药物的化学结构与构效关系
药物结构与药效关系
根据药物化学结构对生物活性的影响程度，或根据作用方式，宏观上将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。
前者的药理作用与化学结构类型关系较少，主要受理化性质影响。
大多数药物属于后一类型，其活性与化学结构相互关联，并与物定受体的相互作用有关。
决定药效的主要因素有二：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。
（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。
依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。
第一节药物的基本结构和结构改造作用相似的药物结构也多相似。
在构效关系研究中，对具有相同药理作用的药物，剖析其化学结构中的相同部分，称为基本结构。
基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。
基本结构的确定却有助于结构改造和新药设计。
第二节理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性，起主导作用。
特异性结构药物的活性取决于其与受体结合能力，也取决于其能否到达作用部位的性质。
药物到达作用部位必须通过生物膜转运，其通过能力有赖于药物的理化性质及其分子结构。
对药物的药理作用影响较大的性质，既有物理的，又有化学的。
一、溶解度、分配系数对药效的影响药物转运扩散至血液或体液，需有一定的水溶性（又称亲水性或疏脂性）。
通过脂质的生物膜转运，需有一定的脂溶性（又称亲脂性或疏水性）。
脂溶性和水溶性的相对大小一般以脂水分配系数表示。
即化合物在非水相中的平衡浓度Co 和水相中的中性形式平衡浓度Cw之比值：P=Co/Cw因P值效大，常用lgP。
非水相目前广泛采用溶剂性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成氢键及化学性质稳定的正辛醇。
分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。
卤原子增大4～20倍，—CH2—增大2～4倍。
以O代-CH2-，下降为1/5～1/20。
羟基下降为1/5～1/150。
脂氨基下降为1/2～1/100。
引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > CH3 > Cl > R > -COOCH3 > -N(CH3)2 > OCH3 > COCH3 > NO2 > OH > NH2 > COOH > CONH2引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为：C6H5 > C4H9 >> I > Cl > Ar > OCH3> NO2 ≥COOH > COCH3> CHO > OH > NHCOCH3> NH2 > CONH2 > SO2NH2作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，需较大的脂水分配系数。
药物化学结构和药效的关系
例：
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2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
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下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
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(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
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(3)电性的影响:
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2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
