭＥＤＩ ＡＬ ＣＯ１ ＥＧＥ Ｃ Ｌ
Ｖ０ ． ４ ＮＯ． １２ ２
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９１
ＰＫ Ｉ ３ Ａ基 因 的生 物信 息学 分 析 Ｃ
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关 键词
中 图分 类 号
ＰＫ Ｃ 生物 信 息学 ； 列分析 Ｉ ３ Ａ； 序
二代测序检测乳腺癌PIK3CA、TP53、PTEN基因突变及其临床意义
[作者简介]陆琦然(1994-02~),女,江苏东台人,硕士研究生,研究方向:乳腺癌诊疗。
E-mail:1063671621@ [通讯作者]孙洁(1985-12~),女,江苏苏州人,硕士,主治医师,研究方向:甲状腺和乳腺疾病诊治。
E-mail:sunjie_soochow@二代测序检测乳腺癌PIK3CA 、TP53、PTEN 基因突变及其临床意义陆琦然刘建夏於恩桥孙洁苏州大学附属第一医院甲状腺乳腺外科（江苏苏州215000）·临床论著·Clinical Article ·530乳腺癌是女性中发病率最高的肿瘤,也是女性死亡率最高的癌症(15.0%)[1]。
近年来精准医疗理念越发深入人心,从基因层面上进一步了解乳腺癌成为近几年医学发展的热门。
这要求科学不断发展,以追求越来越精准的基因检测,于是近年来第二代测序(next-generation sequencing,NGS)应运而生, NGS技术具备速度快、通量高及敏感度高等优势,大大弥补了第一代测序sanger法的不足[2]。
磷脂酰肌醇激酶-3催化亚基α基因(phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha polypeptide gene,PIK3CA)是最近数十年来在乳腺癌中发现的一种高突变率原癌基因。
其突变可导致不同水平的多种信号通路的异常调控,从而通过原位杂交促进癌细胞的增殖和存活[3]。
已经有研究证明,PIK3CA基因的突变打开了乳腺癌PI3K/AKT/mTOR这条“旁门左道”,可能导致人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)过表达患者的靶向治疗和激素受体阳性患者的内分泌治疗出现耐药[4]。
肿瘤蛋白p53基因(TP53)基即P53基因,由11个外显子组成,是最早开始研究的几个抑癌基因之一,可诱发细胞凋亡,主导细胞分化[5]。
研究胃癌中PIK3CA基因的突变及其在靶向治疗中的作用
研究胃癌中PIK3CA基因的突变及其在靶向治疗中的作用胃癌是全球范围内发病率最高的癌症之一，其病因的复杂性和病理学的异质性导致治疗效果较差。
近年来，研究人员发现PIK3CA基因的突变与胃癌的发生和发展密切相关，并开始探索该基因在靶向治疗中的作用。
一、PIK3CA基因及其突变在胃癌中的表现PIK3CA基因位于人类染色体3q26.3，其编码的PI3Kα是PI3K家族中最重要的成员之一。
PI3K-FPKB-mTOR信号通路在胃癌的发生和发展中起着关键作用，而PIK3CA基因的突变会导致该通路异常激活，从而促进胃癌的增殖、侵袭和转移。
研究表明，PIK3CA基因的突变在胃癌中的发病率为10%-30%。
突变类型主要包括点突变和插入/删除突变，其中点突变占据绝大多数。
这些突变主要位于PI3Kα的催化亚单位中的热点区域，如E542K、E545K、H1047R等。
二、PIK3CA基因突变与胃癌的预后和治疗许多前瞻性研究发现，与野生型患者相比，携带PIK3CA突变的胃癌患者具有较差的预后，包括较短的无进展生存期和总生存期。
这表明PIK3CA突变可以作为胃癌预后的一个独立预测因子。
在靶向治疗中，PIK3CA基因突变的存在也对治疗效果产生重要影响。
一些研究表明，PIK3CA突变与HER2阳性患者对曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗的抵抗性密切相关。
基于这种发现，一些研究人员开始将PIK3CA突变作为预测HER2阳性胃癌患者治疗效果的一个指标，以便更好地选择治疗方案。
此外，抑制PI3Kα通路的一些分子靶向药物也已经进入临床前和临床试验阶段，为进一步探索PIK3CA在靶向治疗中的应用提供了新的可能性。
三、对PIK3CA基因突变进行治疗的挑战尽管PIK3CA基因突变在胃癌中表现出重要的生物学特征，并已成为临床治疗的一个重要靶点，但其在治疗中仍存在很多挑战。
其中包括以下几个方面：1、PIK3CA基因突变在不同的组织和环境中的表现可能有所不同，这意味着需要针对不同个体制定个性化治疗方案。
TP53调控通路相关基因功能单核苷酸多态性与HPV相关宫颈癌关系的研究的开题报告
