第四章 蛋白质的折叠的热力学与动力学
生物物理中的蛋白质折叠及其机制
生物物理中的蛋白质折叠及其机制生物物理领域中的蛋白质折叠及其机制蛋白质是生物体内最为基本的大分子物质之一，它们担任了许多生物学过程中的关键角色，例如催化酶反应、运输分子和细胞信号传导等一系列重要功能。
而蛋白质如何从单线性肽链转化为复杂的稳定的三维结构，即“折叠”成蛋白质分子，则一直被生物学研究者所关注。
蛋白质折叠是指由单肽链高度不规则的构象转变为规则、稳定、具有生物学功能的三维结构过程。
例如，静止的状态下，人体内的胰岛素是由两条肽链形成一对单跨膜肽链，而当胰岛素被释放后，便可折叠成一个结构稳定的分子。
由于折叠蛋白质的三维形态对其功能的影响非常大，因此了解蛋白质折叠的机制成为了生物物理研究的热点。
目前，生物学家们还未能解决完全许多关于蛋白质折叠的问题，但对其中的一些机制进行了深入研究。
蛋白质折叠的机制目前，蛋白质折叠的机制大致可分为两种：热力学模型和动力学模型。
热力学模型基于热力学平衡，认为蛋白质会自发地折叠成最稳定的结构，例如Gibbs自由能最小的状态。
而动力学模型则从动力学的角度解释蛋白质分子折叠过程中不同状态的转换。
在热力学模型中，蛋白质折叠主要分为两个阶段：局部折叠和全局折叠。
局部折叠是指蛋白质中的某些区域首先聚集成稳定的局部三维结构，然后相邻的局部结构逐渐连接形成整个蛋白质的结构；全局折叠则是指整个蛋白质依据热力学原理，逐渐折叠成为最稳态结构。
当然，这只是理论上的折叠过程，实际上，在细胞环境中，蛋白质的折叠过程受到许多影响，并且可能会有多个可能的稳态存在。
动力学模型则注重研究蛋白质折叠动力学过程中的中间态，将折叠过程分为四个阶段：无序态、预折叠态、折叠中间体态和全局结构。
其中，折叠中间体态是指蛋白质折叠过程中的关键分子结构，是蛋白质折叠过程中的重要中间阶段。
那么，蛋白质折叠中发生的具体过程是什么呢？蛋白质折叠的具体过程蛋白质折叠可以被视为当单线性氨基酸链逐渐向空间中折迭收缩，其基本单元是“小结构”。
蛋白质折叠
蛋白质折叠与生物信息流
在生物体内，生物信息流动可分为两个部分： 第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通过
转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是一 维信息之间的传递，三联子密码介导了这一传 递过程 第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧 链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同 时获得生物活性，从而将生命信息表达出来 蛋白质折叠是一维信息向三维信息的转化过程
Ellis1987年提出了蛋白质“辅助性组装学说”。体内蛋 白质折叠往往需要其他辅助因子参与，并伴有ATP的 水解。因此，蛋白质折叠是一个热力学过程，也受动 力学控制。
有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同 的折叠结构，而一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构 上却相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一 种遗传密码从而影响蛋白质结构的假说。
疏水簇以非特异性布朗运动方式扩散、碰撞、相互黏附， 导致大的结构生成并增加稳定性。
进一步碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中 间体。
球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高 度有序熔球态结构。
最后无活性高度有序熔球态转变为完整有活力的天然态。
成核-凝聚-生长模型
（Nuclear-Condensation-Growth Model）
拼版模型 （Jig-Saw Puzzle Model）
中心思想是多肽链可以沿多条不同的途径进行 折叠, 在沿每条途径折叠的过程中都是天然结 构越来越多, 最终形成天然构象
