兽药临床前毒理学评价试验指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则
兽药繁殖毒性试验指导原则一、概述（一）定义与目的繁殖毒性试验是研究药物对动物整个生殖过程影响的评价方法，如对性周期、性腺功能、交配、受孕、胚胎发育等的影响。
受试药物能引起生殖机能障碍，干扰配子的形成或使生殖细胞受损，其结果除可影响受精卵或孕卵的着床而导致不孕外，尚可影响胚胎的发生及胎儿的发育，如胚胎死亡导致自然流产、胎儿发育迟缓以及胎儿畸形。
如果对母体造成不良影响会出现妊娠、分娩和乳汁分泌的异常，亦可出现胎儿出生后发育异常。
为了确保大鼠繁殖毒性试验结果的真实性、可靠性和可追溯性，根据新兽药研究的规律，结合国内兽药毒理学评价的实际情况制定了本指导原则。
（二）适用范围本指导原则适用于兽用化学药品、中兽药、消毒剂及饲料药物添加剂大鼠繁殖毒性作用的测定。
二、试验方法（一）材料与方法1.实验动物选用5～9周龄大鼠，试验开始时动物个体间体重差异不超过平均体重的20%。
购买后至少适应性饲养3天。
每组应有足够的雌鼠和雄鼠配对，产生约20只受孕雌鼠。
为此，一般在试验开始时两种性别每组各需要30只（F0）；在继续的试验中用来交配的动物每种性别每组需要25只（至少每窝雌雄各取1只，最多每窝雌雄各取2只）。
选用的亲代雌鼠应为非经产、非孕鼠。
2.剂量及分组至少设3个剂量的受试药物组和一个对照组，即高剂量组、中剂量组、低剂量组和空白对照组。
高剂量设计可选最大耐受剂量或有胚胎毒性的剂量，但一般不应超过饲料的5%。
低剂量对亲代动物应不产生全身毒性或繁殖毒性（可按最大未观察到有害作用剂量的1/30或可能摄入量的100倍）。
对照组的饲养和处理方式与受试药物组相同，根据情况，对照组可以是未处理对照、假处理对照，如果给予受试药物时使用某种介质，则应设介质对照。
如果受试药物通过加入饲料的方式给予并引起食物摄入量和利用率的降低，需要考虑使用配对饲养的对照组。
（二）试验步骤1.受试药物配制一般用蒸留水作溶剂，如受试药物不溶于水，可用食用油、医用淀粉、羧甲基纤维素等配成乳浊液或悬浊液。
毒理指导原则
毒理指导原则⽪肤长期毒性试验（讨论稿）⼀、试验⽬的观察动物⽪肤长期接触受试物后，经⽪肤渗透对局部和全⾝是否产⽣毒性反应及其严重程度，并提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定⽆毒性反应剂量。
⼆、试验材料（⼀）受试物：膏剂、液体可直接试验，固体粉末需⽤适量的⽔或适宜的赋形剂（如⽺⽑脂、凡⼠林和橄榄油等）混匀，以保证受试物与⽪肤有良好的接触。
（⼆）动物1. 种属与品系：选⽤成年健康合格的⽩⾊家兔、⽩化豚⿏或⼤⿏，雌雄各半。
体重以家兔2.0~3.0kg，豚⿏250~350g，⼤⿏150~200g为宜。
2. 饲养管理：单笼饲养，所有动物试验前⾄少观察5天。
对于啮齿类，动物室的温度为22+3O C，对于家兔，应为20+3O C，相对湿度50~70%。
⼈⼯照明时，12/12⼩时明暗交替。
⼀般情况下，⽤常规颗粒饲料和饮⽤⽔。
3. 给受试物前处理：给受试物前24⼩时将动物背部脊柱两侧⽑去除（以剪⽑法或剃⽑法为宜），⼀般间隔1周，需再剪剃1次。
去⽑范围相当于体表⾯积的10~15%（家兔约150cm2，豚⿏、⼤⿏约40cm2）。
去⽑后24⼩时，检查确认去⽑区⽪肤⽆损伤时，⽅可应⽤于⽪肤长期毒性试验。
三、试验⽅法1. 剂量选择：⼀般选⽤3个剂量组和1个空⽩对照组。
必要时，应设1 个赋形剂对照组。
各剂量组的要求与⼤⿏⼝服长期毒性试验相同。
若⽤受试物剂量超过1000mg/kg或达有效浓度20倍以上，仍未见动物呈现毒性反应及死亡时，可仅设⼀个⾼剂量组，如果敷⽤受试物后，产⽣了严重的⽪肤刺激，造成⽪肤损伤，则应考虑降低药物浓度，重新进⾏⼀次新的试验。
2.给受试物⽅法：给受试物前将动物称重，计算给受试物剂量，按每cm20.05~0.1ml(g)涂敷给药。
试验时，将受试物均匀地涂敷于已处理好的动物去⽑区，先⽤略⼤于涂布⾯积的⽆刺激性纱布紧贴动物试验部位，上盖⼀层油布或油纸，再⽤绑带和橡⽪膏加以固定。
每天⼀次，每次接触受试物⾄少6⼩时后，⽤温⽔或⽆刺激性溶剂除去残留的受试物或赋形剂。
6.兽药临床前毒理学评价程序试验指导原则
兽药临床前毒理学评价试验指导原则一、概述(一)定义与目的为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。
目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。
临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。
毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。
（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。
1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。
