片剂工艺再验证方案

片剂工艺再验证方案

目录

一、验证方案审批 (3)

1.1 验证方案起草 (3)

1.2 验证方案批准 (3)

二、验证目的 (3)

三、范围 (3)

四、职责 (3)

4.1 验证小组 (3)

4.2 工程部 (4)

4.3 质量部 (4)

4.4 生产部 (4)

5. 验证进度计划表 (4)

6. 有关背景材料 (5)

6.1 产品概况 (5)

6.2 背景 (5)

6.3 生产工艺 (5)

6.4 相关文件、规程 (5)

6.5 设备 (5)

7. 验证内容 (5)

7.1 人员 (5)

（1）培训 (5)

（2）健康检查 (6)

7.2 原辅料、包装材料 (6)

（1）质量 (6)

（2）贮存条件 (6)

7.3生产环境及公共介质确认 (7)

（1）操作间温度和相对湿度 (7)

（2）操作间压差 (7)

（3）操作间悬浮粒子及沉降菌数 (7)

（4）操作间清场清洁 (7)

（5）纯化水 (8)

（6）压缩空气 (8)

7.4 设备 (8)

（1）设备清洁 (8)

（2）设备维护保养及运行状态 (8)

7.5生产工艺文件 (8)

（1）工艺文件的正确性 (9)

（2）操作指令的明确性 (9)

（3）生产指令的正确性 (9)

7.6原辅料前处理工艺确认 (9)

7.7制粒工艺确认 (10)

7.8压片工艺确认 (11)

7.9内包装（铝塑、双铝等热合包装）工艺确认 (11)

7.10外包装工艺确认 (12)

（1）产品外观 (12)

（2）成品质量检验 (12)

7.11质量保证 (12)

（1）文件完整性 (12)

（2）正确的检验方法 (12)

（3）检验结果正确 (12)

8. 拟订再验证周期 (13)

9. 验证结果评定与结论 (13)

10. 附件 (13)

一、验证方案起草与审批

1.1验证方案起草

验证名称: 安乃近片工艺验证

验证方案编号:

起草部门:小组

签名:

日期:

质保部

生产部

车间

验证小组审核

1.2 验证方案批准

批准人（公司主管）：

签名: 日期: 年月日

二、验证目的

为了评价《安乃近片生产工艺规程》**************的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，根据GMP要求制定本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的安乃近片。

三、范围

本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下安乃近片的生产，当上述条件改变时，应重新验证。

4.1验证小组

（1）起草验证方案；

（2）组织协调质量保障部、生产管理部、生产车间对验证方案进行实施；（3）起草验证报告、确定验证周期，报质量管理部审核。

4.2质量管理部

（1）根据验证对象成立验证小组；

（2）负责验证方案的审核批准；

（3）负责验证报告的审核批准；

（4）负责生产工艺再验证周期的确认；

（5）负责发放验证合格证书；

（6）负责组织验证小组对验证相关人员进行培训。

4.3生产管理部

（1）负责设备操作、维护保养及清洁规程的审核；

（2）参与验证的实施；

（3）负责审核岗位sop文件；

（4）负责本方案的具体实施工作；

（5）参与验证的实施过程及与生产有关的协调。

4.4生产车间

（1）协助验证小组做好本方案的具体实施；

（2）负责设备操作、维护保养及清洁的具体实施。

五、验证进度计划表：

本验证试验应连续进行3批

批次

时间安排

六、有关背景材料

6.1 产品概况

本品为白色或几乎白色片。用于高热时的解热，也可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。本品亦有较强的抗风湿作用，可用于急性风湿性关节炎，但因本品有可能引起严重的不良反应，很少在风湿性疾病中应用。

6.2 背景

2003年11月份本公司获得GMP认证资格证书，西药片剂是我公司的主要产品剂型之一，长久以来积累了丰富的生产经验，生产工艺比较成熟。迄今距上次验证已有一段时间，为证实其“验证状态”没有发生漂移，根据GMP要求拟对其生产工艺进行再验证。