每条途径的折叠速度都较快, 与单一途径折叠 方式相比, 多肽链速度较快, 另一方面, 外界 生理生化环境的微小变化或突变等因素可能会 给单一折叠途径造成较大的影响 这些变化可能 给某条折叠途径带来影响, 但不影响另外的折 叠途径, 因而不会从总体上干扰多肽链的折叠
蛋白质折叠动力学研究方法及应用
蛋白质折叠动力学研究方法及应用蛋白质折叠动力学是研究蛋白质在折叠过程中的动力学行为和特性的学科。
折叠是蛋白质生命活动中重要的一环，也是影响蛋白质性质和功能的重要因素。
因此，研究蛋白质折叠动力学有助于理解蛋白质功能和疾病发生的分子机制。
本文主要介绍蛋白质折叠动力学研究的方法和应用。
一、热力学法热力学法（Thermodynamics）研究蛋白质折叠动力学时，主要是关注蛋白分子折叠或反折叠的稳定性和热力学参数，如自由能、热容、热力学熵等。
通过测量温度和蛋白质在不同温度下的热容变化，可以计算出蛋白质折叠中所涉及的热力学参数，从而得出蛋白质折叠的稳定性和动力学行为。
热力学法简便易行，但其只能测量蛋白质折叠的定态参数，并未涉及其动力学行为。
二、动力学法动力学法（Kinetics）研究蛋白质折叠动力学时，关注的是蛋白质分子的折叠过程。
最常用的是荧光谱技术，在荧光标记的蛋白质分子中引入融合剂以诱导蛋白质折叠，然后通过测量蛋白质荧光强度的变化来研究蛋白质分子的折叠动力学过程。
动力学法可定量研究蛋白质折叠的动力学机制和反应速率等，但其测量结果受实验条件影响较大，可重复性较差。
三、分子动力学模拟法分子动力学模拟法是一种计算机模拟方法，通过计算分子在时间尺度上的运动轨迹来模拟蛋白质折叠过程。
分子动力学模拟法可以得到蛋白质折叠过程中分子的位置、速度、加速度等动力学参数，详细了解折叠动力学机制。
通过不断改进模拟方法和算法，分子动力学模拟法的精度和可信度不断提高，已经成为研究蛋白质折叠动力学的重要工具。
应用：1、研究蛋白质结构和功能通过折叠动力学研究，可以揭示蛋白质的三维结构和折叠特性，有利于解析蛋白质的结构和功能。
借助动力学法或分子动力学模拟法，可以研究蛋白质结构在不同条件下的变化和稳定性，进而了解蛋白质的功能和折叠机制。
2、探索蛋白质相关疾病的分子机制蛋白质折叠过程异常与许多疾病的发生有关，例如糖尿病、肿瘤和神经退行性疾病等。
蛋白质构象变化的动力学和热力学机理
蛋白质构象变化的动力学和热力学机理作为一种重要的生物大分子，蛋白质的构象变化在生命过程中发挥着重要作用。
这种变化是由于蛋白质分子内部构成的复杂结构所引起的，而这个结构的改变则是受到一系列热力学和动力学规律的控制。
蛋白质的构象转变过程主要有两种：一种是由于外界因素的刺激，例如温度变化、pH值变化和化学药物的加入等，使得蛋白质分子的构象由原来的稳态转换为另一种稳态的过程。
另一种则是蛋白质分子的内在构造本身，在没有外界干扰的情况下也会出现构象变化。
在外界干扰的情况下，控制蛋白质的构象转变主要有两种热力学机制：一种是熵驱动机制，另一种则是化学势驱动机制。
熵驱动机制是指蛋白质分子在外界温度变化时，由于分子内部的自由度会发生改变，从而引发构象转变的过程。
这种过程主要是通过改变蛋白质分子的内部自由度和向外扩散熵的方式来进行调节的。
由于熵的增大与热力学初始状态无关，因此这种热力学机制的调节范围非常广泛，所以在很多生命过程中都起到了非常重要的作用。
化学势驱动机制则是指在外界作用下，蛋白质分子的构象转变可以通过自身内部化学势的变化来实现。
这种机制主要是通过改变蛋白质分子内部键合反应的平衡条件来实现的，从而对构象转变进行调节。
蛋白质分子内在构象转变的过程则与外界的干扰无关，主要是由于蛋白质分子本身在生命过程中需要不断地进行功能性变化，从而引发重要的构象变化。
这种构象变化主要有三种表现形式：一种是通过蛋白质分子的整体移动来实现，也就是整体构象变化；另一种则是通过蛋白质分子内部键合的调整来实现，这种调整可以使得这些分子的特定区域发生一定的构象变化；第三种则是通过蛋白质分子内部的局部变化来实现，从而使得分子具有不同的功能性。
总之，蛋白质的构象变化是一个非常复杂的过程，在调节其构象变化过程中需要同时考虑热力学和动力学的规律。
通过对这些规律的深入研究，可以为我们更好地理解蛋白质在生命过程中的作用提供帮助。
第四章蛋白质的物理化学性质
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•吉布斯自由能(Gibbs free energy,G):亦称吉布斯函数，它是定温定压下系统的状态函数。可以用 公式表示为：