2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。
3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。
必要时，还需提供适当的对照品。
评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。
二、毒理学评价程序及内容兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下：（一）第一阶段：急性毒理学试验阶段的测定：所有用途的原料药必做；1.经口LD50的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射2.注射途径LD50途径任选一种；的测定：供皮肤给药的原料药必做；3.经皮LD504.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做；5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做；6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做；7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做；8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。
6.兽药临床前毒理学评价程序试验指导原则
兽药临床前毒理学评价试验指导原则一、概述(一)定义与目的为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。
目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。
临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。
毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。
（二）适用范围本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。
1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。
2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。
3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。
必要时，还需提供适当的对照品。
评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。
二、毒理学评价程序及内容兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下：（一）第一阶段：急性毒理学试验阶段的测定：所有用途的原料药必做；1.经口LD50的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射2.注射途径LD50途径任选一种；的测定：供皮肤给药的原料药必做；3.经皮LD504.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做；5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做；6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做；7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做；8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。
毒理学毒性评价试验的原则
说明：第01－07行是产生8个区组，第09－10行是产生随机数，对随机数按区组再进 行排秩分组。
二、毒理学毒性评价试验的基本目的 1.受试物毒作用的表现和性质 在急性和慢性毒性试验中，观察受试物对 机体的有害作用，对有害作用的观察应该 是对每个实验动物进行全面的、逐项的观 察和记录。 发现有害作用是进行剂量-反应(效应)研究 的前提。
（2）例子：将32只动物按体重每4只组成一个区组， 随机分配到4种处理中，共组成8个区组。
表1 SPSS程序随机化区组分配设计方案
行号 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 程序 Input program. Loop I=1 to 32. Compute X=RND(I/4 + 0.25). End case. End loop. End file. End input program. Execute. Compute II=Uniform(1). Rank Variables=II BY X. Execute.
