生物信息学与药物设计 (2)PPT课件
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(完整)第八章-生物信息学技术ppt
体表达状况；
在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题
10-30%的空间结构预测工作 包含描述蛋白质域的家族、超家族、折叠、等级等信息。
《Nucleic Acids Research》杂志每年的第一期中详细介绍最新版本的各种数据库。 3、 基因组序列分析 国际核酸序列委员会协作组：
第三节 生物信息学当前的主要任务
生物信息学的发展历史
生物科学和 技术的 发展
人类基因组 计划的 推动
生物信息学 基本思想的产生
二十世纪 50年代
生物信息学 的迅速发展
二十世纪 80-90年代
二、生物信息学的概念
HGP 生物数据的激增 （每15个月翻一番）
生物学家
数学家
计算机 科学家
生物信息学 （bioinfomatics)
的诞生
通过比较相似的蛋白质序列，如肌红 蛋白和血红蛋白，可以发现由于基因复 制而产生的分子进化证据。
通过比较来自于不同种属的同源蛋白质， 即直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚 至种属之间的系统发生关系，推测它们 共同的祖先蛋白质。
生物分子数据类型
DNA序列数据
最基本
生
蛋白质序列数据
物
分
子
生物分子结构数据
1.2 非蛋白编码区生物学意义的分析
非蛋白编码区约占人类基因组的95%，其生物 学意义目前尚不是很清楚，但从演化观点来看， 其中必然蕴含着重要的生物学功能，由于它们并 不编码蛋白，一般认为，它们的生物学功能可能 体现在对基因表达的时空调控上。
对非蛋白编码区进行生物学意义分析的策略有
两种，一种是基于已有的已经为实验证实的所有 功能已知的DNA元件的序列特征，预测非蛋白编 码区中可能含有的功能已知的DNA元件，从而预 测其可能的生物学功能，并通过实验进行验证； 另一种则是通过数理理论直接探索非蛋白编码区 的新的未知的序列特征，并从理论上预测其可能 的信息含义，最后同样通过实验验证。
在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问题
10-30%的空间结构预测工作 包含描述蛋白质域的家族、超家族、折叠、等级等信息。
《Nucleic Acids Research》杂志每年的第一期中详细介绍最新版本的各种数据库。 3、 基因组序列分析 国际核酸序列委员会协作组：
第三节 生物信息学当前的主要任务
生物信息学的发展历史
生物科学和 技术的 发展
人类基因组 计划的 推动
生物信息学 基本思想的产生
二十世纪 50年代
生物信息学 的迅速发展
二十世纪 80-90年代
二、生物信息学的概念
HGP 生物数据的激增 （每15个月翻一番）
生物学家
数学家
计算机 科学家
生物信息学 （bioinfomatics)
的诞生
通过比较相似的蛋白质序列，如肌红 蛋白和血红蛋白，可以发现由于基因复 制而产生的分子进化证据。
通过比较来自于不同种属的同源蛋白质， 即直系同源蛋白质，可以分析蛋白质甚 至种属之间的系统发生关系，推测它们 共同的祖先蛋白质。
生物分子数据类型
DNA序列数据
最基本
生
蛋白质序列数据
物
分
子
生物分子结构数据
1.2 非蛋白编码区生物学意义的分析
非蛋白编码区约占人类基因组的95%，其生物 学意义目前尚不是很清楚，但从演化观点来看， 其中必然蕴含着重要的生物学功能，由于它们并 不编码蛋白，一般认为，它们的生物学功能可能 体现在对基因表达的时空调控上。
对非蛋白编码区进行生物学意义分析的策略有
两种，一种是基于已有的已经为实验证实的所有 功能已知的DNA元件的序列特征，预测非蛋白编 码区中可能含有的功能已知的DNA元件，从而预 测其可能的生物学功能，并通过实验进行验证； 另一种则是通过数理理论直接探索非蛋白编码区 的新的未知的序列特征，并从理论上预测其可能 的信息含义，最后同样通过实验验证。
生物信息学(课堂PPT)
• 总之，信息源的特点是：
– 自治的 (autonomous)
数据集成
– 分布式的 (distributed) – 异构的 (heterogeneous)
Data Integration
2021/3/29
4
一、 生物信息学数据库
生物信息学数据库的种类
