腹型肥胖与胰岛素抵抗
胰岛素抵抗及2型糖尿病与肥胖间关系分析
染 ，． 双两路输 出可供选择， ７单、 ８ 内置电源连续工作１ｄ时以上。 ２ｘ 适用对象人群范围： 适用各种人群 ， 特别是对儿童过敏皮试应用为最 好、 最方 便 的一种 方法 。 适用药物范围： 青霉素类、 头孢类、 链霉类、 普鲁卡因等需做过敏皮试 的药物 。 １ 方 法 ： 内试 验 注 射 法 ： 皮 １将用物备 齐携 至床边 ， ， ． 核对 向病 人解释 ， 得合作 。 皮试前 ， 以取 做 应 详细询 问有无过敏史， 如病人对需要注射的药液有过敏史， 则不能作皮试， 应和医生取得联系 ， 更换其他药物后再作试验。 ２用ｌ ／射器及针头 ， ． ｍＦ￣ ３ 抽取药液， 排尽空气。
胰 岛素抵抗及 ２型 糖尿病与肥胖 间关 系分 析
聂 恒德
（ 州省 赤水市 赤天化集 团医院 内科 贵
【 关键词 】 胰 岛素抵抗 ； ２型糖 尿病 ； 肥胖 ； 系分 析 关 【 中图分类号 】 ５ ７ １ Ｒ ８ ．． 【 文献 标识码 】 Ｂ
肥胖是全球多发病之一， 常并发 糖尿病， 研究表明， 肥胖是产生胰 岛索抵抗的重要因素， 而胰岛素抵抗又是２ 嘴 尿病的发病基础。 蒌 本研究 旨 在分析三者之间的关系， 现将研究结果作如下报道 ： １ 肥胖 导 致２ 型糖 尿病 的机 制
快速过敏皮试仪方法简便无痛 ， 所需时间短 、 安全性强、 准确性高、 使 用效果好 ， 可代替皮内注射法 ， 具有临床推广应用价值。
参考 文献
【】 李小寒． １ 尚少梅． 基础护理学． 第四版【】 Ｍ． 北京： 人民卫生出版社．０６ ２０ ：
７ ５
【】 张宪安． ２ 实用药源病学【 ． Ｍ 北京： 】 中国医学科技 出版社，９７ ｌ１ ． １９ ：４－１２ ４
胰岛素抵抗的诊断和处理5(邓宏明百色)
WHO 1999年 MS诊断标准 1999年 MS诊断标准
WHO关于IR的诊断标准: WHO关于IR的诊断标准: 超过NGT人群HOMA-IR上1/4百分位数者定义 超过NGT人群HOMA-IR上1/4百分位数者定义 为胰岛素抵抗. 为胰岛素抵抗. NGT标准: NGT标准: FBG<6.1 and PBG<7.8 mmol/L
MS标准分析 MS标准分析
包括基本组份类似: 包括基本组份类似:胰岛素抵抗、肥胖和腹型肥 胖、糖耐量异常、高甘油三酯血症和低高密度 脂蛋白胆固醇血症以及高血压。 到2005年发布IDF MS诊断标准为止，目前已经 2005年发布IDF MS诊断标准为止，目前已经 有7个MS诊断标准(WHO、ATPIII、IDF2005、 MS诊断标准(WHO、ATPIII、IDF2005、 CDSI、CDSII、美国内分泌医生协会标准、欧 CDSI、CDSII、美国内分泌医生协会标准、欧 州胰岛素抵抗研究组标准) 州胰岛素抵抗研究组标准)
MS标准分析 MS标准分析
MS的病理生理基础是IR，因此诊断标准中包 MS的病理生理基础是IR，因此诊断标准中包 括IR测度应该是最合理的。WHO的标准中包括 IR测度应该是最合理的。WHO的标准中包括 了IR的描述：NGT人群中进行正糖钳夹试验， IR的描述：NGT人群中进行正糖钳夹试验， 高于其M值的75百分位数定义为IR。在大样本 高于其M值的75百分位数定义为IR。在大样本 的流行病学研究中，我们也可以HOMA模型代 的流行病学研究中，我们也可以HOMA模型代 替钳夹试验。由于WHO标准中胰岛素抵抗的定 替钳夹试验。由于WHO标准中胰岛素抵抗的定 义较为宽松，在NGT人群中有25%人有胰岛素 义较为宽松，在NGT人群中有25%人有胰岛素 抵抗。因此，在WHO的MS诊断中如果包括 抵抗。因此，在WHO的MS诊断中如果包括 HOMA-IR指标，其MS发病率明显增加。 HOMA-IR指标，其MS发病率明显增加。