G=H-TS=E+pV-TS 其中，T为绝对温度；S为体系的熵 注意:吉布斯自由能是体系的性质，它的大小只决定于体系的始态和终态，而及变化的途径无关 (即及可逆及否无关)。
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氢键对蛋白质天然结构的稳定作用只能来自于水-水氢键+链内氢键，和水-肽链氢键两种情况下的自由能之差。蛋 白质中有许多种氢键。
分类 弱氢键 中强氢键 强氢键
υOH/cm-1 >3200
2800~3100 700~2700
R（O…O）/nm >0.270
0.260~0.270 0.240~0.260
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二、热容量 热容量:指系统在某一过程中，温度升高（或降低）1℃所吸收（或放出）的热量。热容量的单位是J/K。 系统的热容量及状态的转变过程有关，及它所包含的物质的质量成正比，不同过程的热容量不同。 系统吸收的热量为正值，释放的热量为负值 使用微分扫描量热仪直接测定热容量变化
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三、van’t Hoff 焓 • Van’t Hoff 规则 ：荷兰科学家范特霍夫 提出, 温度每升高10 K, 反应速度增加2-4倍
实例 H2O(水、水合物) R—OH(醇、酚) R—COOH(羧酸) MH(RCOO)2(酸盐)
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氢键在蛋白折叠过程中的作用 杜克大学（Duke University）的化学家们通过改变蛋白质关键部位的单个原子，发现了相对作用力 较弱的氢键在使线形蛋白折叠成能发挥生物活性的最稳定结构中有重要作用
第四章 蛋白质的折叠的热力学与动力学
在孤立体系或绝热体系中系统一切可以发生
的过程要么是熵变为0（可逆，平衡态），
要么熵变大于0（不可逆）。熵不可能减小，
即熵总是增大的。
2.2热力学第二定律 之自由能判据
热力学将系统中总的热量称为焓，以H表示
在恒定温度和压力条件下总能量中可以做
功的那一部分能量为自由能，以G表示
DG = DH-TDS
帕金森氏症（Parkinson disease）
某些肿瘤
Model）
该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这 些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部 序列的近程或中程（3-4个残基）相互作用来维系。它们以非特异 性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并 因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结 构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无 活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度 有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。
折叠态蛋白质与伸展态相比,是一种高度有序化 的结构, 因此ΔS链是负数, 则-TΔS链为正值。 ΔH链对疏水侧链为正值,从而有利于伸展态。
蛋白质折叠过程中的动力学和热力学研究
蛋白质折叠过程中的动力学和热力学研究蛋白质是生命体中最重要的分子之一。
它们是生化反应的催化剂和信使，构成生命机体的各种功能元件。
蛋白质的功能与结构息息相关。
而蛋白质的结构又直接由其折叠状态决定。
越来越多的研究表明，蛋白质折叠过程中的动力学和热力学是影响蛋白质结构及功能的重要因素。
对于一个蛋白质分子来说，其折叠状态决定了它的生物学功能。
尽管所有蛋白质都是由氨基酸组成的，但它们之间的相互作用可以形成多样化的结构和功能。
研究表明，引起蛋白质折叠的力包括范德华力、氢键、静电相互作用和水化作用等。
折叠过程中，蛋白质分子会自发地寻求最佳构象，使其自由能降至最小，从而加强其稳定性和生物学功能。
