苯并芘污染物的毒性数据评价

苯并[a]芘污染物的毒性数据评价苯并[a]芘（Benzo[a])pyrene）是一种五环多环芳香烃类，结晶为黄色固体，其化学式：C20H12，英文表示为BaP。

苯并[a]芘性质稳定，沸点310℃～312℃，熔点178℃，不溶于水，微溶于乙醇、甲醇，溶于苯、甲苯、氯仿、丙酮等有机溶剂中。

在日光和荧光作用下易发生光氧化反应，臭氧也可使其氧化[1]。

这种物质是在300到600°C之间的不完全燃烧状态下产生的。

苯并[a]芘存在于煤焦油中，而煤焦油可见于汽车废气（尤其是柴油引擎）、烟草与木材燃烧产生的烟，以及炭烤食物中。

苯并芘为一种突变原和致癌物质，从18世纪以来，便发现与许多癌症有关。

其在体内的代谢物二羟环氧苯并芘，产生致癌性的物质。

除了致癌性外，BaP还具有很强的致畸性、致突变性和内分泌干扰物的作用。

BaP是多环芳烃中最具代表性的一种环境污染物,是确认的人类致癌物。

BaP广泛存在于人类的生产生活中,对人类健康造成严重威胁[2]。

1. 苯并[a]芘毒性数据BaP被认为是高活性致癌剂，但并非直接致癌物，必须经细胞微粒体中的混合功能氧化酶激活才具有致癌性。

动物试验包括经口、经皮、吸入，经腹膜皮下注射、均出现致癌。

许多国家相继用9种动物进行实验，采用多种给药途径，结果都得到诱发癌变的阳性报告[3]。

流行病学研究表明，在BaP高污染区，它与肺癌，皮肤癌、胃癌等的高发相关[4]。

1983年国际癌症机构将BaP确认为人类致癌物。

有关BaP其致癌机制方面的研究不胜枚举，也较为深入，从BaP的结构、代谢物及其与DNA嵌合的角度，曾提出“K区理论’夕、“湾区理论”及“双区理论”，但具体致癌的分子机制仍不是十分明确。

其毒性作用机制主要与BaP 及其代谢活化产物可干扰钙稳态、损伤DNA和蛋白质等大分子，形成DNA和蛋白质加合物、干扰基因表达等有关[5-7]。

有关专家对我国云南宜威地区肺癌发病率原因进行了大量的研究，认为室内燃煤空气中BaP污染严重，但居民发生肺癌是由于暴露与环境致癌因素和机体的遗传因素共同作用的结果。

研究提示，CSTM1基因的多态性及p53蛋白过渡表达是宜威肺癌发生发展的重要原因，但不是唯一的，是环境因素与基因协同作用的结果。

同时也表明影响癌症发生的因素是复杂的。

人们在呼吸含有BaP的空气、饮用和食用含有BaP的水和食物时，其致癌作用一时还不易被发现，平均潜伏期为21年。

这种累计效应，应引起我们足够的重视。

除致癌作用外，BaP还具有致畸、致突变作用。

并可对机体多种组织或器官具有损害作用。

如有关实验表明:BaP在低剂量0.5mg/kg 亚慢性染毒10周即可对小鼠神经组织产生毒性作用，引起神经细胞DNA损伤及脂质过氧化及相应的形态学改变[8];BaP职业接触的焦炉作业工人血液淋巴细胞微核率明显高于非职业接触的对照组并随作业区BaP浓度增高淋巴细胞微核率增高[9]，动物实验也表明BaP具有免疫抑制作用，可使染毒动物的胸腺及脾脏缩小，重量降低，抑制成熟B细胞抗体的生成等;BaP可诱发人肺癌细胞p53和Ki-ras基因的突变[10]及影响DNA修复基因表达水平[11]等。

BaP对机体内分泌系统也有一定的干扰作用，可对生殖系统造成损伤作用，有研究表明BaP 可以影响小鼠肇丸细胞的周期，随着BaP染毒剂量的增加，Go/G1,S 期细胞百分数明显减少,G2/M期细胞百分数随着染毒剂量的增加，肇丸细胞出现G:期阻滞，有丝分裂延迟，使进入M期的细胞百分数减少，影响了肇丸生殖细胞的周期进程，使肇丸细胞的DNA合成受到抑制。