t检验 单向方差分析 线性回归分析 配对t检验 双向方差分析 线性回归分析 Pearson相关系数协方差的分析 用方差分析评估第二个时间与第一个时间的差别
四、实验和观察 1.实验准备和预备实验 2.实验及其结果的观察记录 (1)按照预备实验确定的步骤进行实验； (2)熟练掌握实验方法，用量准确，严肃认 真地操作； (3)经分析属于错误操作或不合理的结果应 重做实验 (4)仔细、耐心地观察实验过程中出现的现 象（结果），并进行思考。
（5）实验条件：实验时间、室温、动物饲养 环境（种名、合格证号）、恒温条件等； （6）实验方法及步骤：动物麻醉、固定、分 组、染毒剂量和途径、测量方法等； （7）实验指标：名称、单位、数值及不同时 间的变化、实验方法或主要仪器等； （8）数据处理： 实验结果的整理、统计方 法与结果等。
宠物全身用抗菌药物药效评价试验指导原则
1.选用人工诱发感染，单方制剂试验要求分成以下六组：
（1）空白对照（不感染不给药）组；
（2）感染不给药组（阴性对照组）；
（3）受试药物推荐剂量加倍组；
（4）受试药物推荐剂量组；
（5）受试药物推荐剂量减半组；
（6）药物对照组（阳性对照组）。
2.选用自然感染病例，单方制剂试验要求分成以下五组：
（1）空白对照（不给药）组；
宠物全身用抗菌药物药效评价试验指导原则
一、概述
（一）定义与目的
宠物（犬、猫等）全身用抗菌药物是指治疗宠物全身性细菌感染的抗菌药物。宠物全身用抗菌药物药效评价试验是评价宠物全身用抗菌药物的剂量确定试验，也称Ⅱ期临床试验，目的是了解不同剂量的受试药物对靶动物的抗菌效果，确定受试药物的治疗作用及剂量。
（二）适用范围
（三）给药方案
按照受试药物拟在临床采用的给药方案（给药剂量、给药方法、每天给药次数和治疗周期等）给药。对照药物应严格按照批准的说明书给药。
（四）试验周期
按照受试药物的适应症与用药说明，根据症状的变化情况给药；试验给药的时间至少为推荐的给药时间。
对于自然感染病例，停药后7天内至少随访1次。
（五）试验分组
（八）结果评价
临床药效试验结果按下列标准评价：
1.治愈：临床症状消失、生命体征、实验室检查（血常规、尿常规、细菌学等）指标恢复正常，细菌分离转阴率≥90%。
《新兽药研制管理办法》(农业部令第55号)(农业部令2016年第3号修订、2019年第2号修订)
新兽药研制管理办法（2005年8月31日农业部令第55号公布，2016年5月30日农业部令2016年第3号修订，2019年4月25日农业农村部令2019年第2号修订）第一章总则第一条为了保证兽药的安全、有效和质量，规范兽药研制活动，根据《兽药管理条例》和《病原微生物实验室生物安全管理条例》，制定本办法。
第二条在中华人民共和国境内从事新兽药临床前研究、临床试验和监督管理，应当遵守本办法。
第三条农业部负责全国新兽药研制管理工作，对研制新兽药使用一类病原微生物（含国内尚未发现的新病原微生物）、属于生物制品的新兽药临床试验进行审批。
省级人民政府兽医行政管理部门负责对其他新兽药临床试验审批。
县级以上地方人民政府兽医行政管理部门负责本辖区新兽药研制活动的监督管理工作。
第二章临床前研究管理第四条新兽药临床前研究包括药学、药理学和毒理学研究，具体研究项目如下：生物制品（包括疫苗、血清制品、诊断制品、微生态制品等）：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等；其它兽药（化学药品、抗生素、消毒剂、生化药品、放射性药品、外用杀虫剂）：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等；中药制剂（中药材、中成药）：除具备其它兽药的研究项目外，还应当包括原药材的来源、加工及炮制等。
第五条研制新兽药，应当进行安全性评价。
新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。