6.3 生产工艺

安乃近片是按照《安乃近片生产工艺规程》****************进行生产的。见附工艺规程。

6.4 相关文件、规程

与安乃近片生产有关的主要文件。（见附件1）

6.5设备

生产安乃近片所用的主要设备。所列设备均通过安装确认和运行确认。（见附件2）

七、验证内容

7.1 人员：

列出参加生产操作及检验的所有人员的名单，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。(见附件3)

（1）培训

A、评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：

①GMP及药品管理法培训

②安全防护规程

③微生物基础知识及微生物污染的防范培训

④所在岗位相关设备的操作、清洗、维修保养规程

⑤进出生产控制区更衣技术培训

⑥岗位操作培训

⑦生产过程质量控制培训

（2）健康检查

A、评价方法：查阅生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。

B、标准：参加生产操作的人员均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。

7.2 原辅料、包装材料

（1）质量

A、目的：确认验证生产的原辅料、包装材料符合质量标准的要求。

B、评价方法：检查安乃近片使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格按照质量标准及检验规程进行质量控制。

C、标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。

检测结果见附:质量报告书

（2）贮存条件

A、目的：确认原辅料、包装材料的贮存条件符合规定的要求。

B、评价方法：检查各种物料特别是原辅料、内包装材料的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。

C、标准：各种物料按正确的条件贮存。

原辅料、包装材料检查及评价结果记录(见附件4)

Re:片剂工艺再验证方案－3

7.3 生产环境及公用介质

（1）操作间温度和相对湿度

A、目的：确认操作间温、湿度控制符合产品工艺要求。

B.评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度，在操作过程中每间隔l小时记录一次温度和相对湿度。

C、标准：温度和湿度应在要求限度之内。温度：18～26℃，相对湿度：45～65%。

（2）操作间压差

A、目的：确认操作间压差控制符合GMP及标准规定的要求。

B、评价方法：生产操作前及生产操作过程中，每隔1小时在自动空气压差表上读取并记录一次控制区与其它区域的空气压差。

C、标准：在生产操作过程中，控制区应始终对一般生产区域保持相对正压，产尘工序对其它洁净间保持相对负压。

操作间温度、相对湿度和压差检查及评价结果记录(见附件5)

（3）操作间悬浮粒子数及沉降菌数

A、目的：确认操作间环境控制符合标准规定的要求。

B、评价方法：按“洁净区(室)悬浮粒子检测操作规程”及“洁净区(室)沉降菌检测操作规程”检测操作间的悬浮粒子数及沉降菌数。（见附件6）。

C、标准：检测结果应符合30万级洁净级别的要求。

≥5μm尘埃粒子数少于20000个/ m3

≥0.5μm尘埃粒子数少于350万个/ m3

≤10个/皿

（4）操作间清洁、清场

A、目的：确认操作间的清洁清场能够有效防止污染与交叉污染。

B、评价方法：在每批产品生产操作前，检查相应操作间、设备容器具等的清场、清洁情况。(见附件7)

C、标准：所有相关房间内应清洁、干燥，无无关的任何物料与文件以及前一批产品的残余物。

（5）纯化水：本厂纯化水系统经验证且验证结果表明本厂纯化水符合纯化水质量标准。

A、目的：确认纯化水质量符合质量标准的要求。

B、评价方法：审查并记录总送水口、总回水口、贮水罐的纯水质量（理化检验与微生物学检验）（见附件8）。

C、标准：开始验证前连续1周内的检验结果符合纯水质量标准要求，纯水质量稳定并无逐渐接近不合格限度的趋势。

（6）压缩空气：压缩空气系统经验证且验证结果表明压缩空气符合洁净区空气质量标准。

A、目的：确认与产品直接接触的压缩空气质量符合质量标准的要求。

B、评价方法：取样检测压缩空气的质量。（见附件9）

C、标准:应符合洁净区压缩空气的标准要求。

7.4设备

（1）设备清洁

A、目的：确认设备清洁状况能够有效防止污染与交叉污染。

B、评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况并记录。(见附件10)

C、标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。

（2）设备维护保养和运行状况

A、目的：确认设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。

B、评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备的维护保养情况及维护保养记录。(见附件10)

