：药物的化学结构与药效的关系

氯贝胆碱
激动
M 型乙酰胆碱受体
异丙基阿托品
拮抗
肾上腺素能受体
阿替洛尔
拮抗
肾上腺素能受体
可乐定（氯压定）
激动
肾上腺素能受体 普萘洛尔（心得安）
拮抗
肾上腺素能受体
特拉唑嗪
拮抗
肾上腺素能受体
沙丁胺醇（舒喘灵）
激动
肾上腺素能受体
卡维地洛
拮抗
血管紧张素受体 AT1
氯沙坦
拮抗
血管紧张素受体 AT1
依普沙精坦品课件
■受体有：特异性、灵 敏性、饱和性、可逆性、 可调节性 ■与受体结合的药物按 效应可激动药和拮抗药
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药物代谢动力学
1 药物的转运
从细胞膜外转到膜内的过程
■被动转运：由高浓度向低浓
度方向转运（简单扩散和易化
扩散）
2 药物的体内过程 ■主动转运：由低浓度向高浓
度转运，需要消耗生物能
■膜动转运（胞饮和吞噬）
□ ②药物要通过生物膜需要一定的脂溶性 （亲脂性）
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药物口服吸收过程:
过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成 吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收
药物固体制剂
药物溶液 （水液）
药物溶液 （血浆）
崩解、溶解
脂质膜
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脂水分配系数
□ 脂溶性和水溶性的相对大小 □ 化合物在互不相溶的非水相和水相中分
配平衡后 P＝Co/Cw
□ P值通常较大，常用其对数lgP
□ 药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
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□ 作用于中枢神经系统的药物，需要通过血 脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。
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□ 脂水分配系数有一定的限度，即化合物要 有一定的水溶性，才能显示最好效用。
□ lgP值0.5~2为好。
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ENZYME
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常见与酶有关的药物
酶
血管紧张素转化酶（ACE） HMG-CoA 还原酶
环氧化酶-2（COX2） 芳构化酶
二氢叶酸还原酶 二氢叶酸合成酶
-内酰胺酶
药物
卡托普利 洛伐他丁 阿斯匹林 氨鲁米特 甲氧苄啶 磺胺甲基异噁唑 舒巴坦
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用途
降血压 降血脂 抗炎 乳腺癌 抗菌 抗菌 消炎
酶
碳酸酐酶 Na+|K+ ATP 酶 H+|K+ ATP 酶 甾醇-14-脱甲基酶 单胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶 胸苷激酶、胸苷酸激酶 胸苷酸合成酶 延胡索酸合成酶
药物
氢氯噻嗪 强心甙 奥美拉唑 咪康唑 托洛沙酮 别嘌醇 阿糖胞苷 5-氟尿嘧啶 阿苯哒唑
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用途
利尿 心脏病 抗溃疡 抗真菌 抗抑郁 抗痛风 抗癌、抗病毒 抗癌 抗寄生虫
离子通道( ion channel )
绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开 关的多次跨膜通道．
特点 一 具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷 都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种 载体蛋白的最快速率的1000倍以上．
二 离子通道是门控 离子通道的活性由通道开或关两种构 象所调节ຫໍສະໝຸດ Baidu并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况 下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压 力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．
□ 奎宁 pKa （HB+) 4.2 □ 麻黄碱 pKa （HB+) 9.6
H
HO
N
O
N
H
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OH H N .HCl
离子化药物的吸收
□ 完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性 差
□ 消化道吸收差 □ 不容易通过血脑屏障达到脑部 □ 如氢溴酸东莨菪碱，溴甲阿托品
N O
OH . HBr . 3H2O O
良反应（副反应和毒性反应、 停药反应等）
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药物效应动力学
1 药物的基本作用 2 药物的作用靶点 3 药物的作用机制 44 药物与受体
■以受体为靶点 ■以酶为靶点 ■以离子通道为靶点 ■以核酸为靶点
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药物效应动力学-受体
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常见与受体有关的药物
受体
药物
激动或抑制
M 型乙酰胆碱受体
OO
睾酮 甲睾酮
HO HO
位阻增加，不易 代谢而口服有效
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雌二醇 炔雌醇
（二）卤素
卤素是一强吸电子基团，可影响 分子间的电荷分布、脂溶性及药物作用时间 。
如第三代喹诺酮类抗菌药物诺氟沙
研究药物的构效关系 是药物化学的中心内容之一。
