1.18 脯氨酸肽酶缺乏症

脯氨酸肽酶缺乏症
脯氨酸肽酶缺乏症（prolidase deficiency）是一种罕见的因先天性胶原代谢异常所致的疾病。

本病系1968年首先由Goodman等报道，他们描述了1例47岁的男病人，临床上具有与山黧豆中毒相似的症状，并发现尿中有大量的亚氨基二肽排泄，认为此病例可能是一种较为特殊的疾病，并据此推测是由于组织中缺乏脯氨酸肽酶所致。

1974年Powell等在1名7岁男孩中首先证实本病确实是由于脯氨酸肽酶缺乏所引起。

随后在北美、西欧、中东和日本等地相继有类似病例报告，并已认识本病为一种独立的遗传性疾病。

至今文献中记载的病例已达20余例（由于本病需作特殊的生化检验才能确诊，又有许多病例未被认识，故实际发病数应较此为多）。

本病的皮肤症状十分多见且富于特征性，因而认识和了解其皮肤表现，将为患者的诊断提供可靠的证据。

临床表现
本病有多系统受累，可累及皮肤、中枢神经系统、眼、耳鼻咽、齿、骨骼和关节等组织器官。

一、皮肤表现：皮肤是本病的靶器官，其症状绝大多数出现在12岁以前，尤以婴幼儿时期发病者多见，最小者为出生后3个月时发病。

大多数患者（90%以上）均有严重而有意义的皮损。

其突出的皮肤科特征是诊断本病的最重要的依据。

（一）慢性复发性溃疡：在本病所有的皮肤变化中，顽固性溃疡是多见和最具有特征性的，也是本病最主要的表现。

出现在约2/3的病人中。

溃疡的特征主要为累及双下肢尤在小腿下部和足部（个别病人也可发生在上肢）、深在、慢性而难治，溃疡表面有肉芽组织和脓性分泌物，不痛也无压痛，往往伴有细菌感染，经数月后溃疡可能缓慢地痊愈，留下萎缩或硬化性瘢痕并有色素沉着或减退。

挛缩性瘢痕可致足部畸形或可形成马蹄足。

患者的皮肤往往变得脆弱易破故溃疡易于复发。

其四周的皮肤可以增厚，伴局部多毛，但无静脉曲张，血管造影无血管闭塞。

由于本病皮肤溃疡的发生率高，故凡发生在婴幼儿和儿童时期的小腿慢性复发性溃疡，均应想到本病的可能。

（二）对光敏感和毛细血管扩张：为本病的另一皮肤体征。

毛细血管扩张发生率约40%，多见于面、颊、上肢伸侧、肩部等暴露部位，并可合并皮肤瘙痒。

（三）紫癜性损害：可表现为多发性瘀斑和细小的紫癜性皮疹，但无引起出血的血液学证据。

其发病与遗传性毛细血管脆弱有关。

（四）25%患者有青年白发，个别患者可发生早秃。

（五）25%病人皮肤有鳞屑性红斑丘疹损害。

（六）面部、四肢伸侧和臀部可出现小的浅表性棕色萎缩性瘢痕样损害，常伴有点状色素沉着。

（七）皮肤增厚的淋巴水肿：一般仅限局干皮肤溃疡周围，其发生可能与淋巴管进行性损伤有关，
但也有个别病人有广泛性淋巴水肿。

（八）手部改变：有指端变尖，指甲轻度弯曲，手猿皱折和大小鱼际肌萎缩等。

（九）其他皮肤变化还有丹毒样斑块，面、臀部结痂性损害、掌跖部红斑、皲裂、皮肤干燥，面、前臂和下腿丘疹，肘、膝部角化过度，毛发苔藓，胸、腹壁皮肤菲薄、柔软、静脉可见等。

二、特殊面容：也十分常见。

如DerKaloustian综合症的8例中7例有罕见的面部特征。

有许多属眼、耳、鼻、齿和咽部的异常。

包括两眼距离过远、睑裂狭小，眶增大、长眉、长睫、连眉、眼睑轻度下垂、会聚性斜视、弱视、眼萎缩、脉络膜萎缩，实质性角膜炎，耳廓畸形（增大、扁平或缺损）、两侧鼓膜钙化缺损、无听小骨、耳聋、马鞍鼻、鼻中隔缺损、鼻粘膜萎缩、鼻小而发育不全、颚骨发育不全，腭弓弧度增大、厚唇、唇裂、齿缺陷（牙釉质发育不良和结缔组织变脆）以及前后发际低和面部多毛等。

必须指出：上述各种异常，在同一病人中并非都存在，在本病并不存在面部特异和一致的形态。

三、智能发育迟缓：50%以上的病人有不同程度的智能发育迟缓。

表现为面部表情呆板，智商（IQ）低（30～90不等，但也有正常者）。

也可有躁狂抑郁症状，轻度脑电图异常，CT扫描示两侧脑室扩张等。

四、反复感染：大约50%的患者有反复感染，仅见于儿童期。

主要表现为中耳炎、副鼻窦炎、腮腺炎和呼吸道感染等，少数可发生脓皮病和骨髓炎。

五、脾肿大：脾肿大者约40%，有时可伴肝肿大。

六、骨和关节表现：可有骨质疏松，关节过度伸展，膝关节韧带显著松弛，髋臼发育不良，髋关节脱臼，蹒跚步态，部分并趾，第1、2趾距离增大，脊柱裂和脊骨关节融合等。

七、其他：如腹部隆起和（或）肥胖等
实验室检查
一、一般检查：可有缺铁性贫血，少数病人有血小板减少、溶血、骨髓细胞增生。

免疫球蛋白和血清γ-球蛋白常增高，但染色体检查正常。

二、血清免疫化学分析：用二维免疫电泳、火箭免疫电泳和单向免疫扩散法作血清免疫化学分析，可见转铁蛋白、白蛋白和IgM明显下降，而IgA、C1q、α1-酸糖蛋白、α1-抗胰蛋白酶、α1-抗胰凝乳蛋白和血浆铜蓝蛋白升高。