TP53调控通路相关基因功能单核苷酸多态性与HPV 相关宫颈癌关系的研究的开题报告研究背景与意义：宫颈癌是女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，约占女性恶性肿瘤的10%。
HPV（Human Papillomavirus）病毒是宫颈癌的主要致病因素，但并非所有感染HPV的女性都会患上宫颈癌。
因此，研究宫颈癌的发病机制对于早期发现和治疗该疾病具有重要意义。
TP53是人类最常变异的肿瘤抑制基因，它通过调节细胞周期、细胞凋亡等多种途径来维持细胞的正常生长和发育。
研究表明，TP53基因在宫颈癌的发生和发展中扮演着重要的角色。
同时，单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）是一种常见的基因变异形式，与个体生物学、遗传疾病发生和药物反应等方面密切相关。
因此，研究TP53调控通路相关基因功能SNP与HPV相关宫颈癌发生的关系，有助于深入理解宫颈癌的发生和发展机制，为宫颈癌的早期诊断和治疗提供重要依据。
研究目的和内容：本研究的目的是探究TP53调控通路相关基因功能SNP与HPV相关宫颈癌发生的关系。
具体内容包括：1. 筛选TP53调控通路相关基因功能SNP选取先前研究表明与宫颈癌发病相关的TP53调控通路相关基因，通过基因测序技术筛选其功能SNP，建立SNP数据库。
2. 检测功能SNP与宫颈癌的相关性选取一定规模的HPV感染者和非感染者，根据其病理诊断结果分组，检测SNP在两组之间的分布差异，并分析其与宫颈癌发病风险之间的关系。
3. 分析功能SNP的生物学意义利用单细胞转录组学和蛋白质组学方法，比较各功能SNP的对应基因表达和蛋白质翻译水平的变化，进一步阐明SNP对宫颈癌发生机制的影响。
研究预期结果：通过本研究，可以筛选出与TP53调控通路相关基因功能SNP及其发生机制，进一步为研究宫颈癌的发生机制提供依据，为宫颈癌的早期诊断和治疗提供理论依据和技术支持。
TP53和KRAS突变预示肺腺癌使用PD-1疗效更好？
TP53和KRAS突变预⽰肺腺癌使⽤PD-1疗效更好？名词解释1、TP53基因TP53基因是⼀个肿瘤的抑癌基因，抑癌基因可以⽐作是汽车的刹车，该基因在细胞增殖中起到⼀个刹车的作⽤，通俗地说，如果⼀个细胞出现问题了，TP53基因翻译的蛋⽩会启动刹车，不让这个有问题的细胞继续分裂了，看看是否能修复好，如果不能修复好就启动⾃杀凋亡。
所以很多肿瘤都有TP53基因的突变，失去了正常的抑癌基因的功能。
不过针对TP53基因的靶向药物没有获批，本⾝也⽐较困难。
2、肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤组织样本进⾏测序，每1M碱基序列中突变的总数，或者说是肿瘤基因突变密度，或者说是肿瘤基因组中平均有多少突变。
3、肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性：指的是肿瘤抗原性物质引起宿主免疫系统识别、攻击的性能。
背景免疫检查点抑制剂如PD-1的疗效预测是⼀个⽐较复杂的事情，PD-L1的蛋⽩表达、肿瘤突变负荷（TMB）、CD8阳性T细胞浸润密度等被提倡来预测PD-1药物的疗效。
但是仍然有很多治疗应答是不能⽤这⼏种⽣物标志物来解释的，吴⼀龙教授带领的研究团队研究了TP53基因和KRAS基因的突变状态，发现TP53和KRAS这两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响。
如果⾮⼩细胞肺腺癌患者存在TP53基因突变，或者KRAS基因突变，则往往预⽰着对PD-1药物有较为敏感。
图1：TP53和KRAS基因突变与PD-L1的⾼表达是正相关如上图1所⽰，TP53或KRAS基因突变会导致PD-L1的表达增加，如果是TP53和KRAS共突变，则PD-L1的表达更显著增加，也就是这两个基因突变导致PD-L1表达增加⽅⾯是协同的。
图2：TP53和KRAS基因突变导致PD-L1蛋⽩和CD8阳性T细胞增加的关系肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的出现也是⼀个预测PD-1疗效的有效指标，如图2所⽰，这是⼀个免疫组化的检测结果，可以看出TP53基因、KRAS基因如果发⽣了突变，则PD-L1蛋⽩表达增加，同时CD8阳性的T细胞浸润也增加了。
pik3ca基因保守区域
pik3ca基因保守区域摘要：1.引言2.pik3ca 基因保守区域的概念3.pik3ca 基因保守区域的作用4.pik3ca 基因保守区域在医学研究中的应用5.结论正文：1.引言Pik3ca 基因保守区域作为近年来生物医学领域的研究热点，引起了广泛的关注。