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药物分类
□ 根据药物化学结构对生物活性的影响程度 作或作用方式不同分为：
□ 结构特异性药物 □ 结构非特异性药物
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结构非特异性药物
□ 药效与化学结构类型的关系较少
□ 主要受药物的理化性质影响
□ 全身麻醉药
□ 从其化学结构上看，有气体、低分子量的卤烃、醇、醚 、烯烃等
□
增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍；
□
引入OH， lgP下降5~ 150倍。
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□ 引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP 的递降顺序大致为：
□ C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2
药物的药理作用主要依赖于其化学 结构的整体性，但某些特定官能团的变化 可使整个分子结构发生变化，从而改变理 化性质，进一步影响药物与受体的结合以 及药物在体内的转运、代谢，最终使药物 的生物活性改变。
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如睾酮、雌二醇的C17位羟基在体内易被代 谢氧化，口服无效，
（一）烃基
OH
OH CH3
OH O H C CH
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药物代谢动力学
1 药物的转运
■吸收用药部位进入血液循环
■分布：通过血液循环分布到 2 药物的体内过程 作用部位
■生物转化（肝） ■排泄（肾）
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单纯扩散
脂溶性小分子通过单纯扩散精进品课件入细胞（自由扩散）
经载体的易化扩散
转运的物质：葡萄糖（GL），氨精基品课酸件 （AA)等小分子亲水物质
第一章 药物的化学结构与药效关系
本章主要内容：
➢药物的基本结构与药效的关系 ➢药物的理化性质与药效的关系 ➢药物的结构因素与药效的关系 ➢结构改造与药效的关系
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药物的构效关系
药物的化学结构与生物活性（包括药理和毒理 作用）之间的关系，
简称构效关系（structure-activity relationships SAR）
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离子通道的类型
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药物效应动力学
1 药物的基本作用 2 药物的作用靶点 3 药物的作用机制 44 药物与受体
■非特异性作用机制
（与分子整体表现的理化性 质有关
■特异性作用机制
（与分子的某部分结构有关）
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药物效应动力学
1 药物的基本作用 2 药物的作用靶点 3 药物的作用机制 44 药物与受体
□ 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配 系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配 系数下降。
□ 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往 使脂溶性增高。
精品课件
□ 分子结构的改变将对脂水分配系数发生显 著影响。
□ 主要取决于化学结构
□
疏水性：芳香基、脂肪基、卤素
□
亲水性：氨基、羧基、羟基
□ 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍；
□ 药物的离子型和分子型在体液中同时存在 □ 通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞
后，在膜内的水介质中解离成离子型，以 离子型起作用。 □ 故药物应有适宜的解离度
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□ 酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体 内吸收率较低；
□ 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体 内吸收率较高。
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弱酸性药物在胃中吸收
□ 在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型， 易在胃中吸收
□ 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.5 )
□ 弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解 离也很少，在胃内易吸收
OH
HO
O
N
O
O
O
N OH
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弱碱性药物在肠道中吸收
□ 在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收 □ 在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收
精品课件
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第二节 药物的理化性质与药效的关系
□ 对药物的药理活性影响较大的性质有： □ 药物的溶解度、分配系数、解离度、表面
活性……
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一、溶解度、分配系数对药效的影响