胰岛素抵抗的诊断标准
胰岛素抵抗的诊断标准
胰岛素抵抗是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应，低于正常水平的一种现象。
通俗易懂的来解释，就是比如说1μU/ml的胰岛素可以降3mmol/L的血糖，而现在1μU/ml的胰岛素只能降1mmol/L的血糖，即胰岛素发挥不了正常的生物学的效应，所以这种现象叫胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗综合征的诊断的一共有五项，只要满足三项就可以诊断为胰岛素抵抗综合征，这五项包括空腹血糖的升高，腹型肥胖，比如男性的腰围大于102cm，女性的腰围大于88cm，血压升高，血压大于130/85mmHg，还有高甘油三酯血症大于150mg/dL，高密度的脂蛋白胆固醇降低，男性小于40mg/dL，女性小于50mg/dL。
满足这五项中的三项，就可以诊断为胰岛素抵抗综合征。
肥胖致胰岛素抵抗和高血糖的机制 治疗及评测
内容摘要
本研究发现高脂饮食肥胖大鼠的胰岛细胞胰岛素抵抗与胰岛素信号通路受损 有关，这为预防和治疗糖尿病提供了新的思路。然而，本研究仅初步探讨了高脂 饮食肥胖大鼠胰岛细胞胰岛素抵抗的机理，未来研究可进一步深入探讨其他可能 的机制，如炎症反应、氧化应激等在肥胖及相关疾病中的作用。同时，可研究针 对这些机制的干预措施，如改善饮食习惯、药物治疗等，以期为临床实践提供更 多有效的治疗手段。
内容摘要
实验结果显示，高脂饲养的大鼠体重、血糖和胰岛素水平显著高于对照组。 免疫组织化学结果显示，实验组大鼠胰岛细胞内胰高血糖素蛋白表达水平明显高 于对照组，而胰高血糖素样肽1蛋白表达水平则明显低于对照组。实时荧光定量 PCR结果也证实了上述趋势。
内容摘要
这些变化趋势与既往研究基本一致，进一步验证了高脂饲养诱导胰岛素抵抗 模型的有效性。同时，本研究还发现胰高血糖素和胰高血糖素样肽1的变化趋势 与胰岛素抵抗的发展密切相关。这为理解胰岛素抵抗的发病机制提供了新的视角。
谢谢观看
内容摘要
在以往的研究中，高脂饮食肥胖大鼠的胰岛细胞功能受到广泛。研究表明， 高脂饮食会导致大鼠体重增加，出现肥胖现象，同时影响胰岛细胞胰岛素抵抗。 然而，关于其具体作用机理的研究尚不充分，有待进一步探讨。
内容摘要
本研究采用随机对照实验设计，将大鼠分为高脂饮食组和正常饮食组。实验 过程中，定期检测大鼠体重、血糖和胰岛素水平。通过免疫组织化学染色法和实 时荧光定量PCR法，观察胰岛素信号通路相关蛋白的表达变化。采用统计学方法 对数据进行处理和分析。
内容摘要
在既往研究中，高脂饲养诱导的胰岛素抵抗模型受到了广泛。然而，关于胰 岛细胞内胰高血糖素和胰高血糖素样肽1在此过程中的变化仍存在争议。因此， 系统评价和深入探讨其变化规律具有重要意义。
肥胖和胰岛素抵抗有关系吗
肥胖和胰岛素抵抗有关系吗文章目录*一、肥胖和胰岛素抵抗有关系吗*二、胰岛素抵抗如何减肥*三、糖尿病的症状肥胖和胰岛素抵抗有关系吗1、肥胖和胰岛素抵抗有关系吗肥胖和胰岛素抵抗有关系。
研究表明,肥胖(尤其是腰围大于臀围的“苹果型”肥胖)者易发生胰岛素抵抗。
