基于配体的药物与设计.
药物设计——精选推荐
生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
计算机辅助药物分子设计
计算机辅助药物分子设计计算机辅助药物分子设计的方法开始于20世纪80年代早期。
当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下，计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。
计算机辅助药物设计（computer aided drug design）是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算与预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计与优化先导化合物的方法。
计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟与计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计，从而达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。
那么，要做好药物分子设计，需要掌握哪些知识呢？（1）理论基础的学习，主要来自书籍与文献。
（2）软件的学习与使用，主要来自各个软件的说明书或者使用手册。
（3）来自与相关方向研究者的交流，另外还需要掌握一些生物学方面的知识。
原理: 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X－单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，如静电场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。
然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状与理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物。
因此，计算机辅助药物分子设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。
1．活性位点分析法该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。
用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。
由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。
目前，活性位点分析软件有DRID、GREEN、HSITE等。
另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HINT、BUCKETS 等。
分子对接全
蛋白质二级结构的主要形式
• -螺旋 ( -helix ) • -折叠 ( -pleated sheet ) • -转角 ( -turn ) • 无规卷曲 ( random coil )
-螺旋
-折叠
-转角和无规卷曲
-转角
无规卷曲是用来阐述没有确定规律性的那部 分肽链结构。
❖ 定量指标，需要结合分子动力学进一步评价
AutoGrid 格点中相关能量的计算
AutoDock 构象搜索及评价
❖ 免费软件/
AutoDock分子对接的流程：
1.围绕受体活性位点的氨基酸残基形成一个盒 子（box）,并划分成格点; 2.用配体不同类型的原子作为探针(probe)进 行扫描,计算格点能量; 3.对配体在box范围内进行构象搜索; 4.根据配体的不同构象、方向、位置及能量进 行评分，最后对结果进行排序。
蛋白质分子中各亚基的空间排布及亚基接 触部位的布局和相互作用，称为蛋白质的四级 结构。
亚基之间的结合力主要是疏水作用，其次 是氢键和 结 构
从一级结构到四级结构
血红蛋白
二、酶及其抑制剂
酶是由活细胞产生的对其特异的底物 起高效催化作用的蛋白质。
酶的分子组成
❖ 单纯酶(simple enzyme)：仅由氨基酸残基构成 ❖ 结合酶(conjugated enzyme)
苏氨酸 threonine Thr T 5.60
3. 酸性氨基酸 4. 碱性氨基酸
天冬氨酸 aspartic acid Asp D 2.97 谷氨酸 glutamic acid Glu E 3.22
赖氨酸
lysine
Lys K 9.74
精氨酸 arginine Arg R 10.76
药物设计的基本原理和方法
靶点定位
02
药物的靶点可以是细胞内的特定分子、细胞膜上的受体或细胞
器等。
药效学特征
03
药物的细胞和组织特异性与其药效学特征密切相关，决定了药
物的治疗效果和副作用。
03
CATALOGUE
药物设计的计算方法
基于配体的药物设计
总结词
基于配体的药物设计是指根据已知活性配体分子的结构特征和药效团，预测和 设计新药分子。
02
CATALOGUE
药物作用的分子机制
药物与受体的相互作用
药物与受体结合
药物通过与细胞膜上的受体结合，传递信号，调节细 胞功能。
药物作用模式
药物与受体结合后，可以激动或拮抗受体，产生兴奋 或抑制效应。
亲和力与选择性
药物与受体结合的亲和力决定了药物作用的强度，而 选择性决定了药物作用的特异性。
药物作用的信号转导通路
人工智能可以帮助研究人员分析大量数据，发现潜在的药物靶点，预测分子的三维 结构和相互作用模式，提高药物设计的精度和效率。
人工智能还可以模拟药物在体内的代谢和分布过程，预测药物的疗效和安全性，为 新药临床试验提供有力支持。
基于免疫疗法的药物设计
免疫疗法已成为一种重要的治疗手段 ，通过调节人体免疫系统来攻击肿瘤 细胞或其他有害物质。
基于结构的药物设计
总结词
基于结构的药物设计是指根据已知靶蛋 白的三维结构，设计和筛选能够与靶蛋 白结合并影响其功能的小分子药物。
VS
详细描述
该方法依赖于对靶蛋白三维结构的了解， 通过计算机辅助药物设计软件，设计和筛 选能够与靶蛋白结合并影响其功能的小分 子药物。这种方法需要高分辨率的靶蛋白 结构信息，并考虑蛋白质的动态性质。
药物分子设计ppt课件
• TPSA 用于预测化合物的拓扑极性外表积。 • Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。
Hyperchem
Mac, Windows hyperchem/