折叠过程中的热力学是影响蛋白质结构的重要因素。
蛋白质的熵趋向于增加，而它的内能则趋向于减小。
因此，折叠蛋白质的自由能需要在熵减与内能减的平衡中达到最小值。
不同的氨基酸序列和环境条件会导致蛋白质折叠过程中自由能曲线的变化。
这也就意味着，不同的蛋白质可能需要不同的营养物质来保持其稳定结构和正常功能。
此外，环境因素如酸碱度和温度，也会对蛋白质的稳定性产生影响。
动力学在折叠过程中也扮演了重要角色。
蛋白质的折叠速率、稳定性和膜蛋白的结构都与动力学有关。
针对动力学问题，科学家们使用了各种技术与方法。
例如，利用分子动力学模拟（molecular dynamics）和核磁共振技术（NMR），分析蛋白质分子的结构和动力学行为。
分子动力学模拟是预测蛋白质结构的重要工具，可以模拟蛋白质在任何条件下的构象，从而了解折叠过程中的动力学细节。
另外，NMR不仅可以提供关于蛋白质结构的信息，也可解析蛋白质的动力学。
在蛋白质折叠研究领域，最近几年出现了许多新的技术和方法。
其中一些新技术，如单分子荧光技术，可以观测单个蛋白质的折叠过程。
此外，某些实验室开发的新分析方法，如质谱法和生物信息学，能够增加对蛋白质折叠的认识。
这些研究成果不仅提高了折叠的可控性，也为制备未知结构蛋白质提供了路线。
蛋白质的折叠在热力学上
蛋白质的折叠在热力学上蛋白质的折叠是指其在生物体内或体外从线性氨基酸序列转变为稳定的三维结构的过程。
这个过程对细胞的正常功能至关重要，因为蛋白质在细胞内担任着许多关键的生物学功能，包括催化反应、信号转导、细胞结构维持等。
因此，了解蛋白质的折叠机制对于理解生命的基本过程和开发新的药物治疗方法都具有重要意义。
热力学是研究物质的热力变化和能量转化的学科，与物质中分子之间的相互作用有关。
在蛋白质折叠过程中，热力学起着重要的作用。
蛋白质的折叠是一个复杂的动力学过程，涉及到许多势能的构象空间。
热力学原理主要描述了蛋白质折叠的能量变化和熵变化。
在蛋白质折叠过程中，涉及到不同的相互作用力，包括氢键、范德华力、电荷相互作用和疏水效应等。
这些相互作用力在蛋白质的生物活性物质中起着关键作用。
氢键是蛋白质折叠中最常见的相互作用力，通过氢键的形成可以促进分子的稳定性和折叠。
范德华力是分子之间的短程引力作用力，也对蛋白质的折叠起到重要作用。
电荷相互作用是蛋白质折叠过程中最重要的相互作用之一，可以通过离子相互作用或静电相互作用来实现。
疏水效应是蛋白质折叠中的重要因素之一，即蛋白质的疏水侧链会互相靠近，从而使得蛋白质的水溶部分尽量小。
热力学描述了蛋白质折叠过程中的自由能变化。
自由能是一个系统在恒温恒压条件下的热力学性质，它可以用于描述系统的稳定性和平衡态。
在蛋白质折叠过程中，自由能变化由两个部分组成：熵变和焓变。
熵变是指系统的混乱度改变，而焓变是指系统内部的分子结合和解离所带来的能量变化。
蛋白质的折叠过程通常经历两个不同的阶段：快速折叠和缓慢折叠。
在快速折叠阶段，蛋白质会通过形成局部的二级结构例如α-螺旋和β-折叠片段来迅速达到较为稳定的结构。
在这个过程中，蛋白质的氨基酸序列将会发生局部的空间有序化。
缓慢折叠阶段是指蛋白质进行更全局的结构调整，并形成最终稳定的三维结构。
这个过程通常需要更长的时间，并且涉及到更多的分子间相互作用。
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折叠机制的理论模型
5.拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model） 此模型的中心思想就是多肽链可以沿多条不同的途径进行折叠, 在沿每条途 径折叠的过程中都是天然结构越来越多, 最终都能形成天然构象, 而且沿每条 途径的折叠速度都较快, 与单一途径折叠方式相比, 多肽链速度较快, 另一方面, 外界生理生化环境的微小变化或突变等因素可能会给单一折叠途径造成较大的 影响，而对具有多条途径的折叠方式而言, 这些变化可能给某条折叠途径带来
未折叠的状态包含很多具有 不同构象的分子。
疏水作用是熵驱动的自发过程
当疏水化合物或基团进入水中，它周围的水分子 将排列成刚性的有序结构，即形成所谓笼形结构， 最常见的就是五角形十二面体笼形结构，这种结 构比冰更为有序。 但当疏水作用发生时，笼型结构被破坏，这部分 水分子被排入自由水中，使得体系的混乱度增加， 即熵值增加。 同时，疏水基团的聚集是有序化的过程，熵值减 少，但其变化值不大，一般对蛋白质折叠不起主 要作用。