这与脂肪细胞体积增大,受体相对减少,对胰岛素敏感性降低有关。
这种肥胖者尤其易发生糖尿病、高血压、冠心病及脂肪肝等疾病的发生。
2、胰岛素抵抗的原因2.1、衰老随着年龄的增长,我们的人体复杂过程变得更慢或减少。
胰腺也不例外。
有时,当我们变老时,胰腺自然会产生更少的胰岛素。
2.2、脂肪很多糖友肚子特别大,其他地方胖,成为中心肥胖。
因为内脏脂肪和腹部脂肪含量过多。
腹部脂肪,胰岛素抵抗,由此产生的高血糖之间存在相关性。
内脏脂肪直接影响胰岛素的抵抗。
携带额外的腹部脂肪不仅会导致糖尿病,它也可以增加高血压和心血管疾病的风险。
2.3、运动当有人过着久坐不动的生活方式,用最少的体力来完成一天的任务,他们的身体就不会有效使用胰岛素,从而导致胰岛素抵抗。
美国心脏协会建议每周锻炼30次,每周五次,用于心脏健康。
将这一量的运动融入你的生活中也提高了胰岛素的敏感性,并有助于减肥。
2.4、药物其他疾病的一些药物增加了胰岛素抵抗的风险。
一些用于治疗双相情感障碍的药物属于这一类。
其他的药物,如一些类固醇药物,也会导致胰岛素抵抗。
3、胰岛素抵抗的危害胰岛素抵抗不仅可以触发高血糖的发生,而且会使血液中胰岛素水平过高(即高胰岛素血症),而引起高血压和血脂异常,这两方面都会导致造成全身大血管的严重受损,因此胰岛素抵抗是大血管病变发生和加重的根源。
因此,防止并阻断大血管病变的关键是有效解除胰岛素抵抗。
胰岛素抵抗是糖尿病并发症的病理基础。
目前已经有更多的研究表明,胰岛素抵抗与十余种代谢疾病相关。
这些疾病包括:中心性肥胖、糖代谢异常、2型糖尿病、脂肪代谢紊乱、高血压、微量白蛋白尿、冠心病等。
胰岛素抵抗是这些疾病共同的发病基础。
肥胖及腹型肥胖人群的血清游离脂肪酸水平与胰岛素抵抗的关系研究
肥胖及腹型肥胖人群的血清游离脂肪酸水平与胰岛素抵抗的关系研究陈效琴;俞安清;张博林;赵诤;蹇国;何平;伏攀;任静【摘要】Objective To investigate the levels free fatty acids(FFA ) levels and the glucolipid metabolism sit‐uation in obesity and abdominal obesity populations and to research the relationship of FFA with insulin resistance (IR) .Methods According to body mass index(BMI) 560 cases of obesity s were divided into the obese group(BMI ≥25 kg/m2 ) and BMI normal control group(18 kg /m2 ≤ BMI < 25 kg/m2 ) ,and according to the waist circumference (WC) the BM I normal control group was re‐divided into the two subgroups of non‐abdominal obesity group and BMI normal abdominal obesity group(male :WC ≥ 85 cm ;female :WC ≥ 80 cm ) .The height ,body weight and WC were