第三章 经皮给药新剂型与新技术

• 空化效应：介质在超声波作用下形成气泡的作用；空化作用造
成角质层脂质双分子层结构排列的无序化，同时空化气泡的震
动使大量水分穿透进入无序化脂质区域形成水性通道 • 声流作用、热效应、机械效应
• 超声波法
– 影响因素
• 导入药量与超声频率、强度、暴露时间、药物性质相 关 • 超声波空化效应大小与超声波频率成反比，低频超声 波穿透力强 • 超声波强度越大，对皮肤影响越大，易导致损伤提高20倍
• 菊糖（M=5000）经皮吸收提高33倍
• EMLA（利多卡因和丙胺卡因）局部麻醉皮肤涂抹后
60min起效，超声波处理后，可在涂抹后15min起效
• 超声波法
– 安全性
• 对皮肤结构及功能的影响是否可逆？ • 空化过程中产生的自由基对皮肤有无损伤？
1.3药物经皮吸收给药的特点
• 优点
–少胃肠道干扰和肝脏首过作用
–长时间维持平稳血药浓度，作用持久，减少给药次数， 延长用药间隔，提高依从性
–用法简便，用药安全，中止治疗方便。
• 缺点
–皮肤屏障使透过皮肤的药物量少，难以达到治疗要求 –部分药物或添加剂具有皮肤刺激性或产生过敏反应 –一些药物受理化性质限制不能制成经皮给药制剂
• 缓释性，在表皮、真皮形成药物储库，缓释药物
• 安全性，为体内固有成分，无毒，可生物降解，无刺激性 • 皮肤靶向性，在皮肤组织表现出相对靶向性
• 4.1脂质体
–传递体（transfersome），柔性纳米脂质体，由 磷脂和表面活性剂组成的自聚集泡囊，具有很 强的变形性。
–促进药物透皮吸收的机制
• 变形机制
– 药物经皮离子导入的影响因素
• 电学因素：电流强度、作用时间、类型（恒定直流<脉冲直流）
• 药物因素：解离状态、分子大小、脂溶性、荷电量、离子迁
移率、溶解度、浓度
• 离子导入系统组成：供应室、接收室溶液的组成（竞争性离
子）、pH值，缓冲液中药物浓度
应用实例
• 多肽、蛋白质类药物：胰岛素、促甲状腺激素释放激
1.4药物经皮吸收的途径
– 两条途径
• 透过组织通道运送、吸收
– 组织通道：直径 50－100 nm –传递组织液、化学物质和物理量的多孔介质通
道，是药物经皮转运的一条途径
1.5经皮给药系统的类型及组成
• 复合膜型经皮给药系统
贴皮肤
• 充填封闭型经皮给药系统
贴皮肤
• 胶粘剂骨架型经皮给药系统
• 具有化学惰性、稳定性、无药理活性
• 可可逆地改变皮肤特性，起效快
• 与药物和基质无配伍禁忌 • 无毒、无刺激性，无变态反应性
• 无色、无味、无嗅、价廉
• 在皮肤上易于铺展，无不适感，与皮肤有良好相 容性
• 吸收促进剂吸收促进作用机理
– 影响药物经皮扩散 – 影响药物在角质层中的分配
• 破坏高度有序排列的角质层结构、增加角质细胞间 脂质的流动性 • 与细胞间蛋白质作用提高皮肤角质层的渗透性 • 增加药物、共渗透促进剂、潜溶剂从给药系统的基 质中分配进入角质层 • 在一定载体、较高浓度下，腐蚀性成分能破坏角质 层 • 影响药物与蛋白质结合 • 改变药物在角质层成分和扩散途中脂质之间的分配
– 电泳和扩散时电致孔增渗的主要原因 – 非荷电分子和弱电性分子药物：扩散为主 – 强电性分子药物：电泳为主 – 微弱的电渗作用
• 电致孔法
– 影响电致孔渗透促进作用的因素
• 电学参数、药物理化性质、制剂处方组成 参数 影响因素 影响结果 参数 影响因素 影响结果
电学
脉冲电压
脉冲数目 脉冲长度
+
+ +
• 微针阵列
– 微针阵列是一种顶部尖细、长度在150µ m左右的微型针
的排列。 – 促进经皮吸收的原理：微针应用于皮肤表面后使皮肤角 质层的完整性收到破坏，产生一系列小孔，从而使皮肤 的渗透性显著增加，立于药物经皮渗透。
– 特点
• 可使药物皮肤透过率增加3—5各数量级 • 提高蛋白质、DNA以及疫苗等生物技术药物经皮递送速率 • 无痛感
• 药物储库贴于皮肤—药物溶液加到储库—盖上靶标—激光刺激 靶标—撤去给药装置
• 压力波
– 特点
• 压力波作用时间非常短（100ns—1µ s），压力波只是引起皮
肤渗透性增强，药物在浓度梯度作用下扩散经皮吸收 • 通过改变压力波的特性参数或联用化学渗透促进剂可调节皮肤
的渗透性改变程度，以此控制药物的渗透量
• 避免酸、酶等对药物的降解，突破皮肤角质层的吸收障碍 • 无首过效应，提高药物的生物利用度
• 无针粉末注射器
4.经皮给药新型载体
• 脂质体 • 微乳 • β-环糊精
• 4.1脂质体
–由排列有序的脂质双分子层组成的多层微囊。
–具有生物膜功能，可削弱或消除表皮屏障作用
–特点
• 双亲性，对药物兼容性好，能包裹脂溶性、水溶性药物，提高 药物溶解度，增加药物透皮作用