❖ 分子生物信息数据库种类繁多。归纳起来， 大体可以分为4个大类：
酵母菌Yeast ——CYGD数据库
http://mips.gsf.de/genre/proj/yeast/index.jsp
线虫 Caenorhabditis elegans ——AceDB数据库
/genome.shtml
的数据（EMBL负责欧洲，GenBank负责美洲，DDBJ负
责亚洲等），然后来自各地的所有信息汇总在一起，3
个数据库的数据共享并向世界开放，故这3个数据库又
被称为公共序列数据库（Public Sequence Database）。
所以从理论上说，这3个数据库所拥有的DNA序列数据
是完全相同的。你可以从中选择一个你喜欢的数据库；
2021/3/29
11
GenBank：由美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)建立。该 中心隶属于美国国家医学图书馆，位于美国国家卫生 研究院(NIH)内。
EMBL：欧洲分子生物学实验室(European Molecular Biology Laboratory, 其下有European Bioinformatics Centre)，主要位于英国剑桥Cambridge和德国汉堡 Hamburg。
KEYWORDS .
生物信息学概述(共59张PPT)精选全文完整版
蛋白质 结构
蛋白质 功能
最基本的 生物信息
2024/11/11
生命体系千姿百 态的变化
维持生命活 动的机器
9
第一部遗传密码已被破译，但对密码的转录过程还不清楚，对大多
数DNA非编码区域的功能还知之甚少
对于第二部密码，目前则只能用统计学的方法进行分析。破译“第
二遗传密码”：即折叠密码（folding code），从蛋白质的一级结构
Rickettsia prowazekii
Helicobacter pylori
Buchnerasp. APS
Escherichia coli大南芥
Thermotoga maritima
Thermoplasma acidophilum
mouse
Caenorhabitis elegans
以基因组计划的实施为标志的基因组时代（1990年至2001年）是生
物信息学成为一个较完整的新兴学科并得到高速发展的时期。这一 时期生物信息学确立了自身的研究领域和学科特征，成为生命科学 的热点学科和重要前沿领域之一。
这一阶段的主要成就包括大分子序列以及表达序列标签 （ expressed sequence tag，EST）数据库的高速发展、BLAST（ basic local alignment search tool）和FASTA（fast alignment）等工具软件的研制和相应新算法的提出、基因的寻 找与识别、电子克隆（in silico cloning）技术等，大大提高
细胞质（线粒体、叶绿体） 基因组DNA
人类基因组：3.2×109 bp 18
人类自然科学史上的 3 大计划
曼哈顿原子 弹计划
阿波罗登月 计划
人类基因组计划
生物信息学课堂ppt课件
它是一门理论概念与实践应用并重的学科 ❖ bioinformatics这一名词在1991年左右才在文献中出现，还
只是出现在电子出版物的文本中。
5
产生 生物信息学的
❖ ２０世纪后期，生物科学技术迅猛发展，无论从数量上还是从质量上都 极大地丰富了生物科学的数据资源。数据资源的急剧膨胀迫使人们寻求 一种强有力的工具去组织这些数据，以利于储存、加工和进一步利用。 而海量的生物学数据中必然蕴含着重要的生物学规律，这些规律将是解 释生命之谜的关键，人们同样需要一种强有力的工具来协助人脑完成对 这些数据的分析工作。
❖ 基因组时代--基因寻找和识别、网络数据库系统的 建立、交互界面的开发；
❖ 后基因组时代--大规模基因组分析、蛋白质组分析。
8
重要性 生物信息学的
❖ 生物信息学不仅是一门学科，更是一种重要的研究开发工具。 ❖ 从科学的角度来讲，生物信息学是一门研究生物和生物相关
系统中信息内容与信息流向的综合系统科学。只有通过生物 信息学的计算处理，人们才能从众多分散的生物学观测数据 中获得对生命运行机制的系统理解。 ❖ 从工具的角度来讲，生物信息学几乎是今后所有生物（医药） 研究开发所必需的工具。只有根据生物信息学对大量数据资 料进行分析后，人们才能选择该领域正确的研发方向。 ❖ 生物信息学不仅具有重大的科学意义，而且具有巨大的经济 效益。它的许多研究成果可以较快地产业化，成为价值很高 的产品。
分析(主要研究内容) 应用(多个领域)