measured in various groups .BMI was calculated ;a t the same time serum FFA ,blood liapid[LP(a)] ,TC ,TG ,LDL‐C , HDL‐C ,homocysteine(HCY ) ,glucose(GLU ) and C‐peptide(CP) and insulin(INS) were detected .The indicators were compared among groups and the correlation analysis was performed .Results Serum FFA level in the obese group was significantly higher than that in the BMI normal control group(P< 0 .01) ;serum FFA level in the normal BMI and non‐abdominal obesity group was significantly higher than that in the normal BMI and abdominal obesity group(P< 0 .01) .The Spearman correlation analysis showed that serum FFA level in the control group was positively correlated with LP(a) and INS ,the serum FFA level in the normal BMI and abdominalobesity group was positively correlated with BMI ,LP(a) ,TG ,CP andINS ,the serum FFA leveling the obese group was positively correlated with BMI ,LP(a) ,TG ,LDL‐C ,CP and INS .Conclusion Serum FFA is an important link and factor participating in insulin resistance in obese and abdominal obesity patients .%目的：探讨肥胖及腹型肥胖人群的游离脂肪酸（FFA）水平及糖脂代谢情况，研究肥胖患者 FFA 与胰岛素抵抗（IR）状态形成的关系。
腹型肥胖患者脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白与胰岛素抵抗的关系
总胆 固醇 （ Ｃ 、 Ｔ ） 甘油三酯 （ Ｇ） 高密度脂 蛋 白胆固醇 （ Ｌ Ｔ 、 ＨＤ — Ｃ、 ） 空腹血糖 （ Ｂ 、 Ｆ Ｇ） 空腹胰 岛素 （ ＩＳ 及 Ａ Ｆ Ｂ 计算体 ＦＮ ） ．Ａ Ｐ， 质指数 （ ＭＩ 、 Ｂ ） 腰臀 比 （ ＷＨＲ） 胰 岛素 抵抗 指 数 （ ＭＡ 及 ＨＯ —
法测量身高、 体重、 、 围 （ Ｃ 、 ＷＣ 臀 Ｈ ） 收缩压 （ Ｂ ） ＳＰ 、
舒 张 压 （ Ｂ 并 计 算 体 质 指 数 （ Ｍ ） 腰 臀 比 Ｄ Ｐ） Ｂ Ｉ，
（ Ｒ） ＷＨ 。 １ ３ ２ 生化 指 标 及 Ａ Ｆ Ｂ ． ． ．Ａ Ｐ的 测 定 所 有 研 究 对