Hyperchem为您提供：图形界面、半阅历计算方法〔AM1，PM3 等〕、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进展单点能、几何优化、分子 轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。 功能 1.构造输入和对分子操作。 2.显示分子。 3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进展单点、几何优化 和过渡态寻觅计算。可以进展的计算类型有：单点能、几何优化、计 算振动频率得到简正方式、过渡态寻觅、分子动力学模拟、Langevin 动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头 计算、半阅历方法、分子力学、混合计算等。 4.可以用来研讨的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化 能、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、 电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态构造和能量、非 键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对 构造特性的碰撞影响、团簇的稳定性。 5.支持用户定制的外部程序。
CHARMm
Unix/Linux /
CHARMm〔Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics〕 是一个被广泛成认并运用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子 的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。
CHARMm包含具有专家特点的规范最小化和分子动力学方法， 包括正那么方式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的 方法等。
药物设计答案(总)
作业0 导论1. 名词解释①药物发现就是新药研究和开发的过程，包括以生命科学为基础的某种疾病和治疗靶点确定的基础和可行性分析研究；与药理学有关的先导物体外检测的生物模型和方法学的建立，以及药代血河安全性研究；制剂学；专利申请以及人体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ试验和上市销售。
②药物设计仅包括基础研究和可行性分析涉及的先导化合物发现过程，即通常所讲的药物设计。
③受体生物体的细胞膜上或细胞以能与某些外来物质结合并产生某种生物作用的特异性大分子结构。
④配基能与受体产生特异性结合（分子识别）的生物活性物质（包括信息分子和药物）。
⑤合理药物设计根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点（受体），再参考其源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、达到和选择性作用于靶点的又具药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
⑥组合化学用数学组合法或均匀与混合交替轮作方式，顺序同步地共价连接结构上相关构件，批量合成不同分子实体，不需确证单一化合物的结构而建立有序变化的化合物库。
⑦高通量筛选运用计算机控制的高敏化和专一性筛选模型，对大量化合物的药效进行微量样品的自动化测定。
⑧高涵筛选在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛样品对细胞的生长、分化、迁移、凋亡、代途径及信号传导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。
⑨外消旋转换将已上市的外消旋体药物再开发成为单一对映体药物。
2. 简答题①简述药物发现的基本阶段。
共包括6个阶段。
基础研究阶段：对疾病进行生命科学的基础研究，发现致病机理确定疾病的多种靶点及相关的新化学实体(NCE)；可行性分析：考察基础研究成果的可靠性、有效性及适应市场的价格能力；项目研究（临床前）：以先导化合物为候选药物，进行药学、药理和毒理学等方面的研究，以求发现可进行临床研究的研究中新药（IND）；非临床开发：是根据项目研究判断候选药物能否做研究中新药，并向药物管理法定部门申请临床研究的总体评价，也是一个决策过程。
药物分子设计常用软件
可以安装在 windows，linux 等不同系统下，可以在 windows 下调用 NAMD 和 AMMP 等模拟软件。可以在图形化介面下轻易操作。当然，具体的参数还是要看 NAMD 自己的 manual 来弄清楚。这个软件是意大利人开发的，有个独特的功能，一个是他们支持一个叫 做 VEGA ZZ Live CD Creator 的安装模式，这样可以把这个软件放在一个 U 盘中带到哪台 机器都可以用。
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药 物 分 子设计常用软件
computer automatically via Internet for free. You can download and use locally PASS demo version, which predicts 50 biological
6. ArgusLab
A molecular modeling, graphics, and drug design program ArgusLab is freely licensed Over 20,000 downloads and still growing! 网址：/
中文名: InsightII 生物分子模拟软件 英文名: ACCELRYS INSIGHT II 2005 LINUX READ NFO-QUASAR 资源格式: 光盘镜像 制作发行: Accelrys 地区: 美国 语言：英语 日语 网址：/products/insight/index.html 类别：生物分子模拟
1） 核心模块及图形界面 2） 结构模型构建工具 3） 能量计算工具 4） 生物大分子结构模建与性质分析 5） 基于靶标结构的药物设计 6） 核磁共振结构测定
基于靶点的药物设计(tbdd)策略
基于靶点的药物设计(tbdd)策略基于靶点的药物设计（TBDD）策略是一种结合化学、生物学和计算机模拟等多种技术手段的药物研发模式，它以靶点为中心，通过设计和合成靶点配体，来达到调控靶点功能的目的，从而开发新药。
本文将从TBDD的基本原理、研发流程、技术手段以及应用前景等方面进行探讨，以期为读者对该策略有一个更全面的了解。
一、TBDD的基本原理TBDD的基本原理是针对特定疾病相关的生物学靶点，通过设计和合成与靶点相互作用的小分子配体，以调节靶点功能，最终达到治疗疾病的目的。
这种策略在药物研发领域中得到了广泛的应用，因为它能够针对特定疾病靶点的蛋白质结构和功能进行精准的调控，从而提高药物的疗效和减少不良反应。
二、TBDD的研发流程TBDD的研发流程主要分为靶点选择、靶点验证、配体筛选、化合物优化和临床研究等阶段。
首先需要对特定疾病的发病机制和相关靶点进行深入研究，包括蛋白质的结构和功能等。
然后通过生物学实验和计算机模拟等技术手段对靶点进行验证，并筛选出与靶点相互作用的小分子配体。
接着对这些配体进行化合物优化，最终确定候选药物，并进行临床研究，以验证其疗效和安全性。
三、TBDD的技术手段TBDD的技术手段主要包括生物学实验、计算机模拟、化学合成等多种技术手段。
生物学实验主要用于靶点的验证和配体的筛选，包括蛋白质结构的解析、亲和力测定、生物活性评价等。
计算机模拟则可以对靶点和配体的相互作用进行模拟和预测，帮助设计和优化配体。
化学合成则是将预测的配体合成出来，并进行结构确认和生物活性评价。
