【共享】脂肪性肝病的概述

【共享】脂肪性肝病的概述脂肪性肝病的概述范建高脂肪肝（fatty liver）是各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积，最早于1842年由W.Bowman W提出，其后研究资料主要来自肝活检病理学报道。

20世纪80年起，随着B超和CT检查的普及，脂肪肝作为一种常见的影像学发现而渐引起临床关注，但真正将脂肪肝作为一种临床综合征甚或独立性疾病来对待，还是在1986年F.Schaffner 等提出脂肪性肝病(fatty liver disease，FLD)概念之后。

病理上，FLD指病变主体在肝小叶以肝细胞大泡性脂肪变性和脂肪贮积为主的广泛疾病谱，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型；临床上则有酒精性脂肪性肝病（简称酒精性肝病）和非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）之分。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。

早在1962年H.Thaler 对此病就有描述，1980年和1986年J.Ludwig 和F.Schaffner等相继提出非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及NAFLD的概念，但当时并未引起重视。

直到1998年Day CP报道15%～50%NASH患者发生不同程度肝纤维化，NAFLD方得到极大关注。

目前认为，NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、NASH、脂肪性肝硬化三种主要类型。

随着社会经济发展，NAFLD患病率迅猛增高，现已成为危害人类健康的三大肝病之一，并与失代偿期肝硬化、肝功能衰竭、原发性肝癌的发生密切相关。

基本概念脂质是生物体内的一类重要物质，主要分为脂肪和类脂两大类。

前者即中性脂肪—甘油三酯（triglyceride，TG），后者包括磷脂、胆固醇/胆固醇酯、类固醇及糖脂。

正常人每100克肝脏湿重约含4～5克脂质，主要用于构成生物膜的脂质双层结构，其中磷脂占50%以上，TG占20%，游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）占20%，胆固醇占7%，其余为胆固醇酯等。

肝脏是人体内脂质代谢最为活跃的器官，肝细胞在体内脂质的摄取、转运、代谢及排泄中起着重要作用。

在正常肝组织内，仅贮存维生素A的肝星状细胞胞浆内含有少量脂滴，而肝细胞由于其脂质合成与排泄保持动态平衡，一般并无脂质堆积，仅偶见营养良好者肝小叶内散在性肝细胞脂滴存在（一般不超过5%）。

当肝内脂肪含量超过肝脏湿重的5%，或肝组织切片光镜下每单位面积见30%以上肝细胞有脂滴存在时，称为脂肪肝。

脂肪肝时肝细胞内异常蓄积的脂质50%以上为TG，其他脂类成分、糖原含量、蛋白质及水分也相应增加，但磷脂/胆固醇酯比例常下降。

绝大多数的脂肪肝是由于TG在肝内积聚所致；但也可由其他脂质引起，如由于脂代谢酶的遗传性缺陷而导致类脂在单核巨噬细胞系统异常沉积的类脂质沉积病：Wolman病、胆固醇酯贮积病、Gaucher 病（葡萄糖脑苷脂堆积）等，以及由于胺碘酮、环已哌啶（心舒宁）等药物诱发的肝细胞溶酶体磷脂沉积病。

通常所述脂肪肝主要指肝细胞胞浆内TG堆积，根据其脂滴大小不同分为小泡性、大泡性、以及混合性脂肪肝三种类型，前者因呈急性经过故有急性脂肪肝或特殊类型脂肪肝之称，狭义的脂肪肝即FLD主要指慢性大泡性或大泡性为主的混合性脂肪肝。

丙型肝炎、自身免疫性肝病、Wilson病等有时虽也可引起肝细胞内TG异常堆积，但因其有特定疾病命名，故亦不属于FLD 范畴。

病理学大体观察：脂肪肝的肝脏外观呈弥漫性肿大，边缘钝而厚，质如面团，压迫时可出现凹陷，表面色泽苍白或带灰黄色，切面呈黄红或淡黄色，有油腻感。

肝组织切片H.E或油红O染色，光镜下示肝细胞肿大，胞质内含有数量不等及大小不一的脂滴或脂肪空泡。

多数病例脂滴首先累及肝腺泡3区，但亦有以肝腺泡1区病变为主者，严重时脂滴弥漫累及整个肝腺泡。

根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比例，或肝组织切片H.E或脂肪染色光学显微镜下脂肪变性肝细胞占视野内总体肝细胞的百分比，可将脂肪肝分为轻度、中度和重度三种类型（表14-1）。