主要由数据库、计算机网络和应用软件三大部分构成
2
定义
❖ 收集、维护、传播、分析以及利用在分子生物学研究中获得的大量数据。
生物信息学（bioinformatics）是生物学与计算机科学以及应用数学等学
只是出现在电子出版物的文本中。
5
产生 生物信息学的
❖ ２０世纪后期，生物科学技术迅猛发展，无论从数量上还是从质量上都 极大地丰富了生物科学的数据资源。数据资源的急剧膨胀迫使人们寻求 一种强有力的工具去组织这些数据，以利于储存、加工和进一步利用。 而海量的生物学数据中必然蕴含着重要的生物学规律，这些规律将是解 释生命之谜的关键，人们同样需要一种强有力的工具来协助人脑完成对 这些数据的分析工作。
❖ 基因组时代--基因寻找和识别、网络数据库系统的 建立、交互界面的开发；
❖ 后基因组时代--大规模基因组分析、蛋白质组分析。
8
重要性 生物信息学的
❖ 生物信息学不仅是一门学科，更是一种重要的研究开发工具。 ❖ 从科学的角度来讲，生物信息学是一门研究生物和生物相关
系统中信息内容与信息流向的综合系统科学。只有通过生物 信息学的计算处理，人们才能从众多分散的生物学观测数据 中获得对生命运行机制的系统理解。 ❖ 从工具的角度来讲，生物信息学几乎是今后所有生物（医药） 研究开发所必需的工具。只有根据生物信息学对大量数据资 料进行分析后，人们才能选择该领域正确的研发方向。 ❖ 生物信息学不仅具有重大的科学意义，而且具有巨大的经济 效益。它的许多研究成果可以较快地产业化，成为价值很高 的产品。
分析(主要研究内容) 应用(多个领域)
主要由数据库、计算机网络和应用软件三大部分构成
2
定义
❖ 收集、维护、传播、分析以及利用在分子生物学研究中获得的大量数据。
生物信息学（bioinformatics）是生物学与计算机科学以及应用数学等学
生物信息学介绍(PPT20页)
– 蛋白质的结构和功能预测
• 蛋白质怎样实现细胞和有机体的动力学：
– 生命为什么是蛋白质的运动方式
• 个体发育和系统发育的法则和机理：
– 肌体如何长成、运作、衰老和进化
• 征服疾病：
– 主要循环系统疾病、癌症、病毒源性疾病、遗传病和衰老
• 保护和利用生物资源，开发和发展生物产业：
– 生物学怎样造福人类
•
1、
功的路 。2020/10/262020/10/26Monda y, October 26, 2020
成功源于不懈的努力，人生最大的敌人是自己怯懦
•
2、
。2 020/10/ 262020 /10/26 2020/10 /2610/ 26/202 0 12:03:09 AM
每天只看目标，别老想障碍
–蛋白质的三维结构
– 蛋白质的物理性质预测
– 其他特殊局部信息：其它特殊局部结构包括 膜蛋白的跨膜螺旋、信号肽、卷曲螺旋 (Coiled Coils)等，具有明显的序列特征和结 构特征，也可以用计算方法加以预测
• cDNA 芯片相关的数据管理和分析
实验室信息管理系统 基因表达公共数据库
• 分子进化
基因芯片流程（二）
6. 图象处理（采用专门软件，对图象进行分析， 提取每个点上的数字信号），得到原始数据表。
7. 数据校正和筛选（对cy5或cy3信号进行校正， 消除实验或扫描等各环节因素对数据的影响， 同时利用筛选规则对数据中的“坏点”，“小 点”，“低信号点”进行筛选，并作标记。）
8. 差异表达基因的确定（采用ratio值对差异基因 进行判断，或采用统计方法如线性回归、主成 分分析、调整P值算法等对差异基因进行统计 推断）
远期任务
• 读懂人类基因组，发现人类遗传语言的 根本规律，从而阐明若干生 物学中的重 大自然哲学问题，像生命的起源与进化 等。这一研究的关键和核心是了解非编 码区
• 蛋白质怎样实现细胞和有机体的动力学：
– 生命为什么是蛋白质的运动方式
• 个体发育和系统发育的法则和机理：
– 肌体如何长成、运作、衰老和进化
• 征服疾病：
– 主要循环系统疾病、癌症、病毒源性疾病、遗传病和衰老
• 保护和利用生物资源，开发和发展生物产业：
– 生物学怎样造福人类
•
1、
功的路 。2020/10/262020/10/26Monda y, October 26, 2020
成功源于不懈的努力，人生最大的敌人是自己怯懦
•
2、
。2 020/10/ 262020 /10/26 2020/10 /2610/ 26/202 0 12:03:09 AM
每天只看目标，别老想障碍
–蛋白质的三维结构
– 蛋白质的物理性质预测