疏水作用是熵驱动的自发过程
疏水作用是多肽链折叠的主要驱动力，疏水 作用的主要动力来自于蛋白质溶液体系的 熵值的增加。
2.吉布斯自由能判据和蛋白质折叠
ΔG= ΔH- TΔS
吉布斯自由能变化应同时考虑多肽链和溶剂两 者对体系焓值变化和熵值变化的贡献
ΔG总=ΔH链+ΔH溶剂- TΔS链- TΔS溶剂
(T为绝对温度)
因此，当熵增加时，系统的自由能便会下
降
在一个反应中，如果产物比反应物含 有更少的自由能，这个反应便趋向于自发地 进行
物理和化学过程达到平衡时， 即达到系统的自由
能最小而熵最大
二、蛋白质折叠的热力学定律
熵判据和蛋白质折叠
自由能判据和蛋白质折叠
蛋白质折叠的热力学假说
1.熵判据和蛋白质折叠
影响, 但不会影响另外的折叠途径, 因而不会从总体上干扰多肽链的折叠, 除非
这些因素造成的变化太大以致于从根本上影响多肽链的折叠。
五、蛋白质折叠研究意义
生物工程应用
认识与折叠有关的疾病
蛋白质分子设计
。。。。。。
六、蛋白质折叠研究意义
解决异源表达不能正确折叠形成包涵体这一生物工程中的瓶颈问 题。
折叠机制的理论模型
2.疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse Model）
在疏水塌缩模型中，疏水作用力被 认为是在蛋白质折叠过程中起决定性 作用的力的因素。在形成任何二级结 构和三级结构之前首先发生很快的非 特异性的疏水塌缩。——疏水内核包 埋
折叠机制的理论模型
3.扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-Collision-Adhesion
沧海桑田 生老病死 花开花落 风雨雷电
万事万物变化的规律是什么？
一切自然界的过程是有方向性的 如： 热的传递：总是从高温物体自动传向低 温物体，直至平衡（即温度均一）。
气体的流动：从高压处自动流向低压处， 直至各处压强相等。
电流：总是从高电势自发的流向低电势处， 直至各处的电势相等，等等。
1.热力学第一定律
分子伴侣和折叠酶帮助越过能障
折叠能量“地貌”原理图
未折叠的蛋白具有高的构
象熵和高的能量。
折叠过程中漏斗变窄表示 构象的种类下降。
两边的低洼处表示半稳定
的中间体，这些中间体可
以减慢折叠过程。
底部表示所有的中间体都 到达了天然结构。
有人提出
若某一多肽链具有2种低能量状态：一种 是天然构象，一种是非天然构象，而且 处于这2种能量状态的多肽链的相互转变 由于要克服较高的能垒而难以实现，那 么在蛋白折叠过程中会有2种途径相互竞 争，一种是正确折叠成天然构象的途径， 另一种是错误折叠成稳定的非天然构象 途径。
对蛋白质错误折叠引起的折叠病—在医学上不仅开辟了与分子伴
侣和应激蛋白有关的新的研究领域，也开创了广阔的应用前景。
开辟蛋白设计的新领域—自然界不存在的全新的、具有某些特定
性质的蛋白质。
目前生物制药大多采用大肠杆菌作为宿主细胞
效率高、产量大 周期短、成本低 工艺稳定、质量可控
缺点是易形成包含体
1.The Levinthal Paradox
当蛋白折叠是构象搜索时，将会有太多的构象需 要尝试。 仅仅考虑蛋白的主链，每个残基在未折叠时假设 只有3个构象，对一个有100AA的多肽来说将有 3100 构象。 如果构象搜索的速度是 1012 构象/s，需要5 x 1035 s (1.6 x 1028 y) 蛋白质折叠不是随机的，而是有捷径的。
在孤立体系或绝热体系中系统一切可以发生
的过程要么是熵变为0（可逆，平衡态），
要么熵变大于0（不可逆）。熵不可能减小，
即熵总是增大的。
2.2热力学第二定律 之自由能判据
H表示
在恒定温度和压力条件下总能量中可以做
功的那一部分能量为自由能，以G表示
DG = DH-TDS
对于典型的蛋白质来说,对折叠结构的稳定性做出单项最大贡献的 是疏水残基引起的ΔS溶剂。
在不同类型的蛋白质中,总熵变化和总焓变化所做的贡献是不同的, 但结果一样,蛋白质折叠结构是生理条件下自由能最低的构象。因 此,从吉布斯自由能的变化值来考虑,多肽链的折叠是热力学中的 自发过程
3.“热力学假说”
大肠杆菌表达的重组蛋白易形成包含体