□ ①水是生物系统的基本溶剂，体液、血 液和细胞浆液的实质都是水溶液 药物要转运或扩散至血液或体液 ，需要溶解在水中,即要求一定的水溶性 （亲水性）
经通道的易化扩散 转运的物质：带电离子 精品课件
药物的基本结构对药效的影响
精品课件
4 HN
1 SO2NH
在构效关系研究中，具有相同药理作 用
的药物，将其化学结构中相同或相似的部分 ，称为基本结构或 药效结构。
许多类药物都可以找出其基本结构，如
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具有相同药理作用的药物，将其化学 结构中相同的部分，称为基本结构或药效 结构
□ 其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响
□ 镇静催眠药
OH
N
Cl
O
N
精品课件O
H
O N
N
结构特异性药物
□ 与药物结构、理化性质密切相关
□ 其作用与体内特定的受体相互作用有关
□ 同一药理作用类型的药物与某一特定的受体相结 合，在结构上往往具有某种相似性
□ 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的 基本结构（药效结构）
□ 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP 的递降顺序大致为：
□ C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥ COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2
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2、解离度对药效的影响
□ 有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只 能部分离解
如：局麻药
□
作用于局部，不需要透过血脑屏障进入
脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部
的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿
透脂质生物膜，使药物在局部浓度高；
□
为保持合适的脂水分配系数，产生较好
的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。
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药物的化学结构决定其水溶性和脂溶性
□ 药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基 团时增强水溶性
ROCHN O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素类药物
磺胺类药物
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□ eg：局麻药、喹诺酮类药物
O Ar C X (CH2)n N
亲脂性部分
中间链
亲水性部分
R5 O
R6 X
O O-
R7
N
R8 R1
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基本结构可变部分的多少和可变 性的大小各不相同，有其结构的专属性 。各类药物基本结构的确定有助于结构 改造和新药设计。
拮抗
用途
胃肠道痉挛 支气管哮喘 心律失常
高血压 心律失常 高血压 支气管哮喘 高血压 高血压 高血压
受体
降钙素受体 多巴胺受体 D2 促性腺激素释放因子受体 组胺受体 H1 组胺受体 H2 5-羟色胺受体 5-HT3 5-羟色胺受体 5-HT4 5-羟色胺受体 5-HT1B 5-羟色胺受体 5-HT2A/2C
O
精品课件
N+ CH3 O
O O
O H . B r-
思考？
□ 阿司匹林和西咪替丁分别口服，主要在胃肠道 的哪各部位吸收？
COOH OCOCH3
乙酰水杨酸 阿 司 匹 林 ， A s p irin
N
S
N H
HH NN
NN
西咪替丁 （甲氰咪胍）
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第三节 药物的结构因素与药效的关系
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官能团对药效的影响
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药物和受体的相互作用
精品课件
药物效应动力学
1 药物的基本作用 2 药物的作用靶点 3 药物的作用机制 44 药物与受体
精品课件
药物效应动力学
1 药物的基本作用 2 药物的作用靶点 3 药物的作用机制 44 药物与受体
■作用性质：兴奋和抑制 ■作用方式：局部和全身 ■作用双重性：防治和不
白三烯受体
药物
降钙素 氟哌啶醇 戈那瑞林 茶苯海明 雷尼替丁 利坦色林 莫沙必利 曲唑酮 氯氮平 普仑司特
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激动或抑制
用途
激动
骨质疏松
拮抗
精神病
拮抗
肿瘤
拮抗
晕动症
拮抗
胃肠道溃疡
拮抗
止吐药
激动
胃肠运动障碍
激动
抑郁症
拮抗
精神病
过敏、哮喘
受体
阿片受体 阿片受体 阿片受体 催产素受体 前列腺素受体 抑生长素受体 胰岛素受体 雌激素受体 雌激素受体 雌激素受体 孕激素受体
药物
丁丙诺啡 阿芬他尼
吗啡 催产素 米索前列醇 奥曲肽 胰岛素 雌二醇 他莫昔芬 雷洛昔芬 米非司酮
精品课件
激动或抑制
激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 激动 拮抗 拮抗 拮抗
用途
中枢镇痛 中枢镇痛 中枢镇痛
分娩 胃肠道溃疡
肿瘤 降血糖 性激素 肿瘤 骨质疏松 抗早孕
酶的活性中心
SUBSTRATE active site
酶
RNA 聚和酶 血栓素合成酶 胆固醇合成酶 醛糖还原酶 乙酰胆碱酯酶 GABA 转氨酶 神经氨酸酶
蛋白酶 核糖基转酰胺酶
药物
利福霉素 利多来尔 美格鲁特 依帕司他 溴新斯的明 丙戊酸钠 扎那米韦 Ampremavir 6-巯基嘌呤
精品课件
用途
抗结核 抗凝血 降血脂 糖尿病 重症肌无力 抗癫痫 流感 爱滋病 抗癌