象 禁 食 １ ， 晨 采 集 静 脉 血 ， 离 血 清 。测 定 ２ｈ 次 分 Ｆ Ｇ、Ｃ、Ｇ、 ＬＣ、ＩＳ ＡＦ Ｂ ； 用稳 态模 式 Ｂ Ｔ Ｔ ＨＤ ． ＦＮ 、 —Ａ Ｐ 采 评 估法 （ ｏ ｅｓ ｓ ｄｌ ｓｅｓ ｎ， Ｏ ｈｍ ｏｔ ｉ ｍｏｅ ａｓｓｍｅｔＨ ＭＡ） 算 ａｓ 计 胰 岛素 抵 抗 指 数 （ Ｍ Ｉ ， ＭＡ Ｉ ＝（ Ｂ ＨＯ Ａ． Ｒ） ＨＯ － Ｒ Ｆ Ｇ×
所 有研 究对 象在脱 鞋 、 免 冠、 着单衣 、 清晨 空腹 的条件下 ， ＷＨ 按 Ｏ推荐 的方
腹型肥胖与高血压 、 高血脂 、 高血糖等疾病 的发 生 、 展密 切相 关 ， 且 与胰 岛 素抵抗 （ｎｕｉ ｓｔ 发 并 ｉｓｌ ｒ ｉ． ｎ ｅ ｓ
ａｔＩ 共 同被认 为可 能是 代谢 综 合征 的基 本病 因 。 ｎ，Ｒ） 近 年来 ， 肪细 胞型 脂肪 酸结 合 蛋 白 （ｄｐｃｔ ｆｔ 脂 ａｉｏｙ ａｙ ｅ ｔ ａｉ—ｉｄｎ ｒｔｉ，ＡＦ Ｂ ） 炎症 和代 谢 反 应 过 ｃ ｂｎ ｉｇｐｏ ｎ －Ａ Ｐ 在 ｄ ｅ 程 中的作用 越来 越 引起 人 们 重 视 。Ａ Ｆ Ｂ —Ａ Ｐ对 糖 脂 代 谢 以 及 Ｉ 的 形 成 起 着 重 要 调 节 作 用 。 有 研 Ｒ 究 表 明 ，—Ａ Ｐ与肥 胖 相关 的 Ｉ ２型糖 尿 病 ＡＦ Ｂ Ｒ、
肥胖与胰岛素抵抗的关系及其表观遗传学的研究进展
ＤＯＩ：１０．１３６０２／ｊ．ｃｎｋｉ．ｊｃｌｓ．２０２１．０４．１７·综述·肥胖与胰岛素抵抗的关系及其表观遗传学的研究进展李永清１，逯素梅１，２，马万山１，２（１．山东大学，山东省千佛山医院检验医学科，济南２５００１４；２．山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）检验医学科，济南２５００１４）摘要：肥胖作为一种慢性疾病严重影响着人类的生活以及健康，近些年来，伴随肥胖发生的相关疾病例如胰岛素抵抗（ＩＲ）在人群中的患病数也在逐年增长，健康问题日益严峻，且找不到确定有效的根治方法。
肥胖与ＩＲ之间存在特定的联系，２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）也与ＩＲ密不可分。
表观遗传是近些年人类研究疾病在基因表达方面的突破点，在人类疾病发生和疾病进展中有重要的作用。
该文着眼于表观遗传与肥胖，胰岛素抵抗的发生发展进行综述，把近年关于肥胖，胰岛素抵抗和表观遗传相关的研究进行阐述，了解最新的进展，为以后的研究提供思路。
关键词：表观遗传学；肥胖；胰岛素抵抗；２型糖尿病。
中图分类号：Ｒ４４６ 文献标志码：Ａ 肥胖与胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ）密切相关，互为因果。
当今世界人类生活方式和生活水平的改变使这两种慢性病的发生更加常见，困扰着人类健康，也为经济发展带来了很大的影响。
为了明确发病机制，为以后的治疗提供明确方向，研究人员做了很多的努力。
最近提出的表观遗传学为这两种疾病的治疗提供了思路，值得我们深入探讨。
１ 肥胖与胰岛素抵抗１．１ 肥胖与２型糖尿病 肥胖症，虽然自１９８５年就被正式确认为一种疾病，但并没有得到人们的足够重视，因其不像其他疾病一样能给患者带来直接的痛觉，所以很少有人积极地治疗肥胖。
但随着人类生活方式的改变，肥胖患者在人群中的发生率呈现上升的趋势。