四、TBDD的应用前景TBDD的应用前景非常广阔，可以用于治疗各种疾病，如癌症、糖尿病、心血管疾病等。
随着生物学和化学技术的不断发展，TBDD策略在新药研发中的地位将会更加突出。
通过TBDD策略研发出的药物有望具有更高的疗效和更低的不良反应，为临床治疗带来更多的选择。
五、结语TBDD策略是一种以靶点为中心的药物研发模式，它利用多种技术手段对靶点和配体进行设计和优化，从而开发出更有效的药物。
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PRESS ( y pred yexp )2
QLOO 1 PRESS 2 ( y y ) pred mean
优点：物理化学意义明确
Hansch方程中的各个变量都有明确的物理化学意义，可以 用来解释和推测药物分子的作用机理，进而指导新药的设计， 因此在药物设计中取得了广泛的应用。例如当系数a大于0时， 表示增加化合物的疏水性可以提高化合物的活性，如果ρ小于0， 表示强的给电子基团可以提高化合物的活性等。
QSAR的统计分析和评价
有很多内部检验的方法可以用来估测一个模型的拟合能力、稳定性 和内部预测能力，如拟和相关系数、交互检验、Y 随机和各种残差表 示方式（均方根误差、标准偏差等）等。
相关系数(R)Biblioteka R(y 1 (yexp
y pred ) 2 ymean ) 2
exp
标准偏差(s)
s
比较分子力场分析法（CoMFA）
比较分子相似因子分析法 （CoMSIA）
CoMFA的计算步骤
1.确定化合物的活性构象 2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。
通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子 骨架上的相应原子重叠。
CoMFA的流程图
3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三
2 ( y y ) exp pred
n k 1
R, F越高，s越 小，表明模型 的拟合能力越 强
F检验值
F
R 2(n k 1) k(1 R )2
最常用交互检验方法：留一法（leave-one-out）
QSAR预测能力评估的主要方法之一
交互检验：依次从N个样本中抽出1个样本，用剩下的N-1个样本来 建立构效关系模型，然后用建立的模型预测抽取出来的1个样本的 活性，重复这个操作，直到所有样本都被抽去和预测。然后，计算 预测误差的平方和PRESS和交互检验相关系数rcv 。
维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个
探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算
格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确 定化合物周围各种力场的空间分布。
4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能
力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分 析，拟合QSAR模型。
的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR 药效团 研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
通常指示变量的值可为0或1，以表示该结构特征的有无。
该参数属于一种经验性参数，在方程中可以表示某些特定结 构特征对活性的贡献。 举例：具有光学异构体的系列化合物，可应用指示变量将右 旋定为1，左旋定为0
log(1 / C ) a log P bEs d
C为化合物产生某种特定生物活性（如ED50，ID50或 MIC等）的浓度，其中logP是疏水参数， Es是立体 参数，σ是电性参数。a, b, ρ，d是方程系数 Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始， 也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。 Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
研究的是基于同一母核（或骨架） 的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
1.定义
药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部
Hansch 方法
定量构效关系 QSAR
三维定量构效关 系3D-QSAR
CoMFA 方法
基于配体的药物 设计
药效团
QSAR的定义
QSAR：从定量角度运用数学模型来研究药物化 学结构因素与特定生物活性强度之间的关系。
QSAR的发展史
◆ 19世纪中叶，科学家开始把QSAR作为现代药物设计的重 要研究方法。 ◆ 1900年前后，Meyer和Overton分别观察到一些简单有 机分子的相对麻醉作用与其脂水分配系数呈平行关系。 ◆ 20世纪60年代，Hansch和藤田借鉴有机化学中有关取代 基电性效应对反应活性的定量分析原则，并进一步外推到 构效关系的研究中，才真正确立了定量构效关系方程。
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。
图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进
一步设计新的化合物，并预测其活性。
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后
3.二维定量构效关系
Hansch方法
2D-QSAR
Free-Wilsom方法 分子链接性指数法
经典的QSAR模型——Hansch模型
1964年，Hansch和Fujita等人提出，分子的生物活性主要是 由其静电效应、立体效应和疏水效应决定的，并且假设这三 种效应彼此可以独立相加。据此提出Hansch模型：
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计：在已知生物大分子靶点结构 的情况下，直接考虑药物与靶点的相互作用来进行 药物设计。
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下， 通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息， 发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
二维定量构效关系 2D-QSAR
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
Br X Y
CH3 N
Hansch模型应用举例
一系列抗肾上腺素的活性化合物
Hammett常数
立体参数 疏水性参数
CH3
17
Hansch模型应用举例
预测结果
4.三维定量构效关系
分子性状分析法（MSA）
举例几何法（DG）
3D-QSAR