白云山金戈生物等效性研究
生物等效性试验中几个需要关注的问题探讨
发布日期20070918栏目化药药物评价>>综合评价标题生物等效性试验中几个需要关注的问题探讨作者魏春敏赵建中部门正文内容四部八室魏春敏赵建中生物等效性评价是指同一种药物的不同制剂在相同实验条件下，?予相同的剂量，判断其吸收速度和程度有无显著差异的过程。
通常的生物等效性研究是以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则只能认为他们是药学等效的，辅料和生产工艺的差异可能导致药物溶出或吸收行为的改变，从而造成治疗不等效，甚至导致安全性问题。
通过测量不同时间点的生物样本中药物浓度，得到的药物浓度-时间曲线可反映药物从制剂中释放吸收到体循环的动态过程，由此计算得到AUC、Cmax、Tmax等参数，反应了药物活性成分进入体循环的程度和速度，因此生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最客观的办法。
由于生物等效性评价是从受试制剂和参比制剂药代动力学参数的样本均数推断总体均数是否等效，同时，生物样本存在取样量少、药物浓度低、干扰物质多及个体差异大等问题，因此，试验设计、生物样本测定方法及统计分析等诸多环节均能影响生物等效性研究结果，2005年3月发布的《化学药物制剂人体利用度和生物等效性研究指导原则》提出了生物等效性研究应遵循的基本原则，但具体试验过程中常会遇到一些难以把握的情况，现就生物等效性研究中的几个需要关注的问题予以分析探讨。
一、试验设计：一般情况下，我国规定人体等效性试验可选择18～24例健康受试者，采用交叉设计的方法，对受试者例数，FDA和EMEA又有不同的要求，从表1可以看出，对于多数药物，18～24例即可满足80%的把握度要求，个体内变异大于30%的高变异药物则需增加样本量，采用重复交叉试验设计，提高把握度；长半衰期药物可采用平行试验设计，以缩短试验周期。
表1 平均生物等效性研究中不同变异度的样本含量估计(两制剂的真实差值Δ=0.05)80% PowersWT sD 2P0.15 0.01 120.10 140.15 160.23 0.01 240.10 260.15 300.30 0.01 400.10 420.15 44注：σWT表示个体内变异；σD表示源于药物制剂和受试者间交互作用的变异；2P为2周期交叉试验；4P为4周期交叉试验；Power指统计检验的把握度。
金戈药品说明书
金戈药品说明书金戈商品介绍金戈通用名：枸缘酸西地那非片生产厂家: 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂批准文号：国药准字H20213255药品规格：50mg*2片金戈说明书【商品名】金戈【通用名】枸橼酸西地那非片【英文名】Sildenafil Citrate Tablets【汉语拼音】GouYuanSuanXiDiNaFeipian【成份】金戈主要成分为枸橼酸西地那非【性状】金戈为薄膜衣片，除去包衣后显白色至类白色。
【适应症】适用于治疗勃起功能障碍。
【用法用量】对大多数患者，推荐剂量为50毫克，在性活动前约1小时按需服用;但在性活动前0.5-4小时内的任何时候服用均可。
基于药效和受耐性，剂量可增加至100毫克大推荐剂量或降低至25毫克，每日多服用1次。
【药理作用】金戈是治疗阴茎勃起功能障碍ED的口服药。
它是西地那非的枸橼酸盐，一种对环磷酸鸟苷cGMp特异的5型磷酸二酯酶pDE5选择性抑制剂。
作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮NO的释放。
NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷cGMp水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。
药效学西地那非对阴茎勃起反应的作用：枸橼酸西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5pDE5抑制剂，pDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌，表达低下。
西地那非通过选择性抑制pDE5，增强一氧化氮NO-cGMp途径，升高cGMp水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。
勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。
实验显示，药效可持续至4小时，但反应较2小时时弱。
西地那非对心肌的反应：不论正常或病变的心脏传导组织、心肌细胞、内皮细胞、淋巴组织中均不存在pDE5,因而西地那非pDE5抑制剂无正性肌力作用，不能直接影响心肌收缩功能。
西地那非对心脏参数的影响：正常男性志愿者单剂口服西地那非100mg，未发生有临床意义的心电图改变。
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读摘要等效性评价是我国仿制药评审的重要环节，目前等效性评价均以2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》为依据。
