Mitsunobu 反应-050815
mitsunobu机理
mitsunobu机理
Mitsunobu机理是一种由日本化学家Mitsunobu Osakada提出的有机化学反应。
Mitsunobu机理通过引入特定“辅助试剂”可以实现困难的偶联反应，是有机试剂中开发和应用最广泛的种类。
Mitsunobu机理是一种加入一些碱性试剂（例如醋酸铵、三乙胺硝酸和磺酸铵）形成酯类反应物的反应，利用其机理可以实现有机物和其他有机
物之间的偶联反应，而不需要进行难以实现的加成反应。
Mitsunobu机理也是一种可用于制备高分子有机物的重要反应。
Mitsunobu机理可将有机物升级，在反应过程中，以一种叫做“被动态”饮料的形式将有机物由LDA转化为其他活性加成反应物，从而实现高值有
机物的制备。
另外，Mitsunobu机理还可以用来实现复杂的化学体系的合成，如生物有机物的合成，因此Mitsunobu机理也可以用于药物及其他生物大分子的
合成。
此外，Mitsunobu机理可以用于更有用的反应中，例如光催化控制的合成，将Mitsunobu机理的反应用在光催化中，可以实现更可控的反应条件，获得更高的反应效率及不可重复的物质产物。
而且Mitsunobu机理也可以
在非常低温下进行，可大大降低生产污染。
总之，Mitsunobu机理是一种非常重要的反应机理，它可以在低温、高纯、无污染的环境中应用。
Mitsunobu机理的应用范围很广，它可以合成高分子的有机化学物质，广泛用于合成药物和生物分子，甚至可以应用到光催化反应中，具有广泛而重要的应用前景。
Mitsunobu反应（光延反应）有替代方法了，底物范围得到极大丰富
Mitsunobu反应（光延反应）有替代方法了，底物范围得到极大丰富醇的羟基可以通过其它试剂活化，因此是一个潜在的亲电试剂，可以和各种亲核试剂进行反应。
其中该类反应还诞生了几个人名反应，Appel反应和Mitsunobu反应是比较著名的两个。
然而上述几类反应虽然使用广泛，但是或多或少还存在一些缺点。
对Mitsunobu反应来说，首先对亲核试剂的酸度有要求，基本上需要pKa ≤ 15，小于11是最理想的选择。
其次，偶氮类化合物在加热条件下或其它因素影响下有爆炸的危险。
第三，反应操作过程中需要慢慢滴加反应试剂。
因此，发展安全易操作的醇的脱氧亲核取代显得很有必要和意义。
最近来自上海有机所的Xiao团队报道了Ph3P/ICH2CH2I体系用于醇类底物的高效脱氧取代反应，构建C-O, C-N, C-S和C-X (X = Cl, Br, and I)等键（图1）。
图1:醇的脱羟基亲核取代反应。
图片来源：Chem. Commun.作者首先进行了构建C-N键和C-S键的反应研究。
该反应体系不仅对苄醇有良好的包容性，脂肪醇也可较好地参与反应。
此外，亲核试剂可以是芳胺，咪唑，叠氮酸，也可以是芳基硫酚，也可以是烷基硫醇。
最高可以达到定量的产率（图2）。
图2:构建C-N和C-S键。
图片来源：Chem. Commun.作者接着进行了构建C-O和C-X键的研究。
从图3可以看出，苄醇或脂肪醇可以高效地与酚的钠盐，醇的钠盐，羧酸钠盐以及卤素的钠盐或四丁基卤素铵盐反应，产率最高可达到99%（图3）。
图3:构建C-O和C-X键。
图片来源：Chem. Commun.除了1,2 -二碘乙烷，其它的1,2 -二碘乙烷衍生物也可很好地进行反应（图4）。
图4:构建C-O和C-X键。
图片来源：Chem. Commun.该方法还可用于氧标记醇的合成（图5）。
图5:氧标记醇的合成。
图片来源：Chem. Commun.作者提出了如图6的反应机理（图6）。
羟基变为氨基mitsunobu反应
Mitsunobu反应是一种常用的有机合成反应，通常用于将一个官能团转化为另一个官能团。
其中，羟基转化为氨基的Mitsunobu反应也是一种常见的应用。
在这种反应中，通常使用三种试剂：胺、亚磷酸酯和醇。
具体反应机理如下：
1. 胺和亚磷酸酯反应，生成亚胺盐。
2. 醇和亚胺盐反应，生成胺盐和磷酸酯。
3. 胺盐和另一种醇反应，生成最终的产物和水。
在这个过程中，羟基被转化为氨基，而胺被还原为亚胺盐。
最终产物中的氨基可以进一步用于合成其他化合物。
需要注意的是，Mitsunobu反应的反应条件通常比较温和，但反应时间较长，需要较长时间的反应才能得到较高的产率。
此外，反应中使用的试剂也需要注意安全使用，避免产生有害气体或危险物质。
mitsunobu反应合成叠氮
mitsunobu反应合成叠氮
Mitsunobu反应是一种重要的有机合成方法，它通常用于醇和
酚的官能团转化。
然而，要将Mitsunobu反应应用于叠氮化合物的
合成则需要考虑一些特殊因素。
首先，叠氮化合物的合成通常需要使用亲核试剂来进行亲核取
代反应。
Mitsunobu反应的反应条件可能对叠氮化合物的稳定性造
成影响，需要谨慎选择反应条件以避免叠氮基团的分解或其他副反
应的发生。
其次，选择适当的试剂对于Mitsunobu反应合成叠氮化合物至
关重要。
通常情况下，选择合适的叠氮前体以及磷酸酯、二醇和亚