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药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
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本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
第一章药物化学结构与构效关系
第一章药物化学结构与构效关系药物化学结构与构效关系是研究药物分子结构与其生物活性之间关系的重要学科之一、了解药物分子的结构特征以及其与生物活性之间的相互作用对于新药的研发和优化具有重要意义。
本章将从药物分子的结构与活性关系的概念、分子结构对活性的影响、构象与构效关系等方面进行论述。
药物分子的结构与活性关系是以药物分子的结构特征为基础，通过对药物分子的结构与活性进行定性和定量的研究，从而提高药物的活性、选择性和毒性。
药物分子的结构特征包括分子量、电荷分布、功能团、立体构型等。
药物分子的活性受多种因素的影响，例如药物分子与靶点的相互作用方式、药物分子的生物转化、药物分子的分布与代谢等。
因此，通过研究药物分子的结构与活性关系，可以揭示药物分子与靶点之间的相互作用机制，为药物设计提供理论依据和指导。
药物分子的结构对活性的影响可以从药物内部结构、药物分子与靶点相互作用等角度进行分析。
药物内部结构中，有机化合物的骨架结构、取代基的位置和类型等对于药物分子的活性具有重要影响。
骨架结构的特定形状可以影响药物分子在靶点上的识别和结合，在保持药物分子与靶点相互作用的基础上，通过改变骨架结构来提高药物的活性和选择性。
取代基的位置和类型也可以影响药物分子的立体构型和电荷分布，从而影响药物与靶点之间的相互作用。
药物分子与靶点相互作用是药物发挥生物活性的基础，通过研究药物与靶点之间的相互作用方式，可以揭示药物分子活性的机制，并为药物的设计和优化提供指导。
药物分子的构象与构效关系是研究药物分子构象特征与其生物活性之间的关系。
药物分子的构象是指药物分子在空间中的排列方式，包括键角、键长、手性等方面的信息。
药物分子的构象特征对于药物的活性和选择性具有重要影响。
例如，药物分子的手性结构可以影响药物分子与靶点的亲和力和选择性，手性药物分子的活性常常和其对映异构体（对映体）的结构密切相关。
此外，药物分子的构象特征还可以通过分子模拟等方法进行预测和研究，为药物的设计和优化提供指导。
19章 药物的化学结构与药效关系
决定药效的主要因素
（一）药物发生药效的生物学基础
1、药物作用的体内靶点
与药物在体内发生相互作用的生物大分子被称为药物 的作用靶点，即致病基因编码的蛋白质和其他生物大 分子，如酶、受体、离子通道、核酸等。
2、药物发生药效的体内过程
药物的体内过程是吸收、分布、代谢和排泄，这中间 的每一个过程都影响药物的药效。 药物发生药效的决定因素有两个： 一：是药物必须以一定的浓度到达作用部位，药物的转 运过程（吸收、分布、排泄）将影响药物在作用部位的 浓度，而转运过程又受药物理化性质的影响。 二：是药物和受体的相互作用，这一因素与结构特异性 药物的生物活性有关。
根据药物在体内分子水平上的作用方式分类：
结构非特异性药物：生物活性主要受理化性质影响，与化学 结构关系不大。结构改变，对生物活性无明显影响。
结构特异性药物; 生物活性除与药物分子的理化性质相关外， 主要取决于药物的化学结构，即受药物分子和受体的相互作 用影响，药物结构稍加改变，就会直接产生药效学变化。
引入烷基、卤素、芳环、酯基和硝基等可以增加 药物的脂溶性。如要透过血脑屏障，作用于中枢 神经系统的药物，需要较强的亲脂性。
药物分子中如引入亲水性的磺酸基、羧基、羟基、 酰胺基、胺基等，一般导致水溶性增高。
2 解离度对药效的影响
多数药物具弱酸性或弱碱性，在体液中可部分解离。 药物的解离度取决于解离常数pKa和介质的pH。
第十九章
药物的化学结构与药效的关系
第一节
药物的构效关系概述
构效关系的概念
构效关系（Structure activity relationship SAR）是指药物的化学结构 与生物活性（包括药理与毒理作用）之间 的关系，是药物化学的中心内容之一，也 是药物化学和分子药理学长期以来所共同 探讨的问题。
药物化学构效关系
局部麻醉药构sheng效关系1.分类芳酸酯类、酰胺类、氨基醚类、氨基酮类、其他类2.构效关系亲酯部分中间链亲水部分⑴亲脂部分：芳烃或芳杂环，这一部分修饰对理化性质变化大,但苯环作用较强。
苯环上引入给电子取代基，麻醉作用增强，而吸电子取代基则作用减弱。