2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，本文从分析方法、试验设计、受试者和试验例数、参比制剂等几个方面解读两者的差别。
ABSTRACT Equivalence assessment is an important part of Chinese generic drug evaluation. At present，it is based on“the technical guidelines for the study of the human bioavailability and bioequivalence of chemical pharmaceutical preparations”promulgated in 2005. The technical guideline for the b ioequivalence study of generic chemical drugs with pharmacokinetics parameters as the final evaluation index was issued by China Food and Drug Administration in Mar.，2016. In this paper，the differences between the two guidelines are analyzed from several aspects，such as the analysis method，the experimental design，the number of subjects and test cases，and the reference preparation and so on.KEY WORDS bioequivalence；generic drug；guideline按照我国仿制药审评办法规定，等效性评价是最重要的环节。
为何仿制药和原研药之间有时存在疗效差异？
ｃ
问 ： 据 了解 ， 仿 制 药上市销 售前 ， 必 须 与 原 研 药 进 行 质
量 对 比 和 生 物 等 效 性 研 究， 那 么， 生 物 等 效 性 研 究 的 数 据 是
美 国 联 邦 管 理 法 规 和 我 国 的 药品注彤
管理办法》 （ 药临局 令第 ２ ８ 号） 中都明确规 定 仿制药 品应 当与被仿 制药 品（ 原研 药 ） 具有 同的 活性成 分、 给药途 径、 剂型、 作用 强度、 应证和治疗效果 。 因而 ， 从理论上来说 ， 原研
发 的 国 内 药 企立 起 了一 道 并不 容 易跨 越 的技 术 、 工艺、 质量 、 疗 效、 安 全等 门槛 。 在 零售 渠 道 ， 消 费者 会 经 常 问及 原研 药 与 仿 制 药 的 区别 ， 此 时 如 何 正 本 清 源地 为 他 们 做 出专 业 化 的 解 答呢 ？
围内首次研制的新药 ， 研发成本很高、 研发周 期很长， 一般 都有 专利 保护 期 。 我们 常 说的 “ 进 口药” 中， 绝大多数都属于原研药。 原研药 的 专利保护 到期 后， 对原研 药进行仿 制的药 品 就叫仿制 药 ， 仿 制药的 申报程序要 比原研 药 简单 ， 研发投入和研发周期也要低得多。 我 国是仿 制药大国 ， 据统计 ， “ 国产药” 中大约有
仿制药 与原研药 的一致性
ＡＰＩ
金鹏 飞 ： 对获得 仿制 药和原 研药 在人体 内的药 代动 力 学参 体 的吸收程 度） 和Ｃ ｍａ ｘ（ 峰浓 度 ， 反映服药 后血 液中能 达到的最高药物 浓度 ） 进行 比较 ， 如果仿制药和原 研药ＡＵ Ｃ
6.一致性评价生物等效性研究存在问题和案例分析
Williamson et al. Bioanalysis, 2014
生物样品分析
总计65% • 长期稳定性不充分-52.48% • 稀释可靠性不充分-2.02% • 原始验证数据不充分-4.81 • 分析时间缺失或不充分-1.24% • 抗凝剂种类未明确-4.81%
总计29% • 色谱图不完整-5.9% • 分析时间缺失-1.71% • 原始数据未充分提交-11.02% • 重分析原因不充分或缺失4.03% • 批次/图接受/拒绝标准缺或不充分-0.78% • 复测初值或复测值缺失-4.34% • 抗凝剂不一致-0.78%
分析：80.53%-97.23%。该复测理由不充分，不能接受
复测
其复测后的数据。
依据
证据
23
生物样品分析
再分析样品的选择：应基于对分析方法和待测物的深入了解，来选择ISR 进行的范围。 应该从给药研究人群中尽可能随机地选择受试者， 应充分覆盖整个PK曲线(重要)，
建议在最大浓度（Cmax）附近和消除相选择部分样品用于ISR。 所选的样品应能代表整个研究。
%
10.8
13.2
81.8
12.1
14.4
84.0
11.9
15.7
75.8
14.6
16.8
86.9
14.6
17.4
83.9
13.4
19.6
68.4
14.6
18.5
78.9
…
…
...