– 其他特殊局部信息：其它特殊局部结构包括 膜蛋白的跨膜螺旋、信号肽、卷曲螺旋 (Coiled Coils)等，具有明显的序列特征和结 构特征，也可以用计算方法加以预测
• cDNA 芯片相关的数据管理和分析
实验室信息管理系统 基因表达公共数据库
• 分子进化
基因芯片流程（二）
6. 图象处理（采用专门软件，对图象进行分析， 提取每个点上的数字信号），得到原始数据表。
7. 数据校正和筛选（对cy5或cy3信号进行校正， 消除实验或扫描等各环节因素对数据的影响， 同时利用筛选规则对数据中的“坏点”，“小 点”，“低信号点”进行筛选，并作标记。）
8. 差异表达基因的确定（采用ratio值对差异基因 进行判断，或采用统计方法如线性回归、主成 分分析、调整P值算法等对差异基因进行统计 推断）
远期任务
• 读懂人类基因组，发现人类遗传语言的 根本规律，从而阐明若干生 物学中的重 大自然哲学问题，像生命的起源与进化 等。这一研究的关键和核心是了解非编 码区
生物信息学PPT课件
生物信息学在农业研究中的应用
1 2 3
作物育种
生物信息学可以通过基因组学手段分析作物的遗 传变异，为作物育种提供重要的遗传资源。
转基因作物研究
通过生物信息学分析，可以了解转基因作物的基 因表达和性状变化，为转基因作物的研发和应用 提供支持。
农业环境监测
生物信息学可以帮助研究人员监测农业环境中的 微生物群落、土壤质量等指标，为农业生产提供 科学依据。
特点
生物信息学具有数据密集、技术依赖、多学科交叉、应用广泛等特点。
生物信息学的重要性
促进生命科学研究
提高疾病诊断和治疗水平
生物信息学为生命科学研究提供了强 大的数据分析和挖掘工具，有助于深 入揭示生命现象的本质和规律。
生物信息学在疾病诊断和治疗方面具 有重要作用，通过对基因组、蛋白质 组等数据的分析，有助于实现个体化 精准医疗。
03 生物信息学技术与方法
基因组测序技术
基因组测序技术概述
基因组测序是生物信息学中的一项关键技术，它能够测定生物体的 全部基因序列，为后续的基因组学研究提供基础数据。
测序原理
基因组测序主要基于下一代测序技术，如高通量测序和单分子测序， 通过这些技术可以快速、准确地测定生物体的基因序列。
测序应用
基因组测序在医学、农业、生物多样性等多个领域都有广泛应用，如 疾病诊断、药物研发、作物育种等。
生物信息学ppt课件
目录
• 生物信息学概述 • 生物信息学的主要研究领域 • 生物信息学技术与方法 • 生物信息学的应用前景 • 生物信息学的挑战与展望 • 案例分析
01 生物信息学概述
定义与特点
定义
生物信息学是一门跨学科的学科，它利用计算机科学、数学和工程学的原理、 技术和方法，对生物学数据进行分析、解释和利用，以解决生物学问题。
生物信息学与药物设计
型
3.1 药物研发模式的改变
天然产 物中人
先导化 物的优
化
作用机理不
候选药 物临床 评价
投入 市场
明确
工寻找
新的药物 研发模式
靶点的 识别
8
教学ppt
靶点的 证实
先导化 合物的 发现
先导化 合物的 优化
临床评 价
投入 市场
针对性强， 效果好，周 期短，研发
投入低
生物信息学
（一）计算机辅助药物设计的原理
计算机辅助药物设计的一般原理是： 首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体 大分子结合部位的结构，并且采用分子模 拟软件分析结合部位的结构性质，如静电 场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。 然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子 设计技术，识别得到分子形状和理化性质 与受体作用位点相匹配的分子，合成并测 试这些分子的生物活性，经过几轮循环， 即可以发现新的先导化合物。
6
教学ppt
生物信息学
Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
7
教学ppt Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949. 生物信息学
（三）生物信息学在药物研发中的应用
传统药物 研发模式
根据资 料筛选 合理的 药理模
三维结构搜寻(three—dimensional structure searching) 分子对接(molecular docking) 全新药物设计(de novo drugdesign)