–熔点：低熔点药物较易透过皮肤
影响药物经皮吸收的因素
• 剂型
– 不同的经皮给药制剂释药特性的不同，影响药 物的经皮吸收速率 – 制剂中药物释放快，有利于药物的经皮扩散。 – 凝胶剂、乳剂型软膏的药物释放快，骨架型贴 片的药物释放慢 – 处方组成影响药物经皮吸收性能：基质、吸收 促进剂、药物浓度、溶解或分散药物的介质
– 促进药物经皮吸收的机制
• 亲水性通道的形成
– >50V(HV)：角质层角化细胞上产生亲水通道
– 局部转运区/LTR，直径与脉冲电压的持续时间相关
– 局部逸散区（LDR)，药物以扩散为主
– <5V（LV)：离子导入，细胞间质、附属器（毛囊、汗腺）
• 电致孔法
– 促进药物经皮吸收的机制
• 电泳、电渗和扩散作用
理化性质
处方因素
构象
亲脂性 竞争离子
？
-
理化性质 电荷
分子量
+
-
pH
黏度
+
-
• 电致孔法
– 安全性问题
• 肌肉收缩增强
• 电场作用于皮肤，刺激皮下组织神经，刺痛
• 超声波法
– 药物分子在超声波作用下，透过皮肤被机体吸收的方法 – 超声一般频率20kHz，强度0-4W/cm2
– 促进经皮吸收的机制
– 适用药物
• 传统被动扩散和离子导入法无法实现经皮递送的药物
• 电致孔法
– 特点 • 瞬时高电压脉冲，对皮肤无损伤，形成的孔道是暂 时、可逆的 • 起效快，可显著减小药物经皮转运的滞后时间
• 与离子导入法并用，可大大提高离子导入法经皮给
药效率 • 采用脉冲方式给药，立于实现程序化给药
• 电致孔法
• 微针阵列
– 应用实例 – 寡核苷酸：与离子导入合用，比单用离子导入
强100倍
– 裸质DNA：比常规方法表达提高2800倍
• 无针粉末注射
– 利用高速气体喷射将药物递送到皮内、皮下或黏膜内的
新型释药技术。 – 原理：利用高压气体克服角质层障碍，将药物高速压入 皮肤内 – 特点
• 无疼痛感，使用方便，顺应性好
• 不损伤皮肤，无疼痛或胃肠刺激
• 起效快，药效强，渗透性比普通经皮被动扩散大几十至上百倍 • 可适宜于大分子药物如多糖、多肽及蛋白质
• 离子导入法
– 促进药物经皮吸收的机制
• 电场力作用：角质层两侧的电压降
• 电渗作用：膜两侧液体的定向移动 • 电流诱导引起皮肤渗透性增加：形成可逆性的孔道
• 离子导入法
密结合，非常坚韧，外界物质不易透入，为药物经皮
渗透的主要障碍 – 活性真皮：对高脂溶性药物而言，是其经皮扩散的重 要屏障 – 皮肤渗透性是影响药物经皮吸收的主要因素之一 – 皮肤渗透性存在个体差异：年龄、性别、用药部位、 皮肤状态
影响药物经皮吸收的因素
• 药物理化性质
–分子量：分子量与药物的经皮扩散速度呈负相 关 –脂水分配系数(P):影响药物经皮扩散的主要因 素，在一定范围内（lgP在1～3）才能获得较好 的透皮吸收效果 –药物存在形式：分子状态、离子状态
3.促进药物经皮吸收的方法
• 化学方法 • 药剂学方法 • 物理促渗透技术
• 3.1化学方法
– 药物理化性质的改造：对药物进行化学结构 改造以改变其脂水分配系数来促进药物的透 皮吸收。
• 3.2药剂学方法
– 经皮吸收促进剂 是指能可逆地改变皮肤角质层
的屏障结构，又不损伤任何活性细胞的物质。
– 特性
• 吸收促进剂的类型
– 有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲
基甲酰胺
– 有机酸、脂肪醇类：油酸、亚油酸、月桂酸
– 氮酮及其类似物 – 表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型、 磷脂 – 角质保湿剂与软化剂：尿素、水杨酸、吡咯酮 – 萜烯与植物挥发油
• 3.3物理（物理化学）方法
– 应用物理或物理化学方法来改变角质层的结 构以增加药物渗透性 – 离子导入法、电致孔法、超声波导入、压力 波以及微针阵列等
贴皮肤
• 聚合物骨架型经皮给药系统
贴皮肤
• 微储库型经皮给药系统
贴皮肤
2.影响药物经皮吸收的因素
• 皮肤屏障 • 药物理化性质 • 剂型
影响药物经皮吸收的因素
• 表皮、真皮、皮肤附属器
• 表皮：基底层、棘层、颗粒层、透明层和角质层
影响药物经皮吸收的因素
• 皮肤屏障
– 角质层：90％细胞为角质细胞，细胞间以特殊方式紧
素、促黄体生成素释放激素
• Vyteris 公司的离子导入给药装置：剂量控制器、结合
元件、贴片
• ALZA公司的E-Trans药物递送装置：微电子线路与透
皮贴片结合
• 电致孔法
– 采用瞬时（ms/µ s）高电压脉冲使细胞膜等脂质双分子 层形成暂时可逆的亲水性孔道从而增强细胞及组织膜的 渗透性以利于经皮给药的一种方法。