在中国，自２００４年以来，人群一般性肥胖的患病率增加了９０％左右，腹型肥胖的患病率增加了５０％以上，成年人的总体肥胖率为１４％，给国人的健康带来了很大的负担［１］。
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腹型肥胖致IR 的机制主要有两大方面:脂肪细胞存储信号反馈学说和脂肪转移学说。
1. 脂肪储存信号的过度反馈(图1) :发生肥胖尤其是腹型肥胖时,皮下脂肪组织储存容量不足,脂肪细胞对脂肪储存信号反馈过度,各种脂肪细胞因子水平发生变化,引起IR。
(1) 蛋白酪氨酸磷酸酶( PTP) 的激活:酪氨酸蛋白激酶(PTK) 和PTP 通过对酪氨酸的磷酸化和去磷酸化,调节着胰岛素受体( InsR)及其底物的活性。
肥胖时,脂肪过量储存,为了减少Ins的脂肪合成作用,机体明显使PTP活化,使InsR 及其底物去磷酸化, Ins 信号不能下传,进而导致IR。
王淼等[4 ]选取正常对照者和初诊T2DM 患者共16 例,于手术时取内脏脂肪组织,用Western blot 测定PTP-1B 水平。
结果发现BMI 正常的T2DM 组(CDM 组) 、超重或肥胖的T2DM 组(ODM 组) 均存在明显的IR ,CDM 组PTP-1B 表达几乎是对照组的3 倍,而ODM 组PTP-1B 表达几乎是CDM组的4 倍。
可以认为PTP-1B 表达增多与T2DM 及代谢综合征(MS) 的发病密切相关。
(2) 瘦素抵抗:流行病学资料表明,肥胖者常合并高Ins血症和高瘦素血症,可伴随InsR 后缺陷所致的IR。
瘦素抵抗是引起IR 的重要机制之一。
目前认为,发生瘦素抵抗时,细胞因子信号转导抑制物-3 (SOCS-3) 增多、活性增强。
SOCS-3 是瘦素诱导的瘦素信号转导抑制物, 是瘦素抵抗的标志,并与肥胖的发病有明显相关性[5 ] 。
在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS-3 水平升高,而SOCS-3 可通过降解In-sR 底物蛋白,抑制Ins 信号转导,导致IR 的发生。
章建梁等[6 ] 发现:人体血清瘦素浓度与脂肪含量密切相关。
高浓度瘦素几乎完全抑制了Ins 对脂肪细胞的作用,瘦素去除后数小时,脂肪细胞又重新获得了对Ins 的敏感性。
胰岛细胞中存在瘦素受体,瘦素可直接抑制Ins 的释放; Ins 则对瘦素的释放有促进作用。
肥胖患者体重减轻后, Ins 敏感性增加,瘦素水平下降。
另外,超重或肥胖者,机体PTP-1B 活化和表达增多,使瘦素受体相关激酶JA K2 去磷酸化失活,导致瘦素受体不能对瘦素产生应答从而引起瘦素抵抗[7 ] 。
(3) 脂联素: ①脂联素是由脂肪细胞分泌的对抗IR 的激素,其基本生物学功能是扩大脂肪储存空间,但在肥胖负反馈调节下,脂联素水平常与脂肪量成反比。
因此肥胖导致脂联素减少可能是肥胖引起IR 的机制之一。
Sepilian 等[9 ]对30 例患有多囊卵巢综合征( PCOS) 和黑棘皮病伴有严重IR 的女性患者和11 位BMI 相匹配的正常女性进行FPG、Ins、脂联素水平测定,其中10 位PCOS 患者给予罗格列酮4 mg/ d 治疗6 个月。
结果发现血浆脂联素水平在PCOS 组明显低于正常组,且与FIns 水平呈负相关。
用罗格列酮治疗后,BMI 无明显变化,但脂联素水平显著提高。