• 高效表达的目的蛋白
在大肠杆菌内形成大
• 因无法有效的解决复
性问题，在美国每年 造成的经济损失就达 几十亿美元
包含体电镜图
量无活性包含体。
1、生物工程应用
“瓶颈”问题：在简单的微生物细胞内引入异体
DNA后所合成的多肽链往往不能正确折叠成为
有生物活性的蛋白质而形成不溶解的包含体或
折叠态蛋白质与伸展态相比,是一种高度有序化 的结构, 因此ΔS链是负数, 则-TΔS链为正值。 ΔH链对疏水侧链为正值,从而有利于伸展态。
ΔH溶剂对疏水侧链是负值,有利于折叠态。这是因为蛋白质处于 折叠态时,许多水分子之间的相互作用将代替水分子和疏水侧链的 相互作用。 ΔH链与ΔH溶剂值都不大,一般对折叠不起主要作用。 蛋白质折叠过程中会打破水的有序化,则ΔS溶剂为较大的正值,因 而有利于折叠态。
2.热力学第二定律的经典表述
1.克劳修斯：不可能将热从低温物体转到 高温物体，而不引起其它的变化。
2．开尔文：不可能从单一的热源取出热使 之完全转化为功，而不发生其它的变化。
2.1热力学第二定律 之熵判据
热力学将不能做功的随机和无
序状态的能定义为熵，以S表 示
宇宙或系统的各种过程总向着 熵增大的方向进行
天然蛋白质多肽采取的构象是在一定环 境条件下热力学上最稳定的构象，采取 天然构象的多肽链和它所处的一定环境 条件（如溶液组分、pH、温度、离子强 度等）整个系统的自由能最低，所以处 于变性状态的多肽链在一定的环境条件 下能够自发折叠成天然构象。
三、蛋白质折叠的动力学
The Levinthal Paradox 中间体 动力学假说
折叠机制的理论模型
4.成核-凝聚-生长模型（Nuclear-Condensation-Growth Model） 根据这种模型，肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”，以 它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得天然构象。所谓“晶核” 实际上是由一些特殊的氨基酸残基形成的类似于天然态相互作用的 网络结构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维系的，而是由特 异的相互作用使这些残基形成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始 阶段限速步骤。
第四章 蛋白质的折叠的热力学与 动力学
杨学习
一、热力学和动力学基础
热力学
研究热现象中物质系统在平衡时的性质和建 立能量的平衡关系，以及状态发生变化时系 统与外界相互作用的学科。
动力学基础
研究作用于物体的力与物体运动的关系
世界处于永恒的运动变化之中：
地壳： 人生： 植物： 气象：
2.中间体
在蛋白质从变性态折叠成天然态的过程 中，通常要经历若干个中间的分子构象 状态，即蛋白折叠中间体，也叫做部分 折叠态。它们通常具有部分天然蛋白的 结构，相对分子量相同，是分子构象不 同的同一种蛋白质。
熔球态 (melton globule)
熔球态是折叠的中间体，快速步骤，在折 叠途径中第一个可观测的、柔性无序的未 折叠多肽链卷折成局部有组织的球状态， 称为熔球体。 熔球体的形成的驱动力：疏水侧链的包埋
Model）
该模型认为蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这 些位点上生成不稳定的二级结构单元或者疏水簇，主要依靠局部 序列的近程或中程（3-4个残基）相互作用来维系。它们以非特异 性布朗运动的方式扩散、碰撞、相互黏附，导致大的结构生成并 因此而增加了稳定性。进一步的碰撞形成具有疏水核心和二级结 构的类熔球态中间体的球状结构。球形中间体调整为致密的、无 活性的类似天然结构的高度有序熔球态结构。最后无活性的高度 有序熔球态转变为完整的有活力的天然态。
帕金森氏症（Parkinson disease）
某些肿瘤
不仅仅受“热力学”控制，也受到“动力学” 的控制。
The rules governing protein folding are complex
热力学 动力学
特殊蛋白
？？？
被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题
四、折叠机制的理论模型