19
CONTENTS
目录
一 BE试验设计 二 生物样品分析 三 数据管理与统计 四 基于BCS豁免
生物样品分析
FDA对11年间4028项ANDA的生物分析缺陷总结（2001-2011）
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究
仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究人体生物等效性研究是指通过比较仿制药与原研药在人体内的药物代谢和效应的一致性，评估两者的药物治疗效果是否相似的研究方法。
在药品注册和上市之前进行人体生物等效性研究是保证仿制药质量一致性的重要手段之一药物生物等效性是指在给相同剂量的药物后，比较两种药物在人体内生物利用度的相似性和可互换性的能力。
人体生物等效性研究可根据药物在人体内的吸收、转化和排泄的差异来确定药物的生物利用度是否一致。
药物的生物利用度受多种因素影响，包括药物分子的物化性质、药物制剂的制备工艺等。
人体生物等效性研究主要通过以下几个方面进行评价：1.药物在体内的吸收速率和程度：通过比较仿制药和原研药在人体内的药物浓度曲线（药物在时间上的变化）来评估吸收速率和程度的差异。
通常采用血药浓度或尿药浓度作为指标。
2.药物的分布和代谢特性：在人体内，药物还会被分布到不同的组织和器官，并经过代谢和排泄。
通过比较药物在不同器官和组织的分布情况以及代谢产物的特性来评估仿制药和原研药在体内的药物代谢特性。
3.药物的药效和安全性：药物的生物等效性不仅包括药物在体内的吸收和代谢等过程，还包括药物的药效和安全性。
通过比较仿制药和原研药的药效和安全性数据，评估两者是否具有相似的治疗效果和副作用风险。
人体生物等效性研究在评价仿制药质量一致性方面有着重要作用。
首先，通过评估药物在人体内的生物利用度差异，可以确定仿制药是否具有与原研药相似的药效和安全性。
其次，人体生物等效性研究可以用于确定仿制药和原研药的剂型和给药方式是否一致，以及是否对病患产生类似的治疗效果。
最后，人体生物等效性研究也有助于制定合理的仿制药质量标准和评价方法，从而提高仿制药的质量一致性。
总之，人体生物等效性研究是评价仿制药质量一致性的重要手段。
通过比较仿制药和原研药在人体内的药物代谢和效应，可以评估两种药物的相似性，并为仿制药的注册和上市提供科学依据。
这种研究方法在保证公众用药安全和提高仿制药质量一致性方面具有重要意义。
白云山金戈临床优势有哪些？
白云山金戈临床优势有哪些？为评估白云山金戈治疗男性勃起功能障碍（ED）的有效性、安全性和耐受性，北京大学人民医院、北京大学第一医院、北京大学第三医院、中山大学第三医院、大连医科大学第一附属医院5个专业机构对白云山金戈进行临床验证。
门诊ED患者参与临床研究入选标准1、已婚男性，年龄≥22岁；2、阴茎勃起功能障碍病史超过6个月；3、至少在最近6个月内及本研究过程中，受试者夫妻关系稳定；4、研究人员必须获得受试者签署的书面知情同意书。
历时8个月，共有222名受试者通过筛选并按1：1的比例被随机分配到西地那非用药组和安慰组。
结果显示，金戈在多种ED的治疗中，均显示有效。
1、治疗不同病因ED的有效率详情如下图所示：通过图表数据可以了解到：白云山金戈治疗不同病因ED的有效率分别为：器质性ED--83%；混合性ED—82.14%；心理性ED—64.52%，与原研品的临床实验数据基本一致。
2、阴茎插入成功率如下图所示：备注：将“有效、显效”2个等级的评估均归类为用药有效，作为主要疗效评估结果。
3、性交成功率4、总体疗效评估（总评题）受试者在研究结束时回答：“您最近一直使用的研究药物是否有改善您阴茎勃起的情形？”5、总体疗效评估（总评题）白云山金戈是治疗男性阴茎勃起功能障碍安全有效的药物；性活动前0.5-1小时扣分一剂（50mg）剂量可以增减。
在临床有效率上，西地那非片的占比是78.98%，安慰剂的占比是29.91%。
在性交成功率上，西地那非片的占比是63.87%，安慰剂的占比是29.16%。
综上所述，白云山金戈治疗ED的有效率是77.98%，安慰剂治疗ED的有效率是34.58%，白云山金戈完胜安慰剂。
对于ED患者建议服用白云山金戈，治疗效果更显著。
化学仿制药生物等效性研究摘要