本文旨在介绍pik3ca 基因保守区域的概念、作用以及在医学研究中的应用，以期为相关研究提供参考。
2.pik3ca 基因保守区域的概念Pik3ca 基因保守区域是指在进化过程中，该基因序列在不同物种间保持高度相似性的区域。
这些区域通常对基因功能至关重要，因此在不同物种中具有较高的保守性。
Pik3ca 基因是磷脂酰肌醇3-激酶catalytic 亚基alpha （PI3KCA）的编码基因，该基因在多种生物过程中发挥着重要作用，包括细胞增殖、分化、迁移和凋亡等。
3.pik3ca 基因保守区域的作用Pik3ca 基因保守区域在生物体内起着关键作用。
首先，这些区域可以影响基因的表达水平，进而调控相关生物学过程。
其次，保守区域内的突变可能导致基因功能异常，从而引发疾病。
最后，研究pik3ca 基因保守区域有助于揭示生物进化的规律，为进化生物学提供重要信息。
4.pik3ca 基因保守区域在医学研究中的应用近年来，随着生物医学研究的深入，pik3ca 基因保守区域在医学领域的应用逐渐显现。
例如，研究发现pik3ca 基因保守区域内的突变与多种癌症的发生密切相关，因此，这些区域可作为癌症诊断和治疗的潜在靶点。
此外，pik3ca 基因保守区域在神经系统疾病、免疫疾病等方面的研究也取得了一定的进展。
5.结论综上所述，pik3ca 基因保守区域作为生物医学领域的研究重点，具有重要的理论和实际意义。
PIK3CA基因变异与肺癌临床特征及生存相关性分析演示课件
80%
融合
与其他基因融合产生异常的融合 蛋白，影响PIK3CA基因的正常功 能。
PIK3CA基因变异与肺癌的关系
PIK3CA基因变异在肺癌中较为常见 ，与肺癌的发生、发展、转移和耐药 性等有关。
PIK3CA基因变异通常与肺癌的病理类 型、分期和预后等临床特征相关。
02
PIK3CA基因变异与肺癌临床特征
PIK3CA基因是磷脂酰肌醇激酶-3的编码基因，参与细胞信号转导 和肿瘤发生发展过程。
PIK3CA基因通过调控细胞增殖、分化、迁移和存活等过程，影响 肿瘤细胞的生长和扩散。
PIK3CA基因变异类型
80%
点突变
导致PIK3CA基因编码的蛋白结 构改变，影响其功能。
100%
扩增
PIK3CA基因拷贝数增加，导致 其表达水平升高。
深入研究PIK3CA基因变异对肺癌细胞生物学行 为的影响机制。
开发基于PIK3CA基因变异的肺癌诊断、治疗及 预后评估的生物标志物和药物靶点。
THANK YOU
感谢聆听
预测模型可以综合考虑患者的临床特征、生物学指标和治疗方案等因素，为患者提供更加个性化的治疗 方案。
目前已经有一些肺癌生存率预测模型被提出并应用于临床实践，但仍需不断优化和完善，以提高预测的 准确性和可靠性。
04
PIK3CA基因变异肺癌治疗策略
肺癌治疗现状
化疗
化疗是肺癌的主要治疗方法之一，但治疗效果有限， 且副作用较大。
PIK3CA基因变异可以影响肺 癌细胞的生长、增殖和转移等 过程，从而影响患者的生存率 。
PIK3CA基因变异与肺癌生存 率之间的关系是研究的热点之 一。
研究发现，PIK3CA基因变异 与肺癌患者的生存率存在一定 的相关性，但具体机制仍需进 一步探讨。
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2. 临床意义---突变率
Sample source
% PIK3CA mutation (primary tissue vs Exon mutated
cancer cell line)
35.6 (26/73)
Primary
9 and 20
Total liver 36% (26/73)
C2, helical and kinase Campbell et al(2004)
Helical and kinase
Wu et al (2005a)
kinase
Samuels et al(2004)
Helical and kinase
Wu et al (2005a)
Helical and kinase
厦门艾德生物医药科技有限公司
2013.04.02
7
1. 项目背景
⑤ 其他的PIK3CA基因突变检测试剂盒：
产品名称
公司
一种PIK3CA基因突变荧光定量PCR分型检测试 剂盒及检测方法
广州达健
一种检测人PIK3CA基因突变的方法和试剂盒
苏州科贝
用于检测直肠癌PIK3CA基因热点突变位点
杭州艾迪康医学检验
霍夫曼-拉罗奇有限公司 广州益善生物技术股份有限公司 广州益善生物技术股份有限公司
宁波有成生物医药科技有限公司 武汉友芝友医疗科技有限公司 武汉康圣达医学检验所有限公司
广州达健生物科技有限公司 杭州艾迪康医学检验中心有限公司
苏州科贝生物技术有限公司