⑵中间部分：此部分决定药物稳定性，和局麻作用持续时间有关⑶亲水部分：常为仲胺和叔胺，仲胺刺激性较大;烃基链3～4个碳原子作用最强，杂环以哌啶环作用最强巴比妥类药构效关系(1)、分子中5位上应有两个取代基。
(2)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好(3)、5位上的两个取代基的总碳数以4—8为最好. (4)、在酰亚胺氮原于上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性。
(5)、将C2上的氧原子以硫原子代替，则脂溶性增加，起效快，作用时间短。
苯二氮卓类药物的构效关系(1)1,3-二氢-5-苯基-2H-1,4-苯二氮卓-2-酮是此类药物基本结构;(2)环A7位引入吸电子取代基活性增加(3)环B为七元亚胺-内酰胺结构是产生药理作用的必要结构(4)5位苯环上的取代基时产生药效的重要结构之一,(5)1,2位的酰胺键和4,5位的亚胺键在酸性条件下易水解开环.吩噻嗪类药构效关系R1 部分必须由三个成直链的碳原子组成，若为支链，与多巴胺受体B 部分立体上不匹配，抗精神病活性明显下降，抗组胺作用增强。
顺式吩噻嗪类药物与多巴胺的优势构象能部分重叠，活性高（当侧链与氯取代的苯环同侧时，成为顺式构象）。
丁酰苯类药物的构效关系(1)丁酰苯基为必需的基本骨架(2)侧链末端连一碱性叔胺(3)苯环的对位一般具有氟取代(4)侧链湠基于碱基之间以三个碳原子最好镇痛药的一般特征（1）分子中具有一个平坦的芳香结构（2）有一个碱性中心能在生理PH条件下大部分电离为阳离子（3）含有哌啶或类似于哌啶的空间结构吗啡的构效关系（半合成类镇痛药）叔胺是镇痛活性的关键基团，氮原子引入不同的取代基可使μ 受体激动剂转变为拮抗剂。
药物的化学结构与药效
第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。
第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。
由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。
所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。
（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。
2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。
3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。
4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。
如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。
32第一章药物的化学结构与构效关系
什么是手性？
生物分子的手性
在生命的产生、演变、进化这样漫长 的过程中，自然界造就了许多分子， 手性分子占去了很大的比例。构成蛋 白质的氨基酸都是 L 型氨基酸，多糖 和核酸的单糖是 D 型糖。人们甚至发 现，1969年坠落在澳大利亚默奇森的 陨石中的氨基酸也主要是L 型的。
在植物学中，手性也是一个 重要的形态特征。绝大部分 攀缘植物是沿着主干往右缠 绕的。
右手性多花紫藤
什么是手性？
什么是手性？
长瓣兜兰：花两侧长瓣的螺旋是左右对称的， 右侧是左旋，左侧是右旋
什么是手性？
在平面上，直线运动和旋转运 动相结合就产生螺旋线，而在 空间就产生螺旋面。螺旋线和 螺旋面不存在双侧对称，它们 旋转的方向不是往左就是向右。
映体药物
• 优点：1.剂量可以减半，毒副反应可以大幅度降
低，特别是可以避免某些与药效无关的毒副反应
2.延长该药的专利保护期 R-沙丁胺醇 ,R-氟 西汀,S-美托洛尔，Ｓ-特非那定，R-尼群地平
3.节省成本，开发新药 4年300万美元；10 年2.3亿美元
4.进一步开发成非处方药品易于批准
获得手性化合物的不同途径
• 因为相互作用能量的影响，药物和受体结
合时，药物本身不一定采取它的优势构象。这是由于药物分子与受体间作用力的影响， 可使药物与受体相互适应达到互补，即分 子识别过程的构象重组，因此我们把药物 与受体作用时所采取的实际构象为药效构 象。
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相
同的作用机制引起相同的药理或毒理效应， 这是由于它们具有共同的药效构象，即构 象等效性（conformational equivalence）， 从而以相同的作用方式与受体部位相互作 用。
