如何进行临床科研选题与设计

如何进行临床科研选题与设计好医生医学教育中心随着医学模式由经验医学向循证医学的转变，临床科学研究（简称临床科研）显得越来越重要，通过高水平的临床科研可以对一些应用于临床的新技术、新方法、新药物进行再评价，显著促进临床医疗水平的提高。

本文拟简单介绍进行临床科研时应如何进行临床科研选题与设计，以供临床医生参考。

选题是否正确不仅直接关系到临床科研的水平和成果的大小，而且与临床科研的成败、研究的效率有密切关系。

一、确定正确的临床科研选题临床科研选题是临床科研的起点，贯穿临床科研工作的全过程，且自始至终处于主导地位。

确定正确的选题，就是要正确地发现和提出问题。

这些问题有的来自于临床实践，有的来自文献资料。

所谓正确就是提出的问题要符合科学的认识规律。

1．临床科研选题的原则（1）应选择疾病负担大的病种进行研究疾病负担是指疾病对人群危害以及对社会、经济所造成的影响程度。

临床研究重点应放在高发病率、高病残率、潜在减寿年数( PYLL) 及伤残调整寿命年(DALY)损失大的疾病。

简言之，要研究常见病、多发病和危害人民健康大的病种，如心脑血管病、恶性肿瘤、呼吸系统疾病及新生儿疾病等都是疾病负担十分突出的疾病。

随着社会的进步和医学的发展，疾病谱和疾病负担也不断在发生变化，且在不同地区，疾病谱及疾病负担也存在差别，因此在选题时也须考虑这些变化。

（2）具有创新性、先进性和科学性选题的第二个原则是所选课题要具有创新性和先进性。

要选择前人没有解决或没有完全解决的问题，研究的结果应该是前人不曾获得的成就。

科研劳动的特点就是创新，没有探索性、缺乏创新性、只是重复前人做过的工作，不能算作真正的科研。

那种将国外已经应用而国内尚未开展的新的实验方法移至国内进行重复，也不属于创新。

选题、立题要有创新性和先进性，还必须与科学性相结合，所提出的新问题、新假设、新思路必须符合客观规律。

因为临床科研的研究对象是病人，因此，任何新的药物或新的诊断措施，在进行临床试验前必须要有足够的科学依据，并证明是安全有效的。

例如，新药的临床研究在临床试验前必须具备详细的药理和毒理资料，有可靠的基础医学实验研究的结论，同时，还必须有第一期临床试验的结果，一期临床试验是选择少量健康志愿者进行试验，以确定新药的临床治疗剂量范围，测定新药的药代动力学及其生物利用度，以制订安全有效的给药方案，并观察人体对药物的耐受性和不良反应后，才能立题，并在病人中进行二期临床试验。

（3）具有临床意义临床科研的目的是提高诊断水平和治疗效果、改善预后及通过疾病病因学研究提出疾病的预防措施和新的治疗方案。

临床实践是临床科研选题的丰富源泉，在日常临床实践中，无时无刻不面临着许多诊断问题、治疗问题、病因问题和如何估计预后等，这些问题中不少是具有研究价值的课题。

随着循征医学在临床中的普及，不少诊断方法和治疗措施有待于科学评价。

临床医学是一门综合性的学科，不仅涉及生物医学，而且涉及临床经济学、药物经济学和医学社会学。

如药物经济学，其评价的是哪一种治疗方案的成本－效果最佳，宜于临床推广。

又如医学社会学，研究的是治疗后病人生存质量等，这些都是值得研究的临床问题。

一味地追求那些所谓“高、精、尖”的课题又不解决临床实际问题的科研，会将临床科研选题引入误区。

（4）具有可行性临床医学研究的可行性，在选题时也必须予以足够的考虑。

首先，选题要符合医德有关规定。

自1970 年起，一些发达国家，如美国、澳大利亚、加拿大、欧盟国家、日本、北欧等国家先后制订了药物临床试验管理规范(GCP) 。

“规范”规定：临床试验必须符合赫尔辛基宣言和国际医学科学组织委员会关于人体生物医学研究的国际道德指南中的道德原则，内容包括保护受试者权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并应获取受试者的知情同意。

其次，选题时还必须考虑完成课题的必要条件，包括课题必需的仪器设备、实验条件、必要的人员配备、足够的经费资助及合理的时间周期等。

如果这些条件不能满足或根本没有条件，即使所选课题有创新性、科学性又具有临床价值，也无望成功。

2．临床科研选题的来源⌝国家级课题，如国家科技攻关项目、高技术研究发展计划项目和国家自然科学基金项目等；⌝部省级研究课题；⌝国际合作研究课题；⌝新药及新技术的临床试验；⌝自选题。

对于任何一项科学研究，研究设计的好坏直接关系到研究成果的质量，正确的统计设计不仅能帮助研究者节约实践和经费，也是保证统计分析结论令人信服的基本前提。

二、重视临床科研设计临床科研是医院工作的重要组成部分，是一种探索性的创造性劳动，是攻克临床难题，提高医疗质量的途径之一。

在医学科学研究中，临床研究日益受到重视。

有关对国家重点临床科研课题的不完全评估，科研设计的缺陷率达30%，严重地影响临床科研的质量和成果的水平。

为了提高临床科研质量，必须要有好的科研设计。

以下介绍几种常用的临床科研设计方案：1．病例报告和病例分析病例报告病例报告（case report）是有关单个病例或者10例以下病例的详尽临床报告，系对罕见病进行临床研究的主要形式，也是唯一的方法。