砜等试剂是至关重要的。
需要仔细考虑试剂的选择以及反应条件的
优化，以确保叠氮化合物能够有效地合成。
此外，Mitsunobu反应合成叠氮化合物的反应机理可能会有所
不同，需要进行详细的研究和优化。
叠氮化合物的合成通常需要考
虑其稳定性、反应条件、试剂选择以及反应机理等多个方面的因素。
总的来说，虽然Mitsunobu反应在醇和酚的官能团转化中表现
出色，但要将其应用于叠氮化合物的合成则需要更多的研究和优化工作。
对于合成叠氮化合物，研究人员需要仔细考虑反应条件、试剂选择以及反应机理等多个方面的因素，以确保叠氮化合物能够高效地合成。
希望这些信息能够对你有所帮助。
Mitsunobu反应
经典化学合成反应标准操作Mitsunobu 反应编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言 (2)2．醇的翻转 (3)2.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 (7)3．Mitsunobu 醚化反应 (8)3.1 Mitsunobu 法醚的合成方法示例 (9)4．Mitsunobu 氨基取代反应 (10)4.1 Mitsunobu 法利用苯磺酰胺合成胺方法示例 (13)4.2 Mitsunobu 法利用DPPA合成伯胺方法示例 (13)4.3 Mitsunobu 法分子内关环合成相应的环状胺方法示例 (14)4.4 Mitsunobu 法合成丙二烯方法示例 (14)5．Mitsunobu 硫代反应 (16)5.1 Mitsunobu 法合成硫醚方法示例 (16)6．Mitsunobu 卤代反应 (18)6.1 Mitsunobu 法合成卤代物方法示例 (18)7．其他手性翻转试剂 (20)1. 前言1967年，Oyo Mitsunobu 报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。
当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。
经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu 反应。
这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中2。
2．醇的翻转在Mitsunobu 反应中，DEAD 和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaine intermediate ），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过S N 2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。
R O R OH Ar O23反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0o C 到室温，大部分基团都不会影响反应。
但亲核试剂质子的pKa 值必须小于甜菜碱式中间体（betaine intermediate ）的pKa 值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaine intermediate ）夺取，反应不能进行。
Mitsunobureaction光延反应
Mitsunobureaction光延反应在二烷基偶氮二羧酸盐和三烷基或三芳基膦存在下，伯醇和仲醇被亲核试剂取代，被称为Mitsunobu reaction(光延反应)1967年O. Mitsunobu(光延旺洋)等报道，在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦(Ph3P)的存在下，仲醇可以有效地与羧酸进行酰化。
几年后，研究表明，在该反应条件下，具有光学活性的仲醇的构型发生了完全的反转。
后来发现，这一方法对于合成具有旋光活性的胺、叠氮化物、醚、硫醚甚至烷烃都是通用的。
最早发表：Mitsunobu, O.; Yamada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967, 40, 2380−2382. 综述：Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1−281)伯、仲醇是最佳底物，仲醇的构型完全翻转;2)叔醇不发生反应，但某些叔丙炔醇已成功转化;3)亲核试剂为较酸性化合物(pKa≤15);4)在氧亲核试剂中，羧酸生成酯、醇和酚生成醚，而硫醇和硫酚生成硫醚;5)常见的氮亲核试剂有亚胺、羟基酸、氮杂环、酰肼;6)也可以形成碳碳键，但亲核试剂主要是活性亚甲基化合物(β-二酮、β-酮酯等);然而，β-二酯的反应活性性较低;7)分子内反应也可行，可制备3-、4-、5-、6-、7元环醚和环胺;8)当卤化物离子源(如烷基、酰基卤化物、卤化锌)与DEAD/Ph3P 一起使用时，醇底物会转化为相应的伯卤和仲卤化物;9)反应通常在四氢呋喃中进行，但也可以使用1,4-二氧六烷和DCM;10)Ph3P或 (n-Bu)3P是最常用的磷酸盐;11)偶氮二羧酸试剂通常是DEAD和DIAD，这两种试剂可以互换使用;12)反应温度通常在0 ℃至25 ℃之间，但某些位阻基底可能需要更高的温度;13)在典型的程序中，将膦、醇和亲核试剂的混合物溶解，随后滴加偶氮二甲酸酯溶液；或者，偶氮二甲酸酯先与膦反应，然后醇和亲核试剂的混合溶液滴加。