美国有关学者对四个不同国家地区的800多名孕妇及新生儿脐带血的BaP-DNA加合物进行了检测，发现新生儿BaP-DNA加合物的水平与母体相似或高于母体水平，提示当母体暴露于BaP污染时，胎儿可能对BaP所致的DNA损伤更为敏感[12]。

由此可见BaP对人类的生存和繁衍也可构成严重的威胁。

（1）致癌性：TDLo 15 mg/kg（大鼠经口）；TDLo 120 mg/kg（小鼠经皮）；（2）致畸性：1 000 mg/kg，妊娠大鼠经口，胎儿致畸。

（3）致突变性：40 mg/kg，1次，田鼠经腹膜，染色体试验多种变化。

小鼠，遗传表型试验多种变化。

昆虫，遗传表型试验多种变化。

微生物，遗传表型试验多种变化。

人体细胞培养DNA多种变化。

（4）急性毒性：LD50 500 mg/kg（小鼠腹腔）；50 mg/kg（大鼠皮下）；LDLo 9 mg/kg（青蛙肾）。

（5）慢性毒性：长期生活在含BaP的空气环境中，会造成慢性中毒，空气中的BaP是导致肺癌的最重要的因素之一；TDLo 9 mg/kg/90D-1（大鼠经口）。

（6）水生生物毒性：5 g/L，12 d，微生物，阻碍作用；5 mg/L，13 h，软体动物卵，阻碍作用，结构变化。

（7）遗传毒性：800 mg/kg，大鼠腹腔注射（微核试验）；200 mg/kg，大鼠经口（形态转化）；11 mg/kg，兔腹腔(DNA加合物)（8）生殖毒性：TDLo，小鼠经口（多代），100 mg/kg；TDLo，雌性大鼠经口（14d），40 mg/kg。

2 苯并[a]芘代谢动力学BaP可以从各种途径进入体内，但是主要经皮肤吸收和肺吸入。

（1）经皮肤吸收。

局部皮肤受污染后，BaP先以较快的速度进入皮脂腺，然后再向邻近组织中扩散。

在组织中，BaP先溶解在组织的脂质中，并与组织中成分疏松的部分结合在一起。

一部分被代谢为各种衍生物，还有一部分则可以通过细胞间液或微血管系统被移往别处，另有一些又可随变性的皮质细胞脂栓回到皮肤表面。

BaP进入皮肤的速度随溶液浓度的增大而加速，但是，当达到阈值时，增大浓度不能加快进入皮肤的速度。

有研究表明，BaP浓度从0.01%增至0.1%时，经皮吸收的速度急速上升；但当浓度从0.3%增大至3%时，皮肤吸收的速率几乎没有改变。

BaP进入皮肤的速率与单位面积皮肤中皮脂腺的数量也有一定关系。

单位面积皮肤皮脂腺数量越多，BaP的吸收量就越大，反之越小。

（2）经肺吸收。

BaP经肺吸收的过程尚不甚清楚。

目前的资料大都是取一定量的BaP注入实验动物的肺中，然后在不同的时间分批处死动物取出肺脏，分析肺中的残留物含量而得来的。

这样得到的实验数据并不能完全表示肺部吸收的量，因为可能其中一部分直接被肺组织所代谢，还有一部分随肺的自净作用排出体外。

另外，由于BaP在空气中大都是吸附在烟、尘等固体微粒上，随着微粒进入人的呼吸道，所以微粒的大小和性质对BaP影响机体功能也很重要。

研究表明，单纯注射BaP 于田鼠肺内，不易使田鼠发生肺癌；但是，将BaP吸附在氧化铁粉尘上再注入田鼠肺中较容易诱发肺癌。

分布：经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收，吸收进入或直接进入血循环，即分布于全身器官，血中半减期不超过1 min，一般在10 min左右在血内全部消除。

乳房和脂肪组织是重要的储存库；肝脏是主要的代谢器官。

代谢活化：BaP本身无致癌活性，进入人体后要经过代谢活化才能呈现出“三致”作用。

在此代谢活化过程中，细胞色素酶系P450起到了重要作用，其过程一般为：(1)被CYP450氧化成7，8-环氧苯并(a)芘；(2)7，8-环氧苯并(a)芘经环氧化物水解酶作用生成7，8-羟基苯并(a)芘；(3)经CYPlAl进一步氧化成7，8-二羟基-9，10-环氧苯并(a)芘，后者是终致癌物，可作用于DNA，从而激活癌基因[13]。