1药物的化学结构与药效关系
• 我们称分子势能最低的构象为优势构象（preferential conformation）
• 一般由X-射线结晶学测定的构象为优势构象。
官能团的作用
• 酸性和碱性基团 • 烷基 • 卤素 • 羟基与巯基 • 磺酸基和羧基 • 氨基和酰胺 • 醚键
一、酸性和碱性基团
• 极性基团，对药物的物理化学性质影响 较大，因而对生物活性有决定性的影响
二、烃基
• 药物分子中引入烃基，可改变溶解度、 离解度、分配系数，还可增加位阻，从 而增加稳定性。
• 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电 子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子 具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界 处定向排布，易于通过生物膜。
第四节 立体结构对药效的影响
一、原子间距离对药效的影响
• 1．化学键的作用 结构特异性药物与特定的靶 点，通常是生物大分子（例如受体或酶）发生 相互作用形成药物-受体复合物，才能产生药 理作用，各种各样的化学键能使这种药物-受 体复合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可逆的，
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图中D-（－）- 肾上腺素通过下列 三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其两个 酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结
合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样
• 药物分子的基本结构不同，但可能会以相同的 作用机制引起相同的药理或毒理效应，这是由 于它们具有共同的药效构象，即构象等效性 （conformational equivalence），从而以相同的 作用方式与受体部位相互作用。
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★药名提示结构
★药名提示结构 “噻”——含“S”原子；一般成环；吩噻嗪类、噻吨类、氯 噻平、昔康类（1，2-苯并噻嗪）、噻托溴铵、氢氯噻嗪、 噻唑烷二酮类、噻康唑 “噁”——含“O”原子；一般成环；磺胺甲噁唑 “布”——含“丁基”；布桂嗪、布洛芬、非布索坦、特布 他林、班布特罗、布地奈德
[HA]和[B]：非解离型酸/碱药物浓度
[A - ]和[HB + ]：解离型酸/碱药物浓度
举例——酸性药物：pKa＞pH，分子型比例高；pKa＝pH ，解离／非解离各一半。 【酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄】
弱酸性药物
胃液中（pH低）呈非解离型 水杨酸、巴比 ，易吸收 妥
弱碱性药物
胃液中（pH低）呈解离型， 奎宁、麻黄碱 难吸收 、氨苯砜、地 肠液中（pH高）呈非解离型 西泮 ，易吸收 酸性中解离少，易吸收 咖啡因和茶碱
18 17 13 14 7 15
12 18 20 17 13 14 7 15 16 21
19 1 10 3 4 6 9
11
1 10 3 4 6 雌甾烷 9
16
19 1 10 9
11
3 4 6 孕甾烷
雄甾烷
（二）常见的药物命名
—商品名、通用名、化学名 芬必得 = 布洛芬 = 2-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸
第一章 药物的结构与药效关系
第一节 药物理化性质与药物活性
第二节 药物结构与药物活性
第一节 药物理化性质与药物活性
一、药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响 1.溶解度——亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产 生不利影响★ ①水溶性（亲水性）是药物可口服的前提，药物需要 溶解在水中进行转运和扩散（血液体液均为水相环 境）； ②药物 透过生物膜（磷脂）要求有一定脂溶性。
NH
N
N
萘啶
苯并二氮卓
H N
S
N O
苯并恶唑
N
卡唑 吖啶
N H
吩噻嗪
2.杂环 --④碱基