②低脂联素减少肌肉中FFA 氧化:王鸿燕等[11 ] 发现脂联素水平与体重、BMI、WHR、血清FIns、HOMA-IR 呈负相关,WHR 和FIns 是影响血清脂联素水平的最显著因素。
脂联素是唯一随着脂肪组织体积变大浓度反而降低的因子。
这种脂肪细胞负反馈调节,使IR 进一步加重。
(4) 抵抗素:抵抗素具有抵抗Ins 的作用。
章建梁等[12 ]发现血清空腹抵抗素浓度和肥胖度显著正相关,肥胖患者脂肪细胞分泌的抵抗素增多,抵抗素可通过抑制细胞对葡萄糖的摄取,降低Ins 敏感性,导致IR。
(5) 过氧化物酶体增殖因子激活受体( PPAR) :严重肥胖者PPAR-γ活性降低,适配蛋白基因的表达减弱,导致IR[13 ] 。
PPAR 有脂肪存储作用。
PPARγ的激活可增加新分化的小脂肪细胞而减少肥大的脂肪细胞,增加细胞膜上In-sR 的数量,同时减少FFA、TNF-α,增加Ins 的敏感性[13 ] 。
其机制包括①PI3K途径: PPAR-γ被激活后可增加PI3 K调节亚基的表达,促进IRS-1 的磷酸化,在Ins 信号转导中发挥作用。
②适配蛋白在Ins 信号传导中与PI3 K为两条并行的激活GluT4 的途径。
其显性突变可阻断Ins 刺激的葡萄糖摄取和GluT4 的转位, Ins 激活适配蛋白途径不经过IRS。
PPAR-γ则能加强适配蛋白基因的表达。
上述作用如被阻断则产生IR。
(6) 内脏脂肪素:这是一种“Ins 敏感因子”,可与InsR 结合,诱导肝脏中的InsR、IRS-1 和IRS-2 的酪氨酸磷酸化[14 ] ,使前脂肪细胞产生TG的蓄积,诱导PPAR-γ、CCAAT 增强子结合蛋白(C/ EBP-α) 和脂联素基因的表达。
当内脏脂肪贮存过多、IR 时,为了维持糖耐量正常,内脏脂肪细胞大量分泌内脏脂肪素,使血清浓度与内脏脂肪量呈正相关。
但由于它在空腹时只有Ins 水平的10 % ,在摄食后只有Ins 水平的3 % ,因此,腹型肥胖时内脏脂肪素的反馈性升高,不足以克服IR 和长期维持糖耐量的正常[15 ] 。
(7) 前脂肪细胞因子-1 ( Pref-1) : Pref-1 是由脂肪细胞产生,参与全身脂肪代谢调节的一种蛋白分子,主要作用为抑制脂肪生成。
脂肪细胞过度表达Pref-1 的转基因小鼠与野生型小鼠相比,皮下脂肪量明显减少,但IR 的程度却明显增加,骨骼肌与脂肪组织在Ins 刺激下的葡萄糖摄取分别下降了37.7 %和41.3 % , Ins 刺激的糖原合成也降低了30 %。
提示腹型肥胖时,人体过度表达Pref.1 ,虽可部分缓解高能量饮食诱导的肥胖,但由于其对脂肪细胞储存功能的损害,最终导致代谢紊乱。
(8) 视黄醛结合蛋白4 ( RBP4) :血清RBP4 在肥胖、IR的动物模型和肥胖人群中升高2～13 倍左右。
RBP4 抑制Ins 在肌肉组织的受体后信号传导过程。
RBP4 还可提高肝脏磷酸烯醇或丙酮酸羧基酶( PEPCK) 的表达,而PEPCK具有增加肝糖输出的作用。
因此,RBP4 是脂肪组织储存空间不足的一种“异常”信号。
由此加重全身IR 状态,进而导致T2DM。
(9) 炎症因子:脂肪储存信号的过度反馈使机体慢性炎症反应激活,脂肪细胞期望通过激活炎症来消耗脂肪、增加代谢,减少脂肪储存,但却导致了IR。
①C 反应蛋白(C2RP) :李慧等[16 ] 发现: 单纯肥胖患者血清C-RP 水平高于BMI 正常者,且C-RP 与BMI、腰围及脂肪百分比均呈正相关。
此结果支持肥胖是处于一种低度的慢性炎症状态的观点。