9
教学ppt
生物信息学
生物信息学在药物研发中的意义在于找到 病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结 构和功能关系，从而指导设计能激活或阻 断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药 物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目 中找到正确的研发方向。
3.1 药物研发模式的改变
天然产 物中人
先导化 物的优
化
作用机理不
候选药 物临床 评价
投入 市场
明确
工寻找
新的药物 研发模式
靶点的 识别
8
教学ppt
靶点的 证实
先导化 合物的 发现
先导化 合物的 优化
临床评 价
投入 市场
针对性强， 效果好，周 期短，研发
投入低
生物信息学
（一）计算机辅助药物设计的原理
计算机辅助药物设计的一般原理是： 首先通过X－单晶衍射技等技术获得受体 大分子结合部位的结构，并且采用分子模 拟软件分析结合部位的结构性质，如静电 场、疏水场、氢键作用位点分布等信息。 然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子 设计技术，识别得到分子形状和理化性质 与受体作用位点相匹配的分子，合成并测 试这些分子的生物活性，经过几轮循环， 即可以发现新的先导化合物。
6
教学ppt
生物信息学
Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
7
教学ppt Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949. 生物信息学
（三）生物信息学在药物研发中的应用
传统药物 研发模式
根据资 料筛选 合理的 药理模
三维结构搜寻(three—dimensional structure searching) 分子对接(molecular docking) 全新药物设计(de novo drugdesign)
9
教学ppt
生物信息学
生物信息学在药物研发中的意义在于找到 病理过程中关键性的分子靶标、阐明其结 构和功能关系，从而指导设计能激活或阻 断生物大分子发挥其生物功能的治疗性药 物，使药物研发之路从过去的偶然和盲目 中找到正确的研发方向。
生物信息学课件
基因组组装与注释
基因组组装
01
基因组组装是将测序得到的碎片组装成一个完整的基因组序列
。
基因组注释
02
基因组注释是对基因组序列进行分析，识别出基因和其他功能
元件。
基因组组装与注释的重要性
03
基因组组装与注释是理解基因组结构和功能的基础，对于研究
生物进化、疾病发生和治疗具有重要意义。
03
生物信息学应用
• 详细描述：单基因遗传病通常是由单个基因的突变引起的，这些突变可能是显性或隐性。在研究中，生物信息 学家可以通过对患者的基因组进行测序和分析，识别与疾病相关的基因变异。他们还可以通过比较健康个体的 基因组与患病个体的基因组，发现差异并确定导致疾病的特定突变。此外，生物信息学家还可以使用计算机模 型和算法来模拟基因组变异的影响，并预测其对蛋白质功能和细胞过程的影响。这些信息有助于医生和研究人 员更好地理解疾病的病因、病理生理机制以及潜在的治疗方法。
THANK YOU
数据库建设
研究如何建立和维护生物信息学数据库， 包括数据库设计、数据存储和管理、数据 查询和可视化等技术。
02
生物信息学基础
遗传密码子
遗传密码子的定义
遗传密码子是DNA和RNA中携带遗传信息的序列 。
遗传密码子的特点
遗传密码子具有方向性、连续性、通用性和简并 性。
遗传密码子的破译
科学家们通过研究基因组序列，逐渐破译了遗传 密码子的秘密。
以单分子DNA测序为主要技术，具有读取长度长、准确率高、速度快等优点，但设备昂贵且维护成本 高。
生物信息学数据库
1 2 3
NCBI
美国国立生物技术信息中心，提供生物医学相关 信息和数据，包括基因组测序数据、基因表达谱 数据等。
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15
生物信息学与新药研制
—— 未来的药物研究过程将是基于生物信息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程
数据处理和 关联分析
发现药物 作用对象
确定靶标 分子???