C、标准：设备维护保养状况符合标准规定的要求，运行状况良好。

（1）工艺文件的正确性

A、目的：确认工艺文件的正确性。

B、评价方法：核对主配方、生产规程是否是现行批准的文件，并已正确签发。

C、标准：主配方及生产规程是现行批准的文件，并已正确签发。(见附件11)

（2）操作规程的明确性

A、目的：确认操作规程的明确性。

B、评价方法：在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作规程是否清楚、明确和充分。

C、标准：已载入操作规程的指令清楚、明确、充分，操作人员能够如实地遵守。(见附件11)

（3）生产指令的正确性

A、目的：确认生产指令的正确性。

B、评价方法：审核主配方、生产指令的指令内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。

C、标准：主配方、生产指令中的指令正确，不易引起误操作。(见附件11)

Re:片剂工艺再验证方案－4

7.6原辅料前处理工艺确认

（1）目的：评价前处理工艺的稳定性。

（2）评价方法：

所用生产设备：粉碎机型号设备编号

筛粉机型号设备编号

所用称量器具：台秤型号设备编号

工艺条件：包括筛目大小、进出料速度、药粉的细度等。

粉碎机转数（固定）：转/分；

筛底目数：目；加料速度：kg/分。

高效筛粉机：筛网目数：目加料速度：kg/分

取样：在筛粉时相隔分钟取样。每次分别取3个样品，每个样品 g。

检测项目：检测药粉的细度，并计算过筛率（计算粉碎收率用80目标准筛将样品过筛，称量能通过筛网的样品重量）和物料平衡率。（见附件12）

（3）标准：按制定的工艺规程粉碎后物料应符合质量标准的要求，原辅料粉通过80目，过筛率≥99.5％，过筛、粉碎工艺合理。

7.7制粒总混工艺确认

（1）目的：评价制粒总混工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程生产的颗粒能够达到质量标准的要求。

（2）评价方法：

所用生产设备：槽混机型号设备编号

制粒机型号设备编号

干燥器型号设备编号

总混机型号设备编号

所用称量器具：台秤型号设备编号

工艺条件：包括粘合剂浓度及用量，物料初步干燥温度和时间，后续干燥温度和时间、整粒筛网规格和目数。总混投料顺序、投料量、混合转速、不同的混合时间。

粘合剂浓度：

初步干燥：进风温度：出风温度：干燥时间：

后续干燥：进风温度：出风温度：干燥时间：

整粒规格：投料顺序：合格颗粒→ 辅料→

投料量：按配料单配料投料总混转速：转/分

取样：总混后在混合机开始的1/3部分、中间的1/3部分、末尾的1/3部位分别取3个样品，每个样品 g。

检测项目：检测含量均匀度、水分含量、粒度分布、松密度、颜色均匀度。计算总混收率和物料平衡率。(见附件13)

（3）标准：按制定的工艺规程混合，总混后颗粒应符合质量标准的要求。(水分≤3.0%,松密度 ~ ,含量＞ %,相对标准差＜3.0%)

7.8压片工艺确认

（1）目的：评价压片工艺的稳定性，确认按制定的工艺规程压片后的片剂能够达到质量标准的要求。

（2）评价方法:

所用生产设备：压片机型号设备编号

所用称量器具：台秤型号设备编号

工艺条件:压片转速、压片重量、压力、压片时间等。

转速：转/分片重：g 压力：kg

取样：每15分钟取样1次，直至180分钟。每个样品片。

检测项目:检查外观质量及重量差异,在30 分钟、90分钟、150分钟检查崩解时限。(见附件14)

（3）标准:按设定的工艺条件进行压片,压片后的产品应符合质量要求。(重量差异≤±4.0%,崩解时限≤15分钟)

7.9内包装（铝塑、双铝等热合包装）工艺确认

（2）评价方法：

所用生产设备：包装机型号设备编号

工艺条件：包括包装速度、成型温度、热封温度等。

包装速度：板/分热封温度：℃。

取样：每25分钟取样一次，直至包装300分钟以后。

检测项目：检查包装外观质量、装量；在50 分钟、150分钟、250分钟检查渗漏率。(见附件15)