病例报告至今仍是研究临床医学重要方法之一，据统计，国外的评分医学期刊，大约20%～30%的原著中刊登10例以下的病例报道，尤其是以人类新发生的疾病或临床事件的首例报告，例如2003年的非典型肺炎的病例报告，对病因研究、诊断、治疗及预防具有重要参考价值。

许多疾病首次认识都是通过病例报告形式。

局限性：由于病例报告是高度选择的研究对象，因此极易发生偏倚，尤其是关于治疗成功的个案报道，因作者本人和杂志编辑都不愿报告治疗无效的病例；病例报告不能估计疾病或临床事件的发生频数，也不能估计机遇的作用，因此有时报告两个罕见临床事件同时存在被认为有生物学意义，而实际通常是机遇所造成。

因此对病例报告的结论要有正确的估价。

病例报告在研究中的意义是为进一步临床研究提供线索，而不能用于论证科研假设。

病例分析病例分析（case series）成组的病例分析的意义与病例报告相似，但报道的例数数量较多，至少在10例以上，因此可以分组比较，进行统计学显著性检验，并且可以估计机遇的作用大小，是总结临床经验的重要研究方法，尤其是几百例或上千例的大宗病例分析，有重要临床价值，对临床医师诊断和治疗决策有重要参考价值。

因此病例分析只要有严格的诊断标准，多方核实研究资料的可靠性，研究所得的数据在临床上还是有较大的参考价值。

局限性：病例分析并无严格的科研设计，并不做样本含量估计，没有合适的对照，且为回顾性研究，因此在下结论和推论时应持慎重态度。

2．随机对照试验（randomized controlledtrials，RCT）临床试验（clinical trial）又称治疗试验，是用于判定药物或疗法是否安全和有效的医学研究，严格设计并认真实施的临床试验是发现有效药物或疗法的最快和最安全的途径。

临床试验依据设立对照组方式的不同有多种设计方案，随机对照试验是应用最广的一种。

随机对照试验是为判定某种新药或新疗法的效果，按随机的原则，将研究对象（病人）分为试验组和对照组，试验组施加新疗法，对照组施加疗效已知的传统疗法或不施加任何干预措施（或只给安慰剂），在控制条件下随访观察一定时间，比较试验组和对照组的结局，判定新药或新疗法的效果。

基本特征：是前瞻性研究；必须施加干预措施；必须设立平行的对照组；研究对象的分组必须是随机的。

设计要点：明确研究目的；确定研究对象（某病患者要按诊断标准诊断）确定样本数量（按公式计算）；随机化分组：· 简单随机分组· 配对随机分组· 分层随机分组· 整群随机分组确定对照方式：· 安慰剂对照即空白对照· 相互对照或传统疗法对照⎫·⎫交叉对照· 自身对照⎫· 非随机同期对照试验即不同医院之间对照⎫· 历史性对照即不同时间的前后对照试验⎫确定观察指标；确定观察方法：盲法观察（单盲，双盲，三盲）或开放性试验（非盲法）；确定统计分析方法。

以上设计方案以随机对照双盲试验被认为是最佳标准的临床试验。

3．病例对照研究病例对照研究（case-control study）是一种分析暴露和疾病之间因果关系的分析性研究设计方案。

病例对照研究是选择具有所研究疾病的一组病人组成病例组和一组无该病的对照组，调查他们的暴露情况，比较两组的暴露率或暴露水平明显高于对照组，则认为该暴露因素与疾病或事件有联系。

病例对照研究的特点：研究对象分成病例组和对照组并不是随机化分配，而是按是否患有所研究的疾病分组，因此病例组与对照组是自然已经形成的，并不是研究者能主观控制的；所调查的研究因素包括危险因素、预后因素及诊治措施是由研究者从现在对过去的回顾而获得，因此是回顾性研究；从因果关系的角度看，是先有了结果（疾病）再去寻找原因（调查暴露情况），分析暴露和疾病的联系，因此系“由果推因”的研究。

病例对照研究设计方案的优点：病例对照研究所需样本量小，因此适宜于少见疾病的研究，如恶性肿瘤的病因和危险因素研究，病例对照研究设计是最常用的方法；病例对照研究允许同时调查许多因素和疾病的联系，并可以使用病史记录作为数据的来源；采用病例对照研究设计方案可以省人、省时、省钱，研究周期短，容易出成果。

病例对照研究设计方案的缺点：病例对照研究选择合理对照十分困难，对照组的选择系由研究者自行选择，难免产生偏倚，且暴露水平和暴露率的测量是在患疾病之后回顾而获得，因此特别容易受到回忆偏倚的影响，从而影响研究结果的正确性；论证强度不及实验性研究，因此病例对照研究得出的结论有争议时，应进一步经队列研究加以证实；病例对照研究不能计算发病率，只能计算近似的相对危险度（比值比）来判定联系强度。

4．诊断试验诊断试验是应用临床流行病学方法对新的诊断试验进行评价研究，将有助于临床医师正确选用各种诊断试验，科学地解释诊断试验的各种结果，从而提高诊断水平。

诊断试验是广义的，不仅包括各种实验室检查，也包括各种临床资料、X线、放射性核素、超声诊断以及各种公认的诊断方法。

诊断试验的设计方案：标准诊断方法（金标准）的确定；研究对象的确定：用金标准诊断的病人和非病人；用待评价的诊断试验检测上述病人和非病人，根据金标准和待评价的诊断试验检测的结果检测计算诊断试验的敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比、一致性及约登指数。

总结如何进行临床科研选题与设计确定正确的临床科研选题原则应选择疾病负担大的病种进行研究具有创新性、先进性和科学性具有临床意义具有可行性。