合理药 物设计
Rational drug design
16
如何寻找药靶 ?
17
基于生物信息学的新药设计
18
结构生物学
分 子 生 物 学 实 验 方 法
第三讲 生物信息学与药物设计
1
整体概述
概况一
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概况二
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概况三
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2
学习要求
了解生物信息学在药物设计中的作用及其意义。 理解计算机辅助药物设计的基本原理和步骤。 掌握三个基本概念：组合化学、高通量筛选和计
分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过
敏介质的作用 。
6
Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation
13
14
Problem 1: 新药发现如何摆脱大量 数据的困扰？
过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽 可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导 化合物（Leading compounds)？——依赖大量 的随机筛选（周期长、数量大、花费大）
现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支 学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问 题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发 现新化合物实体（New chemical entities， NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选 （Virtual screening)(周期短、成本低、效率高）
7
重新 点药 领研 域发
8
中国新药创制路在何方？
山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个 国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片 （2004） ，居然不被市场所认可。
近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药， 发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。
计算机辅助 药物设计
19
新药研究存在两个技术瓶颈
①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、 核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结 构生物学三维结构确证；
②具有生物活性的小分子药物（一般称为配 体或底物）的设计和发展。
20
组学时代-药物开发新技术平台
药物基因组学（pharmacogenomics）是20 世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学 （functional genomics）与分子药理学的一 门科学。
算机辅助药物设计。 初步学会常见计算机化学软件的使用方法。
3
WHO提出世界公认的医学难题？疾 病中的四大顽症？
恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝
4
一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药
孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）
5
孟鲁司特化学分子结构
阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学 最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派 齐和塔克林药物临床应用新进展。
21
药物蛋白质组学
通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较， 发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质 可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病 的分子标志物。
例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定 为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构 酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普 利(captopril)及其类似物的药物设计。
26
合成技术
组合化学合成化合物库的制备包括固 相合成和液相合成两种技术，一般模块的 制备以液相合成为主，而库的建立以固相 ( 有 Merrifield 树脂、sheppard 树脂、 Tentagel 树脂、Rink 树脂、Wang 树脂 等）合成为主。
目前采用的技术有多中心合成法、茶 袋法、光控合成法、珠-肽法和混合-均匀 法等。
9
漫长的新药研发历程 (10-15 years)
制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！ 10
新药临床前研究主要内容
11
§1 生物信息学与新药发现的关系
12
Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949.
27
28
组合化学应用——新药物的合成与筛选
组合化学应用最多的是在新药设计、合成和 筛选方面。
将组合化学 ( 随机设计，合理筛选 )与合理药 物设计( 合理设计，随机筛选)两种不同的方法联 用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引 起癌转移和关节炎的胶原酶 ( Coll-agenases), 有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关 节炎的新药。
29
What is HTS ?