mitsunobu反应常用溶剂
mitsunobu反应常用溶剂摘要：1.Mitsunobu 反应简介2.Mitsunobu 反应的常用溶剂3.溶剂选择对反应的影响4.实际应用案例正文：一、Mitsunobu 反应简介Mitsunobu 反应是一种将醇通过氧化剂的作用转化为醛或酮的化学反应，该反应由日本化学家Mitsunobu, O.于1967 年发现。
该反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。
在有机合成领域，Mitsunobu 反应被广泛应用于各种醇的转化，为制备复杂化合物提供了有效的手段。
二、Mitsunobu 反应的常用溶剂Mitsunobu 反应常用的溶剂包括以下几种：1.乙醚2.乙酸乙酯3.乙醇4.丙酮5.氯仿6.苯这些溶剂在反应过程中起到溶解反应物、提高反应速率和调节反应平衡的作用。
三、溶剂选择对反应的影响溶剂的选择对Mitsunobu 反应的产率和选择性有重要影响。
一般来说，极性溶剂有利于反应的进行，非极性溶剂则不利于反应。
此外，溶剂的沸点、溶解度和稳定性也会对反应产生影响。
在实际操作中，需要根据反应物的性质和反应条件选择合适的溶剂。
四、实际应用案例Mitsunobu 反应在实际应用中有很多案例，例如：1.用于制备醛和酮：通过Mitsunobu 反应，可以将醇转化为醛或酮，从而用于合成复杂的有机化合物。
2.用于合成生物活性分子：在药物化学和生物化学领域，Mitsunobu 反应常被用于合成生物活性分子，如药物和生物标志物等。
3.用于合成高分子材料：Mitsunobu 反应可用于制备具有特定性能的高分子材料，如耐热、耐腐蚀和生物相容性等。
总之，Mitsunobu 反应在有机合成领域具有重要意义，而溶剂的选择则是影响反应效果的关键因素。
mitsunobu反应常用溶剂
mitsunobu反应常用溶剂一、mitsunobu反应简介mitsunobu反应，又称mitsunobu偶联反应，是一种有机化学中的常见反应，通常用于合成含有一个或多个立体中心的有机化合物。
该反应以日本化学家Teruaki Mitsunobu命名，其基本原理是将一个有机化合物与另一个有机化合物通过磷化合物进行偶联。
在mitsunobu反应中，溶剂的选择至关重要，因为它直接影响到反应的速率和产物的纯度。
二、mitsunobu反应常用溶剂类型及特点1.醇类溶剂醇类溶剂在mitsunobu反应中应用广泛，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
它们具有良好的极性，可以促进反应物之间的相互作用，提高反应速率。
同时，醇类溶剂对环境友好，易于生物降解。
但需要注意的是，过量使用醇类溶剂可能导致反应温度升高，使反应失控。
2.醚类溶剂醚类溶剂如乙醚、甲醚等，在mitsunobu反应中也具有重要作用。
醚类溶剂的极性较低，可以降低反应物之间的相互作用，使反应在较低温度下进行。
此外，醚类溶剂具有较高的沸点，可以提高反应物的蒸汽压，促进反应进行。
但醚类溶剂有毒性，使用时需注意安全。
3.酯类溶剂酯类溶剂如乙酸乙酯、丙酸乙酯等，也在mitsunobu反应中有一定的应用。
酯类溶剂具有较低的极性，可以提高反应物的溶解度，促进反应进行。
同时，酯类溶剂具有较宽的沸点范围，有利于分离和提纯反应产物。
但酯类溶剂对某些催化剂有抑制作用，使用时需注意。
4.非极性溶剂非极性溶剂如石油醚、环己烷等，在mitsunobu反应中也有应用。
非极性溶剂可以降低反应物的相互作用，使反应在较低温度下进行。
此外，非极性溶剂可以提高反应物的蒸汽压，促进反应进行。
但非极性溶剂对某些催化剂有失活作用，使用时需注意。
三、溶剂选择对mitsunobu反应的影响溶剂选择对mitsunobu反应的影响主要表现在反应速率、反应温度、催化剂活性、产物纯度等方面。
合适的溶剂可以提高反应速率，降低反应温度，提高催化剂活性，有利于产物的纯化。