化学仿制药生物等效性研究摘要
佚名
【期刊名称】《中国医药导刊》
【年(卷),期】2024(26)4
【摘要】根据《药品注册管理办法》及《化学药品注册分类及申报资料要求》的规定,化学仿制药注册申请应提供符合要求的生物等效性研究相关资料。
目前部分申报资料中存在生物等效性研究相关内容缺失重要要素的情形,导致需要申请人进一步补充资料,一定程度上影响了注册申请进程。
为了更好地服务申请人,提升化学仿制药申报资料中生物等效性研究相关内容的撰写质量,国家药品监督管理局药品审评中心官网于2024年4月11日发布《化学仿制药生物等效性研究摘要》。
现将其相关内容进行整理,以供申请人撰写申报资料中生物等效性相关摘要内容时参考。
【总页数】3页(P422-424)
【正文语种】中文
【中图分类】G63
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1.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》解读
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2、空腹餐后两组试验2*2双交叉试验设计
空腹服药试 验 餐后服药 试验给药出院 Nhomakorabea给药
出院
体检筛查 -7天
入院 -1天 1天 2天
入院 7天 8天 9天 14天
A组服万艾可
B组服金戈
第 一 空腹 周 试验 期
第 二 周 期
B组服万艾可
A组服万艾可
A组服金戈
B组服金戈 清洗期7天
第 三 餐后 周 试验 期
4、试验结果-药代动力学参数
空腹与餐后两种条件下均获得一致结果： 达峰时间Tmax在金戈与万艾可间无统计学差异，表明两者吸收速度一致。 药时曲线下面积AUC0－t、达峰浓度Cmax在金戈与万艾可间无统计学差异，表明两者 吸收程度一致。
药代动力学参数
空腹服药
万艾可(R) 0.94±0.59
金戈(T) 0.81±0.34
第 四 周 期
B组服万艾可
A组服金戈
清洗期7天
清洗期7天
3、采血点设计
根据文献报道枸橼酸西地那非片的人体药动学特征，设计如下采血时间 点：
受试者于给药前（0h）及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、
4、6、8、10、12、24h分别采集肘静脉血 4mL。离心分离血浆后冷冻 待测。
白云山金戈生物等效性研究
1、生物等效性研究方案摘要
试验名称：枸橼酸西地那非片在健康男性受试者中的单次剂量、随机、开 放生物等效性研究 试验单位：中南大学湘雅医院Ⅰ期临床研究室 主要研究者：徐平声教授、周宏灏院士（指导） 受试者例数：32名男性受试者 试验药物(T)：金戈®（广州白云山制药总厂生产） 对照药物(R)：万艾可®（辉瑞制药有限公司生产） 单次服用剂量：两组制剂均为100mg 生物样品分析方法：采用LC-MS/MS法测定血浆中西地那非和西地那非代 谢产物（UK-103,320）的浓度。 等效性评价标准：当试验制剂与参比制剂AUC和Cmax几何均值比的90%置 信区间在 80%~125%等效区间内， Tmax没有差异或者差异没有临床意义 ，则认为两制剂生物等效。
5、空腹服药—药时曲线图
红色曲线代表金戈 蓝色曲线代表万艾可 两条曲线几乎重合！ 表明两者在体内的 吸收速度和吸收程度都 高度一致！
6、餐后服药—药时曲线图
红色曲线代表金戈 蓝色曲线代表万艾可 两条曲线几乎重合！ 表明两者在体内的 吸收速度和吸收程度都 高度一致！
7、试验结论
相同剂量（100mg）的金戈®与万艾可®在空腹与餐后条件下吸收速度和 吸收程度均无显著差异，根据《化学药物制剂人体生物利用度和生物等 效性研究技术指导原则》中的相关规定，认为两制剂生物等效。
Tmax(h)
Cmax(ng/ml)
AUC(h*ng/ml)
583±232.7
1666±572
617.7±217.9
1749±682
药代动力学参数
餐后服药
万艾可(R)
1.79±0.99 427.9±227.5 1497±597
金戈(T)
1.77±1.04 441.1±197.9 1556±602
Tmax(h) Cmax(ng/ml) AUC(h*ng/ml)