高通量筛选（high throughput screening） 是指应用计算机控制操作技术，对大量化合 物进行微量样品的自动化检测方法。
生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在 结构分子生物学与计算化学（分子模拟）两方面。
25
§2 组合化学 (Combinatorial Chemistry )
组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。
22
23
24
新药发现的两个技术平台
——生物信息学与结构生物学
生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学 （combinatorial chemistry )、高通量筛选（high throughput screening, HTS)数据库作为基础的虚 拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重 要的条件。
生物信息学与新药研制
—— 未来的药物研究过程将是基于生物信息学 （bioinformatics)知识挖掘的过程
数据处理和 关联分析
发现药物 作用对象
确定靶标 分子???
合理药 物设计
Rational drug design
16
如何寻找药靶 ?
17
基于生物信息学的新药设计
18
结构生物学
分 子 生 物 学 实 验 方 法
第三讲 生物信息学与药物设计
1
整体概述
概况一
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概况二
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概况三
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2
学习要求
了解生物信息学在药物设计中的作用及其意义。 理解计算机辅助药物设计的基本原理和步骤。 掌握三个基本概念：组合化学、高通量筛选和计
分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过
敏介质的作用 。
6
Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation
13
14
Problem 1: 新药发现如何摆脱大量 数据的困扰？
过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽 可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导 化合物（Leading compounds)？——依赖大量 的随机筛选（周期长、数量大、花费大）
现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支 学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问 题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发 现新化合物实体（New chemical entities， NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选 （Virtual screening)(周期短、成本低、效率高）
7
重新 点药 领研 域发
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中国新药创制路在何方？
山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个 国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片 （2004） ，居然不被市场所认可。
近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药， 发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。
计算机辅助 药物设计
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新药研究存在两个技术瓶颈
①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、 核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结 构生物学三维结构确证；
②具有生物活性的小分子药物（一般称为配 体或底物）的设计和发展。
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组学时代-药物开发新技术平台
药物基因组学（pharmacogenomics）是20 世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学 （functional genomics）与分子药理学的一 门科学。
算机辅助药物设计。 初步学会常见计算机化学软件的使用方法。
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WHO提出世界公认的医学难题？疾 病中的四大顽症？
恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝
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一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药
孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ）
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孟鲁司特化学分子结构
阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学 最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派 齐和塔克林药物临床应用新进展。
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药物蛋白质组学
通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较， 发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质 可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病 的分子标志物。
例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定 为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构 酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普 利(captopril)及其类似物的药物设计。
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合成技术
组合化学合成化合物库的制备包括固 相合成和液相合成两种技术，一般模块的 制备以液相合成为主，而库的建立以固相 ( 有 Merrifield 树脂、sheppard 树脂、 Tentagel 树脂、Rink 树脂、Wang 树脂 等）合成为主。
目前采用的技术有多中心合成法、茶 袋法、光控合成法、珠-肽法和混合-均匀 法等。
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漫长的新药研发历程 (10-15 years)
制药业属“ 三高 ” 产业 ( 高投资、高风险、高利润 )！ 10
新药临床前研究主要内容
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§1 生物信息学与新药发现的关系
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Impact of Structural Genomics on Drug Discovery
Dry, S. et. al. (2000) Nat. Struc.Biol. 7:976-949.
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组合化学应用——新药物的合成与筛选
组合化学应用最多的是在新药设计、合成和 筛选方面。
将组合化学 ( 随机设计，合理筛选 )与合理药 物设计( 合理设计，随机筛选)两种不同的方法联 用设计合成了新奇的胶原酶抑制剂，能够抑制引 起癌转移和关节炎的胶原酶 ( Coll-agenases), 有利于获得更加有效的抑制癌细胞转移和治疗关 节炎的新药。
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What is HTS ?
高通量筛选（high throughput screening） 是指应用计算机控制操作技术，对大量化合 物进行微量样品的自动化检测方法。
生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在 结构分子生物学与计算化学（分子模拟）两方面。
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§2 组合化学 (Combinatorial Chemistry )
组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。
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新药发现的两个技术平台
——生物信息学与结构生物学
生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学 （combinatorial chemistry )、高通量筛选（high throughput screening, HTS)数据库作为基础的虚 拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重 要的条件。