光镜下肝小叶内不足30%视野的肝细胞内有脂滴存在称为肝细胞脂肪变性。

根据肝细胞脂肪变性累及的范围可将脂肪肝分为常见的弥漫性脂肪肝和弥漫性脂肪肝伴正常肝岛(focal fatty sparing)，以及少见的局灶性脂肪肝（focal fatty liver）。

起初肝细胞内蓄积的脂质呈多个无膜包绕的微球状，直径小至1～3μm，位于肝细胞浆无结构区域，胞核居中。

当脂滴数量变多、直径增大至5μm时，光镜下可见脂滴呈串珠状聚集在肝细胞窦面，进而细胞质内充满这些微小脂滴，此即小泡性脂肪变(microsteatosis)。

随着肝内脂肪含量增加，微小脂滴大小可保持不变或迅速融合成单个或多个直径大于25μm的大脂滴，将细胞核和细胞器挤压至细胞边缘，此即大泡性脂肪变(macrosteatosis)。

大泡性脂肪变在吸收消散时往往先变成多个小的脂滴。

因此，小泡性脂肪变可为大泡性脂肪变的轻型、前期或恢复期的表现形式。

小泡性脂肪肝一般不伴有肝细胞坏死和炎症，但其线粒体损害明显。

而大泡性脂肪肝常呈慢性经过，病程早期表现为单纯性脂肪肝（simple fatty liver），肝活检仅示肝细胞脂肪变性；进一步为发展为脂肪性肝炎（steatohepatitis），即在脂肪变的基础上合并肝细胞气球样变、小叶内炎症，并常伴有肝细胞点状坏死及肝纤维化；晚期可通过进展性肝纤维化最终发生脂肪性肝硬化。

病因学1．大泡性脂肪肝大泡性脂肪肝主要病因包括：（1）营养缺乏，包括恶性营养不良病（Kwashiorkor）、消瘦、全胃肠外营养（total parenteral nutrition,TPN）、热带儿童肝硬化、重度贫血、低氧血症，以及短期饥饿、体重急剧下降等；（2）营养过剩，包括肥胖、2型糖尿病、高脂血症，以及短期内体重增长过快等；（3）药物性，包括氮丝氨酸、博莱霉素、嘌呤霉素、四环素等抗生素，天冬酰胺、氮胞苷、氮尿苷、氨甲喋呤等细胞毒性药物，以及苄丙酮香豆素钠、二氯乙烷、乙硫胺酸、溴乙烷、雌激素、糖皮质激素、酰肼、降糖氨酸、雄激素、黄樟醚等其他药物；（4）中毒性，包括锑、钡盐、硼酸盐、二硫化碳、铬酸盐、低原子量的稀土、铊化物、铀化物等金属，有机溶剂，毒性蘑菇，以及乙醇及其代谢产物乙醛等；（5）先天代谢性疾病，如乏β脂蛋白血症、脂质萎缩性糖尿病、家族性肝脂肪变、半乳糖血症、糖原累积病、遗传性果糖不耐受、高胱氨酸尿症、系统性肉碱缺乏症、高酪氨酸血症、Resfum 病、Schwachman综合征、Weber-Christian综合征、Wilson病等；（6）其他，如丙型肝炎、炎症性肠病、胰腺疾病、获得性免疫缺陷综合征、结核病，以及空－回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转流术等外科手术。

其中肥胖症、空-回肠短路手术、TPN、糖尿病、乙醇、大剂量雌激素等因素可引起脂肪性肝炎，而其他因素一般只引起单纯性脂肪肝。

2．小泡性脂肪肝小泡性脂肪肝的主要病因有妊娠急性脂肪肝，Reye综合征，牙买加人呕吐病，丙戊酸钠、四环素、水杨酸、fialuridine等药物中毒，磷、蜡样芽胞杆菌毒素，先天性尿酸酶缺乏症，线粒体脂肪酸氧化基因缺陷，乙醇性泡沫样脂肪变性，以及丁型肝炎等。