承担新兽药安全性评价的单位应当符合《兽药非临床研究质量管理规范》的要求，执行《兽药非临床研究质量管理规范》，并参照农业部发布的有关技术指导原则进行试验。
兽药研究技术指导原则
兽药研究技术指导原则
1.实验动物的品种、性别、年龄、体重等必须符合研究目的的要求，并且应当严格遵守动物福利法规。
2. 兽药的研究应当按照实验设计进行，包括对照组、单盲、双盲等。
3. 实验过程中应当注意动物的饮食、水源、环境等，以保证实验结果的可靠性。
4. 兽药的毒性测试必须进行，主要包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性等。
5. 兽药的药效测试应当采用合理的实验方法和评价指标，并且应当进行统计分析以确保实验结果的可靠性。
6. 研究过程中应当严格遵守实验室安全规定，避免药品泄漏、污染等情况的发生。
7. 实验完成后，应当对实验动物进行安乐死处理，并且应当进行科学的数据分析和论文撰写。
8. 兽药研究应当遵循伦理原则，尽可能减少对动物的伤害，保障动物福利。
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兽药临床前毒理学评价试验指导原则
一、概述
（一）定义与目的
为保障新兽药对使用对象动物（靶动物）的安全，特别是人的食品消费安全，必须对临床前兽药的毒理学（或安全性）进行评价。
目前，对兽药的安全性进行评价一般采取毒理学评价方法，包括三性（急性、亚慢性、慢性毒性）试验和三致（致突变、致畸、致癌）试验，以预测新兽药的安全性。
临床前药物毒理学评价的目的是预测临床用药的安全性，为临床试验提供可靠的参考。
毒理学评价结果不但为最后确定该化合物是否可以作为新兽药使用提供科学依据，还是制订动物性食品中最高残留限量（MRL）的重要依据。
（二）适用范围
本指导原则适用于评价兽用化学药品（化学合成药、抗生素、药物饲料添加剂）及消毒剂临床前的安全性。
二、毒理学评价程序及内容
兽药毒理学评价试验一般分为五个阶段，具体研究内容如下：
（一）第一阶段：急性毒理学试验阶段
的测定：所有用途的原料药必做；
1.经口LD
50
的测定：注射用原料药必做，肌注、皮下注射或腹腔注射
2.注射途径LD
50
途径任选一种；
3.经皮LD
的测定：供皮肤给药的原料药必做；
50
4.皮肤刺激试验：供注射和透皮吸收的制剂必做；
5.肌肉刺激试验：供肌内注射的制剂必做；
6.眼结膜刺激试验：眼科用、喷雾和易挥发的制剂必做；
7.粘膜刺激试验：子宫注入剂、喷雾和易挥发的制剂必做；
8.溶血性试验：静脉注射用制剂必做。
（二）第二阶段：亚慢性毒性试验阶段
研究内容有：30～90天亚慢性毒性试验：所有原料药必做；
（三）第三阶段：致突变试验阶段
原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。
1.Ames试验，必做；
2.小鼠骨髓细胞微核试验，必做；
3.小鼠精子畸形试验或睾丸精原细胞染色体畸变分析试验任选一项，必做；
4.小鼠骨髓细胞染色体畸变分析试验，必要时选做；
5.显性致死试验，必要时选做；
以上致突变试验的组合必须考虑原核细胞和真核细胞、生殖细胞与体细胞、体内和体外试验相结合的原则，任何原料药不能低于三项，必要时做四至五项；如果在1～3项试验有阳性结果或可疑时，可选做第4、5项试验。
（四）第四阶段：生殖毒性试验阶段
原料药必做此阶段试验，各种制剂可不做此阶段试验。
1.传统致畸胎试验：所有原料药必做；
2.繁殖毒性试验：选做；如果做此项试验，可不做第1项试验。
（五）第五阶段：慢性毒理学试验（包括致癌试验）阶段
1.慢性毒性试验：作药物饲料添加剂使用的原料药必做；
2.致癌试验：致突变试验有阳性结果、可疑有致癌作用的原料药必做。
三、毒理学评价试验结果的评定
（一）急性毒理学试验阶段
小于10mg/kg体重的原料药或小于靶动物可能摄入量10倍的药如经口LD
50
物饲料添加剂，一般放弃该供试药品用作为兽药使用，不再继续其他毒理学试验。