O CH3 HN N H 胸腺嘧啶 HN N H 尿嘧啶 O HN N H 胞嘧啶 NH2
O
O
O
O HN H 2N N 鸟嘌呤 N N
NH2 N
N H
N 腺嘌呤
N H
3.甾体
18 12 17 13 14 7 15 16 12 11
2.脂水分配系数（P）★——药物在生物非水相中 物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比 药物在非水相或正辛醇中浓度 药物在水中浓度
【P值越大，脂溶性越高（常用lgP表示）】★ 吸收性与脂溶性抛物线的规律：脂溶性较低时， 随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大 脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。
“沙坦”—氯沙坦—AⅡ受体拮抗剂类抗高血压 药 “他汀”——洛伐他汀——HMG-CoA还原酶抑 制剂类调血脂药 “格列”——格列本脲——磺酰脲类胰岛素分泌 促进剂类降糖药 “西林”——阿莫西林——青霉素类抗菌药 “头孢”——头孢氨苄——头孢类抗菌药 “沙星”—— 诺氟沙星——喹诺酮类抗菌药 “磺胺”—— 磺胺甲噁唑——磺胺类抗菌药 “康唑”—— 氟康唑——唑类抗真菌药 “夫定”——齐多夫定—嘧啶核苷类抗病毒药（ HIV） “昔洛韦”—— 阿昔洛韦——嘌呤核苷 类抗病毒药（疱疹）
二、药物的酸碱性、解离度和pKa
有机药物多数为弱酸或弱碱，由于体内不同部位pH不同 ，影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的 比例发生变化。
酸性药物： lg
HA PKa PH
A
pKa：解离常数；pH：体液的pH
碱性药物： lg
HB
B
PH PKa
药物结构对P的影响：
①水溶性增大：官能团形成氢键能力强/离子化程 度高（羟基、季铵等） ②酯溶性增大：含有非极性结构（烃基、卤素、 酯环、硫原子、烷氧基等）
3.渗透性 药物既具有脂溶性又有水溶性★。足够的亲水
性能够保证药物分子溶于水相，适宜的亲脂性保
障药物对细胞膜的渗透性。
生物药剂学分类系统根据药物溶解性和肠壁渗 透性的不同组合将药物分为四类：（理解记忆）
《药物化学》的学习方法
一学药理：★分类、机制、用途等
二学化学：官能团、杂环、异构体、结构 编号等 结构为本：衍生性质、构效，★种子药VS 同类药 全方位记忆：口诀、总结、联系、★药名 提示结构
★种子药VS同类药
★共同词干药物 “西泮”—地西泮—苯二氮 类镇静催眠药 “巴比妥”—苯巴比妥—巴比妥类抗癫痫药 “昔康”—美洛昔康—1，2-苯并噻嗪类非甾体抗炎 药 “司特”—孟鲁司特—影响白三烯的平喘药 “替丁”—西咪替丁—H 2 受体阻断剂类抗溃疡药 “拉唑”——奥美拉唑——质子泵抑制剂类抗溃疡 药 “必利”——伊托必利——促胃动力药 “洛尔”——普萘洛尔——β受体阻断剂类心血管药 “地平”——硝苯地平——钙拮抗剂类心血管药
四氮唑
2.杂环 --②六元杂环
H N
S
O
O
N H 哌啶
O
四氢吡喃
N H 哌嗪
N H 噻嗪
N H 恶嗪
N H 吗啉
N N N N 吡啶 N N 哒嗪 N 三嗪 N
O
吡喃
N 吡嗪
N 嘧啶
2.杂环 --③稠合杂环
N
N H
吲哚
N S
苯并噻唑
N
喹啉
N
N
异喹啉
苯并咪唑
HN
N N
蝶啶
N N N N
嘌呤
N N H
1.药品的商品名
①药物最终产品（剂量剂型已确定）
②药物成分相同的药品，不同厂家（或国家），商品名 也不同 ③企业确定药品商品名，可进行注册和专利保护 ④商品名不能暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口
有机化合物 （化学药物）
辛伐他汀
氟伐他汀钙
阿托伐他汀钙
瑞舒伐他汀钙
1.脂肪烃环、芳烃环
苯
萘
蒽
R
苄基
联苯
茚
2.杂环 --①五元杂环
N H
O
四氢呋喃
SHale Waihona Puke 四氢噻吩N H 吡咯
O
呋喃
S
噻吩
四氢吡咯
N O
恶唑
N N O
异恶唑
O O
二恶戊
S
噻唑
N N N H
咪唑
N N N H
三氮唑
N N H
N N
N H
吡唑
①胍乙啶 ②季铵、磺酸
极弱碱性
①强碱性 胃肠中多离子化，吸收差 ②完全离子化
第二节 药物结构与药物活性
一、药物的结构与命名
（一）药物的主要结构骨架与药效团
化学官能团 (药效团) 基本骨架 脂肪烃环、芳烃环 （只含C、H） 杂环（含N、O、S） ★【结论】母核和各种基团或结构片段的变化——影响药物 各种性质（理化、药动、药效、毒副作用等）