在美国的一项健康普查中发现C-RP 与BMI 高度相关。
肥大的脂肪细胞分泌大量炎症因子促进肝脏C-RP 的合成增加,导致胰岛β细胞分泌功能受损和IR。
②TNF-α:肥胖者的脂肪组织及细胞TNF-α蛋白和mRNA 表达水平均显著高于对照组并与BMI、Ins 水平呈显著正相关; TNF-α在肥胖鼠脂肪细胞中过度表达,通过中和其作用, IR 可减轻,InsR 的酪氨酸激酶活性增加。
TNF-α引起IR 的途径及作用机制可能有: TNF-α抑制IRS-1 的酪氨酸磷酸化,导致IR。
TNF-α通过抑制GluT4 mRNA 表达而抑制了Ins 刺激的葡萄糖转运。
TNF-α还可通过抑制脂蛋白脂酶,在抑制脂肪细胞对外源性脂质的摄入同时,促进脂肪分解及FFA的释放。
TNF-α还可促进巨噬细胞转移因子(MIF) 的产生。
有报道MIF 可诱导TNF-α的产生。
这两种因子可能具有共同调节Ins 的作用,而调节不良可能导致IR。
2. 脂肪转移学说(1) 非脂肪细胞脂肪转移与沉积:肥胖者皮下脂肪储存空间不足,使大量脂肪储存在大网膜和腹腔内,形成腹型肥胖,脂肪组织进一步增加后,机体通过自身稳态调节,使增多的脂肪重新分布和分解代谢,大量FFA 在非脂肪细胞中沉积,导致非脂肪细胞产生脂毒性作用。
FFA 向胰岛β细胞、肝脏和肌肉大量转移并沉积于各组织的细胞内酯化成TG。
并且导致骨骼肌消耗过剩能量的能力下降,在IR 和T2DM的发生发展中起重要作用[17 ] ;胰岛内TG 含量的改变可使胰岛细胞分泌Ins 的反应性增强,同时刺激神经酰胺释放增多,诱导一氧化氮合酶,促进胰岛β细胞凋亡。
在脂肪转移过程中,硬脂酸辅酶A 脱氢酶(SCD) 是关键酶,SCD 活性越高,脂肪转移越快,对胰岛细胞脂毒性越大,促进IR的发生[8 ] 。
Anjana 等[18 ]通过CT 对82 例T2DM 和82 例非DM 患者皮下、内脏及腹部的总脂肪进行检测,发现内脏脂肪含量与DM 的发生显著相关,但腹部皮下脂肪含量与DM 的发生无显著相关性。
(2) 高FFA 血症是肥胖引发IR 的重要致病因素: ①高FFA 抑制细胞对葡萄糖的摄取和利用:实验证明, FFA 通过葡萄糖-脂肪酸循环与葡萄糖相互竞争, 抑制基础状态和Ins 刺激后的组织摄取与利用葡萄糖,造成组织对Ins 的敏感性降低。
②高FFA 降低Ins 清除:腹型肥胖较非肥胖者,Ins 清除率降低3 倍[19 ] , 体重下降可增加Ins 清除率。
Hennes 等[19 ]在对健康志愿者的研究中显示,持续高FFA水平可改变内脏Ins 的动力学。
在基础条件下,升高的FFA可使Ins 的分泌增加、水平升高;血糖升高到7 mmol/ L ,在Ins 分泌增加同时,其内源性清除亦下降;当血糖水平升高到11 mmol/ L ,高FFA 不再进一步增加Ins 分泌,但能协同降低Ins 内源性清除并超过葡萄糖单独作用,使Ins 水平继续升高。
所以,FFA 对Ins 内源性清除率的作用是独立、额外的。
③高FFA 抑制Ins 的信号转导:高FFA 可增加组织细胞膜的流动性,使镶嵌在双层脂质内的InsR 数量和活性降低,从而降低组织对Ins 的敏感性。
对Ins 分泌的影响,还可能与细胞内Ca2 + 增加,长链脂肪酰CoA 的形成及代谢信号产生等多种因素有关[19 ] 。
高FFA 环境下培养的细胞其InsRβ亚单位及IRS-1 磷酸化的程度较对照组显著降低,提示FFA 抑制InsR 酪氨酸激酶活性,从而抑制IRS-1 表达及其活性导致IR。