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经典化学合成反应标准操作Mitsunobu 反应编者：谢军药明康德新药开发有限公司化学合成部目录1．前言 (2)2．醇的翻转 (3)2.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例 (7)3．Mitsunobu 醚化反应 (8)3.1 Mitsunobu 法醚的合成方法示例 (9)4．Mitsunobu 氨基取代反应 (10)4.1 Mitsunobu 法利用苯磺酰胺合成胺方法示例 (13)4.2 Mitsunobu 法利用DPPA合成伯胺方法示例 (13)4.3 Mitsunobu 法分子内关环合成相应的环状胺方法示例 (14)4.4 Mitsunobu 法合成丙二烯方法示例 (14)5．Mitsunobu 硫代反应 (16)5.1 Mitsunobu 法合成硫醚方法示例 (16)6．Mitsunobu 卤代反应 (18)6.1 Mitsunobu 法合成卤代物方法示例 (18)7．其他手性翻转试剂 (20)1. 前言1967年，Oyo Mitsunobu 报导了在三苯膦（PPh3）和偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）作用下酸和醇缩合成酯的新方法1。
当底物为仲醇的时候，与羟基相连的碳原子的构型会发生翻转。
经过多年的研究和发展，形成了一大类合成方法，我们称之为Mitsunobu 反应。
这类反应被广泛应用在有机合成，特别是天然产物的合成中2。
2．醇的翻转在Mitsunobu 反应中，DEAD 和三苯膦首先生成一个活性的甜菜碱式中间体（betaine intermediate ），这个活性中间体夺取作为亲核试剂的酸的质子并同时活化醇，随后经过S N 2取代，得到手性翻转的酯；将得到的酯水解，其净结果是醇的构型翻转。
ROROH ArO23反应在很温和的条件下进行，通常反应温度是在0o C 到室温，大部分基团都不会影响反应。
但亲核试剂质子的pKa 值必须小于甜菜碱式中间体（betaine intermediate ）的pKa 值（～13），否则亲核试剂的质子不能被中间体（betaine intermediate ）夺取，反应不能进行。
低极性的溶剂有利于反应，通常用四氢呋喃，乙醚，二氯甲烷和甲苯作为溶剂，有时候乙酸乙酯，乙腈和DMF 也用作溶剂。
最早将Mitsunobu 手性翻转用于天然产物的合成的一个例子如下，只需一步就将5α-choletan-3β-ol 转变为5α-choletan-3α-ol，而此前这个转化需要好几步反应才能实现3。
1991年，Eli Lilly 的化学家Martin 和Dodge 发现用p-硝基苯甲酸（PNBA）作为亲核试剂对立体位阻较大的醇的翻转更有效4。
Buszek和Jeong据此合成了Octalatin A 和B的前体5。
p-硝基苯甲酸（PNBA）还能有效地抑制副反应：醇的消除6。
所以，在Mitsunobu 反应中，通常使用p-硝基苯甲酸（PNBA）。
Tsunoda等发现，对于位阻较大的醇，TMAD(N, N, N’, N’-tetramethyl- azodicarboxamide) 和三丁基膦的体系效果比较好7。
分子内的Mitsunobu反应为内酯的合成提供了一个有效的方法。
Verderas等利用这个方法合成了一系列的氨基酸8。
磺酸类化合物也能参与Mitsunobu 反应，在生成磺酸酯的同时得到手性翻转的产物9,10。
2.1 Mitsunobu 法醇的构型翻转合成方法示例Inversion of (-)-menthol 113O2A 250-mL, three-necked, round-bottomed flask is equipped with a stirring bar, nitrogen inlet, rubber septum, and thermometer. The flask is charged with 3.00 g of (1R, 2S, 5R)-(−)-menthol (19.2 mmol), 12.9 g of 4-nitrobenzoic acid (77.2 mmol), 20.1 g of triphenylphosphine (PPh3) (76.6 mmol), and 150 mL of tetrahydrofuran. The flask is immersed in an ice bath, and 12.1 mL of diethyl azodicarboxylate (77 mmol) is added dropwise at a rate such that the temperature of the reaction mixture is maintained below 10°C. Upon completion of the addition, the flask is removed from the ice bath and the solution is allowed to stir at room temperature overnight (14 hr) and subsequently at 40°C for 3 hr. The reaction mixture is cooled to room temperature, diluted with 150 mL of