申请号或授权公告号 CN102453765B
CN201280046858 CN201010160769
Lee et al (2004)
p85, helical and kinase Saal et al (2005)
p85, C2, helical and kinase
Saal et al (2005)
6
1. 项目背景
④ CFDA注册产品：
产品名称
生产单位
批准日期
人PIK3CA基因突变检测试剂盒 （荧光PCR法）
北京雅康博生物科技有限公司
2014.06.17
人类PIK3CA基因突变检测试剂 盒（流式荧光杂交法）
益善生物技术股份有限公司
2014.07.07
人类PIK3CA基因突变检测试剂 盒（荧光PCR法）
PIK3CA 基因突变检测试剂盒(PCR-荧光探针法)
北京鑫诺美迪基因检测技术有 限公司
8
1. 项目背景
⑥ 国内相关专利：
专利名称 PIK3CA基因驱动突变的检测探针、引物及试剂盒
PIK3CA H1047R敲入非人动物乳腺癌模型 一种PIK3CA基因突变检测液相芯片
PIK3CA基因突变的检测探针、液相芯片及其检测方法 一种PIK3CA基因突变荧光定量PCR检测试剂盒及检测方法
一种用于检测PIK3CA基因突变的试剂盒 引物及该引物质谱检测PIK3CA基因热点突变的方法 一种PIK3CA基因突变荧光定量PCR分型检测试剂盒及其检测方法 用于检测结直肠癌PIK3CA基因热点突变位点的试剂盒
一种检测人PIK3CA基因突变的方法和试剂盒
申请（专利权）人 厦门艾德生物医药科技有限公司
Primary
1, 4, 7, 9, 13, 18, 20
Total breast 26% (195/750)
Helical and kinase Bachman et al(2004)
p85, helical and kinase Bachman et al(2004)
Helical and kinase Levine et al(2005)
Functional domain
Helical and kinase
Reference
Lee et al (2004)
33.3 (4/12) 21.4 (9/42) 18.1 (13/72) 40.0 (28/70) 20.7 (19/92) 8.3 (1/12) 33.3 (5/15) 26.9 (25/93) 28.0 (14/50)
CN101445832B CN201310260412 CN201410734805 CN201210574584 CN201210330990 CN201210234133 CN2010106085来自09cancer
Liver
Breast Breast Breast Breast Breast Breast Breast Breast Breast Breast
5
1. 项目背景
② PIK3CA 的突变约4/5发生在螺旋区(exon9)和激酶区(exon20)这两个热点
区域。 ③ PIK3CA基因突变引起p110a异常激活，进而活化PI3Ks，激活下游Akt等信
号分子，激活或抑制其下游靶蛋白进而调节细胞的增殖、分化、凋亡以及 迁移等生物学效应，最终导致肿瘤的发生。
PIK3CA、TP53 基因项目立项报告
分子诊断部 徐正红
20150302
一．PIK3CA基因项目 二．TP53基因项目 三．技术方法 四．风险评估
2
一. PIK3CA基因项目
3
西妥昔单抗
耐 帕尼单抗 药 厄洛替尼
吉非替尼
1. 项目背景
FDA要求对拟采用易瑞沙、特罗凯等 EGFR-TKI治疗的患者,进行EGFR基因突 变检测
26.4 (77/292)
Cell lines Primary Primary Primary Primary Primary Cell lines Primary Cell lines
9 and 20 1, 9 and 20
9 and 20 6, 7, 9 and 20
9 and 20 20
9 and 20 9 and 20 1, 9 and 20
FDA要求使用西妥昔单抗、帕尼单抗 治疗结直肠癌前，必须进行KRAS基 因检测
4
1. 项目背景
① PIK3CA 基因定位于3q26.3，长34kb，包含21个外显子，编码1068种氨 基酸，该组氨基酸产生一组长124kD的蛋白。PIK3CA编码I类磷脂酰肌 醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases,PI3Ks)的p110催化亚单位，即 PI3Kp110a。 I类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基（p85）和一个催 化亚基（p110）组成。