药物新剂型和新技术呼吸道给药

剂型的改变能够影响药物在鼻腔中的滞留时间以及药 物与鼻黏膜的接触程度，从而改变药物的鼻黏膜吸收. 鼻腔给药的常用剂型有滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、粉 末剂和微球制剂。 滴鼻剂的制备方法简单，成本低，是常用的鼻用制剂 之一。但由于鼻纤毛的清除功能，药液在鼻腔内的滞 留时间仅有15﹣30 min，因此在一定程度上影响了药 物的吸收和疗效。 喷雾剂给药后，药物的分散均匀并以微小的液滴与鼻 黏膜接触；药物在鼻腔中的滞留时间延长，药物的吸 收比较完全。 微球制剂是目前研究最多的鼻用剂型，它有很强的生 物黏附性，药物在鼻腔部位的滞留时间可延长至4h。 此外，微球剂还能保护药物不受酶的代谢，因此，在 很大程度上提高了药物的生物利用度。
脂溶性大的药物容易吸收。 鼻黏膜与大多数生物膜一样,具有“脂质筛”特 性脂溶性大的药物容易通过,并且药物的油(辛醇)水分配系数与其吸收率常数之间存在良好的线性 关系。
溶液的pH

正常人的鼻腔分泌液pH值为5.5~6.5，鼻用制剂的 pH值不超过7.0。 生长激素经大鼠鼻腔给药后溶液的pH和渗透压对 血药浓度的影响，见图


(3) 酶:鼻腔分泌物中有许多酶存在,参与药物 的代谢,鼻腔中的NADPH2细胞色素P2450 酶 的含量较肝脏高3～4 倍,能产生一种“伪首 过效应”。 (4) 结构:鼻黏膜的厚度、脂质双分子层的结 构也是影响鼻黏膜吸收的重要因素。 (5) 其他疾病:当感冒等疾病影响到鼻黏膜的 生理功能时,鼻黏膜纤毛的清除功能也会受 到影响,进而影响到药物在鼻腔中的滞留时 间和吸收情况.
药物的p Ka 值

药物的p Ka 值也是影响药物鼻黏膜吸收的 重要因素。
药物在鼻黏膜内的扩散很大程度上受到药 物解离度的影响,分子在非离解pH 条件下吸 收最好,部分解离时吸收较好,如果完全解离 后,吸收最差。药物非解离部分的多少,取决 于药物的解离常数( Ka) 和体液的pH。

油-水分配系数
2药物的理化性质和剂型方面：




药物分子量 药物的p Ka 油水分配系数 溶液PH 药物的浓度和黏度 剂型方面
药物分子量

药物分子量的大小与其鼻内的吸收程度有 着密切的关系, 通常分子量小于1000的化合 物鼻腔给药后, 生物利用度较高, 但在有吸收 促进剂存在的情况下, 药物的分子量大于 6000, 也能获得较好的吸收。
多肽类药物通过鼻腔途径的吸收机理目前 尚未阐明, 许多药物的生物利用度与分子量 有密切关系(表1)

分子量的影响
注：-●-：4-氧-4氢-1-苯并吡喃-2-羧酸，Mr：190； -□-：对氨基马尿酸，Mr：194； -〇-：色氨酸钠， Mr：512； -◇-：胰岛素， Mr：5200； -◆-：葡聚糖， Mr：70000
2.2鼻黏膜给药的影响因素
1生理因素 (1) 鼻黏液:鼻黏膜表面覆有一层黏液,称 为“黏液毡”,黏液毡由于纤毛运动、自身 牵引力及吞咽动作,使其不断向下向后移动 至鼻咽部。黏液毡约每10 min 更新一次,这 将影响到药物在鼻腔中的滞留情况。 ( 2) pH 值: 正常成人鼻腔的pH 值范围 在6. 6～7. 1之间,这是药物经鼻给药的限制 条件之一。

在鼻腔内使用，经鼻粘膜吸收而发挥全身 治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系统。
中国古代西藏就有把檀香木和芦荟提取物吸入鼻 腔止吐的记载 北美印第安人通过鼻腔吸食一种树叶的粉末来治 疗头痛 在印度医学系统中鼻腔治疗也是早已被人们认识 的一种治疗途径，而且鼻烟作为提神剂、鼻腔吸 食可卡因和多种致幻剂早已为人们熟知.




现代医学研究表明,鼻黏膜是脂质双分子层结构,可 以用流动镶嵌模型解释。 药物可以有两种方式穿过黏膜:一是通过黏膜中的 脂质载体通道;二是通过水溶性细胞间隙。 鼻黏膜表面积很大,鼻腔除鼻前庭、鼻腔嗅膜及鼻 甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的黏膜,大大增 加了药物吸收的有效表面积。人体鼻黏膜总吸收 面积约150 cm2 ,鼻黏膜下有丰富的毛细血管、静 脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。 因此使血管与组织之间容易进行体液及物质交换, 药物吸收后可直接进入体循环。
喷出的雾滴较细，在鼻腔内分布均匀、不易流失、吸收快、生物利用 度高 药物与辅料混合成均匀的、粒径符合要求的粉末后，直接吸入或通过 特定的装置喷入鼻腔给药的一种剂型
喷雾剂
粉剂
凝胶
微球 微粒和毫微 粒 脂物利用度的目的
提高生物利用度
阳离子树脂
其他




溶液pH对大鼠鼻腔吸收生长激素后的血药浓度影响（均为等渗） （-〇-：pH=5；-●-：pH=6；-◇-：pH=7）
药物的浓度和制剂的粘度

多数药物的鼻腔吸收随药物的浓度增加而 增大, 少数药物例外。 增加药物溶液的粘度，可以降低鼻纤毛清 除率，提高生物利用度。

2.3鼻黏膜给药的剂型
滴鼻剂 气雾剂 鼻腔给药的最简单的一种剂型 最常用于肺部吸入给药和体表外用给药
药物新剂型和新技术 呼吸道给药
风
主要内容



概述 鼻黏膜给药 肺部给药 小结
第一节：概述 1.1概述 人体许多部位的黏膜可用于传递药物，如 鼻腔黏膜、口腔黏膜、直肠黏膜、阴道黏 膜及眼黏膜等，其中鼻腔黏膜给药是目前 研究较多的全身用药新途径之一。 1985年美国新泽西洲罗杰大学出版了专题 讨论会资料，证明鼻腔给药系统在临床治 疗上和药动学上具有明显的优点，是行之 有效，很有发展潜力的给药系统。


1.2经鼻给药的理论依据

祖国医学认为,人体在结构上是不可分割的, 在功能上是相互为用的,在病机上是相互影 响的。鼻是人体的官窍之一,位于头面正中, 与肺密切相关;鼻又位于头面部,而“头为诸 阳之会”;鼻与全身经脉相通,即“鼻通十二 经脉和五脏六腑”。因此,通过经络的传导 和调整作用,鼻腔给药可治疗全身病证。
第二节：鼻黏膜给药
2.1鼻黏膜给药的优点




(1) 无胃肠道降解作用; (2) 无肝脏首过效应; (3) 药物吸收后直接进入体循环,可达到全身治疗的 目的; (4) 药物吸收迅速,给药后起效时间快,生物利用度 高,某些药 物经鼻给药的生物利用度接近100 % , 大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或 其他方法的应用来提高; (5) 一些胃肠道难以吸收的药物经鼻给药效果较好; (6)可避免长期皮下注射引起局部组织过敏、变性 或坏死; (7) 给药方便,易于被患者接受。