ether, and washed twice with 100 mL portions of saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous layers are combined and back-extracted with 100 mL of ether. The combined organic layers are dried over sodium sulfate. Excess solvent and other volatile reaction components are completely removed under reduced pressure initially on a rotary evaporator and then under high vacuum (approximately 0.2 mm for 3 hr at 30°C). The resulting semi-solid is suspended in 40 mL of ether and the suspension is allowed to stand at room temperature overnight. The mixture is stirred while 20 mL of hexanes is slowly added. The resulting white solid is filtered under vacuum and the filter cake is washed with 200 mL of 50% (v/v) ether-hexanes. The solvent is removed from the filtrate on a rotary evaporator under reduced pressure to give a yellow oil that is dissolved in 10 mL of methylene chloride and diluted with 40 mL of 8% ether-hexanes. The solution is applied to a flash chromatography column and eluted with 8% ether-hexanes to give 5.03 g (85.6%) of pure nitrobenzoate ester as a white crystalline solid.3．Mitsunobu 醚化反应在Mitsunobu 反应中，羟基也可以作为亲核试剂参与S N2取代，结果是生成醚。
但通常只限于酚羟基和pKa<13的羟基，否则反应不能进行。
如下面苯酚的葡糖苷化，两步收率达到55％12。
如果作为亲电试剂的羟基活性足够高，或反应生成稳定的环状产物，对于较低活性的羟基，Mitsunobu 醚化反应也能进行13。
Tsunoda 等发现TMAD能促进反应进行，从而得到较高的产率14。
3.1 Mitsunobu 法醚的合成方法示例OH3HO+OCHOA solution of benzyl alcohol (0.200 g, 1.85 mmol), 4-hydroxybenzaldehyde (0.226 g,1.85 mmol), and PPh3(0.582 g,2.22 mmol) was stirred in dry THF (20 mL) at 0 °C under a nitrogen atmosphere. To this mixture was added dropwise DIAD (0.44 mL, 2.22 mmol) over a period of 5 min, and the reaction was monitored by TLC. After complete disappearance of starting material (1 h), the solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting oil purified by flash column chromatography (hexane/AcOEt, 8/2). Phenyl ether (0.297 g, 76%) was finally obtained as a white powder after precipitation from CH2Cl2/petroleum ether. 154．Mitsunobu 氨基取代反应氨基化合物也可以作为Mitsunobu 反应中的亲核试剂，取代羟基，生成取代的氨基化合物。
同样，参与反应的胺必须有足够的酸性（pKa<13），能被PPh3/DEAD体系夺去质子。
酰胺，磺酰胺，亚胺和叠氮化合物都可以参与反应。
Weinreb 用这种方法，在经过连续两次的Mitsunobu 反应后，合成了天然产物Sarain A的主环16。