Yonemasu等认为因后4种血浆蛋白是急性期反应物质，故它们的增加可能与小腿溃疡的持续性炎症有关。

三、皮肤组织的光镜和电观察：DerKaloustian等用患者腹部正常的皮肤作病理检查，结果发现在光镜下真皮弹性纤维形态正常；电镜下胶原纤维也正常。

Pierard等对溃疡，周围皮肤标本用刚果红染色发现在真皮毛细血管周围有嗜酸性无定性物质沉积，偶见血管管腔闭塞。

电镜观察此种物质符合淀粉样物质。

在电镜下还可见在毛细血管内皮细胞内有直径1μm的致密体。

Ogata等也观察皮肤标本见胶
原纤维碎裂，排列不规则，但在电镜中见胶原纤维结构无明显异常。

Leoni等用光镜和电镜观察证实本病有与结缔组织病相关的变化。

与对照组比较，其胶原纤维小而不规则，原纤维也变小，但结构正常。

弹性蛋白纤维在大小和结构上均有改变。

四、亚氨基二肽尿和脯氨酸肽酶缺乏：用纸上或薄层色谱法检查患者的尿液可发现有大量的亚氨基二肽。

再用离子交换色谱法对尿中排泄的各种亚氨基二肽作进一步的鉴定和定量，可发现其中排出最多的是甘氨酰基脯氨酸（glycylroline），游离脯氨酸的排泄也增加。

用病人的红细胞、白细胞和培养的成纤维细胞作脯氨酸肽酶活性测定试验可证实有脯氨酸肽酶缺乏或其含量仅为正常人的5%以下。

脯氨酸肽酶已在正常人的红细胞、白细胞、成纤维细胞、肾、肝、脾、小肠粘膜、心脏、中枢神经系统、肺、血浆和垂体等组织中发现，其活性在肾和细胞中为最大，血浆中最小。

它在纯合子中是一种同一亚单位的二聚体，合成它的基因在染色体19上。

脯氨酸肽酶缺乏对本病具有确诊价值。

发病机制
由于本病患者缺乏脯氨酸肽酶，而在其双亲和其他本病可能的基因携带者（杂合子）中其脯氨酸肽酶的水平居于正常（正常纯合子）和受影响的纯合子（患者）之中，并无症状；两性均可患病；且许多病人双亲有血缘关系，故认为本病是通过常染色体隐性遗传的。

本病生化和临床异常的病理生理学仍不清楚。

正常时脯氨酸肽酶可将主要在正常胶原降解期释放的脯氨酸和羟脯氨酸等亚氨基二肽进一步分解。

它主要分解带有C-终末脯氨酸或羟脯的亚氨基二肽。

而剩余的脯氨酸则进行有效的再循环以合成新的蛋白。

当脯氨酸肽酶活性丧失时，一方面将造成亚氨基二肽的积累和排泄，产生亚氨基二肽尿；另一方面因脯氨酸再循环的损伤而造成结缔组织代谢的某些障碍。

Arata等认为皮损主要是与皮肤毛细血管，淋巴管及胶原组织的代谢障碍有关。

Pierard等提出其皮肤溃疡的基本原因是代谢性的，与局部病变有关。

淤血、轻度血管炎、胶原组织结构异常造成微循环损伤而引起溃疡，其中淀粉样物质沉积所致的血管改变是主要的。

而Yonemasu等认为免疫球蛋白和其他蛋白的过度生成是引起血管中淀粉样物质沉积的原因。

但也有脯氨酸肽酶缺乏而无临床体征的报告。

故本病临床症状的发生，可能还有某些附加因素的参与。

治疗
因本病系遗传性疾病，故治疗困难。

文献中提到的治疗方法都是针对皮肤溃疡的。

考虑到皮肤溃疡可能与脯氨酸缺乏所引起的胶原合成障碍有关，故曾用过大量脯氨酸口服和局部外用，输红细胞（具有脯氨酸肽酶活性）及胶原酶抑制剂等治疗，但均无效。

局部植皮有时可获暂时成功，但最终也均告失败；
鉴于氨苯砜（DDS）可用于治疗许多原因不明的皮肤病，故Ogata等用DDS 75mg/d治疗1例病人,结果使小腿溃疡得到好转；锰离子和维生素C是辅氨酸肽酶的辅助因子，可减少亚氨基二肽尿，抑制炎症发生和促进暂时性瘢痕形成，Leorni等用硫酸锰1.18mg/d和维生素C1g/d（兼有刺激胶原合成的作
用）治疗1例病人，开始时曾出现溃疡肉芽组织形成，但1～2月后，逐渐对治疗产生抵抗，而Larregue 等治疗1例则获得部分改善。