排泄：除少部分以原形随粪便排出外，一部分经肝细胞、肺细胞微粒体中混合功能氧化酶激活而转化为数十种代谢产物。

其中转化为羟基化合物或醌类者，是一种解毒反应；转化为环氧化物者，特别是转化成7,8-环氧化物，则是一种活化反应，7,8-环氧化物再代谢产生7,8-二氢二羟基-9,10-环氧化物，便可能是最终致癌物。

这种最终致癌物有四种异构体，其中的（+）-BP-7- ，8- -二醇体-9- ，10- -环氧化物-苯并[a]芘，已证明致癌性最强，它与DNA形成共价键结合[14]，造成DNA 损伤，如果DNA不能修复或修而不复，细胞就可能发生癌变。

3. 流行病学与职业卫生调查苯并(a)芘是一个重要的致癌因素。

白1933年从煤焦油中分离出高致癌物质-苯并(a)芘后，其致癌作用已日益引起人们的重视。

大量动物实验和人群流行病学调查均已证实BaP的职业接触可以致癌，是焦炉工人肺癌死亡率超量发生的主要因素。

流行病学研究表明，BaP通过皮肤、呼吸道、消化道等均可被人体吸收，有诱发皮肤癌、肺癌、直肠癌、胃癌、膀胱癌等作用[4]。

长期呼吸含BaP的空气，饮用或食用含有BaP的水和食物．会造成慢性中毒[15]。

我国云南省宣威县由于室内燃煤，空气中BaP污染严重，成为肺癌高发区，有些乡的肺癌死亡率高达100／10万以上[16]。

许多山区居民经常拢火取暖，室内终日烟雾弥漫，造成了较高的鼻咽癌发生[17]。

职业中毒调查表明：在3μg/m3，2μg/m3浓度下工作5年和20年的工人，前者大部分诱发肺癌，后者患多种癌症。

焦炉工的肺癌死亡率同接触BaP的浓度密切相关[17]。

有研究表明，罗德岛、波兰高度工业化的西里西亚地区[18]等空气中BaP 污染主要源于煤燃烧产物；我国主要为燃煤型污染。

大同由于直接燃煤，造成了空气中BaP污染严重，日均值高达330ng/m3；宣威出现高发癌症与生活燃料和室内燃煤空气污染密切联系，其室内空气BaP的浓度高达6269 ng/m3。

焦化和石油化工的兴起，极大的增加了BaP对人类环境的污染。

焦化厂是排放BaP最严重的工厂，离焦炉作业区500m处的浓度比一般工业城市高出500～1000倍。

Arnlstrong和Gibbs[19]针对魁北克地区1950至1999年从事铝冶炼的职业人群研究表明，苯并(a)芘暴露与罹患肺癌的风险呈正相关，而Friesen等[20]的研究则表明，苯并(a)芘也能增加汽车工人罹患肺癌的风险。

近年来的病例．对照研究结果表明，苯并(a)芘的暴露与其罹患乳腺癌、结直肠癌及神经胶质瘤风险及恶性程度有着极强的关联[21-23]。

流行病学调查证实肺癌患者ERCCl mRNA水平较正常组显著降低，表明该基因与苯并(a)所致的DNA损伤修复密切相关。

但目前人们对BaP的致癌作用机制尚不十分清楚。

采用反义RNA抑制ERCCl基因的表达，以单细胞凝胶电泳技术检测DNA损伤，观察到ERCcl基因在肺癌细胞修复BaP所致DNA损伤中的作用。

研究表明随着ERCCl mRNA水平的降低，细胞对BaP所致DNA损伤的修复能力下降。

在职业环境、燃煤的城市和室内小煤炉采暖的环境中，用人尿中l-羟基芘作为人体接触环境中的多环芳烃的指标获得了较好的结果。

赵振华等对人体接触多环芳烃的程度及尿中1-羟基芘作为人体接触多环芳烃指标的应用做过比较全面系统深入的研究，并分析评价了警察、炊事员、清洁工、铝厂工人尿中1-羟基芘的含量及其与职业暴露的关系[24]，结果表明，尿中1-羟基芘的浓度与空气中BaP有很好的正相关，且与尿中代谢产物的致突变活性显著相关。