3．肝磷脂沉积症（hepatic phospholipidosis）肝磷脂沉积症主要由于溶酶体内磷脂内堆积，常见病因包括Wolman病，胆固醇酯贮积病，以及氨碘酮、环已哌啶等药物中毒，后者尚可引起脂肪性肝炎。

各种致病因素与其肝脂肪变类型之间虽有一定相关性，但有时并不尽然。

例如，酗酒主要引起大泡性脂肪肝，但偶亦可导致小泡性脂肪肝，同样，妊娠和AIDS既可引起小泡性脂肪肝也可导致大泡性脂肪变。

就肝病理学改变而言，至今无法准确区分酒精性和非酒精性FLD。

尽管现有检测手段十分先进，但至今仍有20%左右的脂肪肝的病因不明。

发病机制脂肪肝的发病机制复杂，主要涉及正常的肝细胞如何发生TG堆积、脂肪变性的肝细胞发生气球样变和点状坏死、小叶内炎症以及脂肪肝并发纤维化等诸方面。

1．单纯性脂肪肝各种致病因素可通过影响以下一个或多个环节导致肝细胞TG堆积。

（1）由于高脂饮食、高脂血症以及外周脂肪组织动员增加导致脂肪的合成原料--FFA输送入肝增多；（2）线粒体功能障碍导致肝细胞FFA 氧化磷酸化以及β氧化减少；（3）肝细胞合成TG能力增强或从碳水化合物转化为TG增多，或肝细胞从肝窦乳糜微粒残核内直接摄取TG增多；（4）极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein, VLDL）合成及分泌减少导致TG转运出肝障碍。

小泡性脂肪肝主要由于线粒体功能障碍导致FFA氧化利用减少所致，而大泡性脂肪肝则与肝细胞脂质合成与排泄失衡有关，其中胰岛素抵抗相关的营养过剩性脂肪肝主要由于脂肪合成显著多所致，而营养不良以及某些药物和毒性物质则主要通过影响VLDL的合成与分泌而诱发脂肪肝。

肝脏局部血流供应异常可能与局灶性脂肪肝以及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛有关。

2．脂肪性肝炎单纯性脂肪肝是FLD的早期阶段，尽管脂肪变性的肝细胞尚能存活，但其对各种继发打击特别敏感。

单纯性脂肪肝时伴存或继发的胰岛素抵抗、FFA增多、肝脏细胞色素P450（cytochrome P450），CYP 2E1和CYP4A表达增强、氧应激和脂质过氧化损伤、肠源性内毒素血症或肝脏对内毒素敏感性增强、枯否细胞激活及其释放的炎性细胞因子和介质等，均可导致脂肪变的肝细胞发生气球样变性、点状坏死，同时吸引中性粒细胞和淋巴细胞趋化至肝小叶内，从而形成脂肪性肝炎。

此外，氧化应激可通过形成活性氧，引起肝细胞内蛋白质、DNA和脂质变性并积聚，进而形成Mallory小体并激发自身免疫反应。

因此，氧应激/脂质过氧化损伤在脂肪性肝炎的发生中可能起重要作用。

3．脂肪性肝纤维化与酒精性脂肪肝可直接导致肝纤维化不同，非酒精性脂肪肝必须通过脂肪性肝炎这一中间阶段过渡才能进展为肝硬化，提示导致脂肪性肝炎的各种因素及其所致炎症本身为脂肪性肝纤维化发生的前提条件。

脂肪肝时肝组织内异常增加的脂质（特别是过氧化脂质）、FFA ，以及可能并存的铁负荷过重均可通过增强脂质过氧化反应和（或）剌激Kupffer细胞释放炎症介质，进而促进肝星状细胞激活、转化及合成大量细胞外基质，从而诱发进展性肝纤维化。

肝微循环障碍、肝细胞缺血缺氧等因素也参与脂肪性肝纤维化的发病。

临床病理研究表明，绝大多数FLD处于单纯性脂肪肝阶段，仅有部分病例并发脂肪性肝炎，而进展性肝纤维化和肝硬化者则更少见。