（二）亚慢性毒性试验阶段
中毒剂量小于推荐剂量2～3倍的各种原料药一般不能作为兽药使用，蓄积
系数小于3的原料药一般不能作为药物饲料添加剂使用。
（三）致突变试验阶段
三项试验中有一项是阳性结果的原料药一般不能用于食品动物，如果此原料药特别重要必须补做1～2项其他毒理学试验，并要通过致癌试验进行确证。
（四）生殖毒性试验阶段
最小致畸剂量小于推荐剂量3倍的药物不能用于怀孕动物；有明显繁殖毒性的药物一般不能用于种畜。
（五）慢性毒性阶段
致癌试验结果阳性或可疑的原料药一般不能用于食品动物。
四、评定程序各阶段试验的选择原则
（一）兽用化学药品毒理学评价试验的选择原则
1.国内外未上市销售的原料
必需进行上述五个阶段的试验，并提供相应的试验报告，如果第一、二、三、四阶段试验能证明该产品无致癌性、不是长期用药的原料药可不进行第五阶段试验。
2国外已上市销售但国内未上市销售的原料
必须进行第一阶段试验，并提供相应的试验报告；并同时提供国外同产品第
一、二、三、四、五阶段的文献资料。
3.改变国内外已上市销售的原料（如成盐、成脂、改变碱根）
必须进行第一、二阶段试验，并提供相应的试验报告；如果试验结果与已上市销售的相应产品相似，可不进行第三、四、五阶段试验，但需提供相关的文献资料；如果试验结果与已上市销售的相应产品有明显差异，必须进行第三、四、五阶段试验。
（二）兽用消毒剂毒理学试验的选择原则
1.未在国内外上市销售的兽用消毒剂
必需进行上述五个阶段的试验，并提供相应的试验报告，如果第一、二、三、
四阶段试验能证明该产品无致癌性、可不进行第五阶段试验。
2.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的兽用消毒剂，必须进行第一阶段试验，并提供相应的试验报告；并同时提供国外同产品的第一、二、三、四、五阶段的文献资料。
3.改变已在国内外上市销售的处方、剂型等消毒剂
一般不要求进行毒理学试验，也不需提供文献资料。
（三）各类进口兽药毒理学评价试验的选择原则
各类进口兽药必须按上述程序进行安全性毒理学评定，各阶段试验可提供国外评定该产品的文献资料。
仅进口兽用制剂品种，需要提供原料的国外评定该产品的文献资料。
五、兽药安全性毒理学评价应注意的问题
（一）试验设计
各类兽药的安全性评价必须根据受试兽药的具体情况，充分利用国内外现有的相关资料，讲求实效地进行科学的试验设计。
（二）受试药物
1.兽用原料药需明确下列信息：①供试药品名称，包括通用名、化学名；②供试药品（必要时包括杂质）的化学结构、纯度、性状及物理、化学性质；③供试药品的质量标准及其说明；④供试药品的质量检验报告及稳定性报告；⑤供试药品的适用范围、使用方法和最低、最高推荐量；⑥供试药品的贮存条件、注意事项及保质期。
2.兽药制剂需明确下列信息：除提供第1条所要求的资料外，还需提供制剂配方和生产工艺。
3.供试药品样品数量要求：需提供每个供试药品同一批号的3份样品及其检验报告；每份样品应为检验需要量的5～10倍。
必要时，还需提供适当的对照品。
评价兽药安全性的毒理学试验必须在农业部认定、并具有GLP试验条件的机构进行。
（三）试验方法
毒理学试验方法和操作技术的标准化是实现国际规范和实验室间数据比较的基础。
因此兽药安全性毒理学评定中各项试验方法力求标准化、规范化，并应有质量控制。
一般情况下各类毒理学试验应按农业部颁发的相应的试验规范进行。
对毒理学试验不仅要了解每项试验所能说明的问题，还应该了解试验的局限性或难以说明的问题，以便为安全性评价做出一个比较恰当的结论。
所以，各类毒理学试验应在农业部指定的试验单位进行。
（四）评价结论
在对各类兽药的安全性下结论时，应由专家组根据毒理学试验的数据和结果，同时进行社会效益和经济效益的分析，并考虑其对环境质量和自然资源的影响，充分权衡利弊，做出合理的评价，提出对受试兽药是否同意使用、禁用、限用或安全接触和使用的条件以及预防对策的建议，为兽药主管部门最后决策提供科学依据。