（3）标准：按设定的包装条件进行包装，包装后的产品应符合质量标准的要求。

7.10 外包装工艺确认

（1）产品外观

A、目的：评价外包装操作的稳定性。

B、评价方法：在包装生产过程中，QA按照包装质量控制表的要求每隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。

C、标准：产品包装外观合格，在包装生产过程中无异常现象。(见附件16)

（2）成品质量检验

A、目的：对产品质量进行最终评价。

B、评价方法：对成品进行检验,质量检验报告(见附检验报告)

C、标准:全部检验结果均符合质量标准要求。

7.11 质量保证

（1）文件完整

A、目的：评价生产过程中文件的形成及控制。

B、评价方法：审核生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。

C、标准：全部QA文件均完整、正确。

（2）正确的检验方法

A、目的：评价检验方法的正确性。

B、评价方法：审核所有检验过程是否均按检验规程规定的检验方法进行。

C、标准：所有检验方法均与检验规程一致。

（3）检验结果正确

A、目的：对生产过程中各种检验结果进行评价。

经理签署意见）。

标准：所有检验结果均符合标准要求。

Re:片剂工艺再验证方案－5

八、拟订再验证周期

验证小组根据生产工艺验证情况，拟订再验证周期(附件17)，报验证小组组长审核批准。

九、验证结果评定与结论

验证小组负责收集各项验证、试验结果记录，根据验证、试验结果起草验证报告，报验证小组组长。

验证小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证证书（附件18），确认再验证周期。对验证结果的评审应包括：

验证试验是否有遗漏？验证记录是否完整？

验证过程中验证方案有无修改？修改原因、依据以及是否经过批准？

验证试验结果是否符合标准要求？偏差及对偏差的说明是否合理？是否需要进一步补充试验？

生产工艺是否稳定，按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？

有无需要改进的设备、生产条件、操作步骤？

生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？

起草批生产记录。

十、附件

(附件中未列记录见批生产记录、批检验记录)

Re:片剂工艺再验证方案－6

附件1：与安乃片生产有关的主要文件

序号

文件编号

文件名称

存放位置

1

安乃近片生产工艺规程

2

原辅料前处理标准操作规程

3

配料岗位标准操作规程

4

粉碎岗位标准操作规程

5

制粒岗位标准操作规程

6

淀粉糊制备标准操作规程

7

槽型混合机的标准操作规程

8

YK-160型颗粒机标准操作规程9

高效沸腾干燥岗位标准操作规程

10

整粒岗位标准操作规程

11

EYH型二维运动混合机的标准操作规程12

总混岗位标准操作规程

13

B-X型粉碎机的清洁规程

14

槽式混合机清洁规程

15

YK-160型摇摆式颗粒机清洁规程

16

17

二维运动混合机清洁规程18

中间站管理标准操作规程19

压片岗位标准操作规程

20

旋转式压片机标准操作规程21

旋转式压片机的清洁规程22

双铝包装岗位标准操作规程23

泡罩包装机标准操作规程

24

泡罩包装机清洁规程

25

外包岗位标准操作规程

26

洁净区操作室清洁规程

27

洁净区地面清洁规程

28

人员进出洁净区的标准操作程序29

物料进出洁净区的标准操作程序30

安乃近片质量标准

安乃近片检验操作规程

32

安乃近片中间产品质量标准

33

安乃近片中间产品检验操作规程

34

固体药用PVC片质量标准

35

固体药用铝箔质量标准

36

Re:片剂工艺再验证方案－7

附件2：生产安乃近片所用的主要设备序号

设备编号

设备名称

设备型号

生产能力

认证文件编号

1

粉碎机

B-X

2

振荡筛

3

槽式混合机

CH－200

4

摇摆制粒机

YK-160

5

高效沸腾干燥器GFG

6

二维混合机

7

旋转式压片机

8

泡罩包装机9

10

11

12

13

14

15

16

检查人：日期：年月日确认人：日期：年月日

附件3 生产检验人员确认表

岗位

姓名