大环内酯类抗生素
大环内酯类及其它类抗生素
非淋菌性尿道炎
大环内酯类抗生素是治疗非淋菌性尿道炎的首选药物，可有 效杀灭支原体、衣原体等病原体。
梅毒
大环内酯类抗生素也可用于治疗早期梅毒，尤其适用于青霉 素过敏的患者。
幽门螺杆菌感染
幽门螺杆菌是引起胃炎、消化性溃疡 和胃癌等疾病的主要病因之一。大环 内酯类抗生素可与其它抗生素联合用 于根除幽门螺杆菌的治疗方案。
VS
耐药性监测与控制
为应对细菌耐药性问题，加强耐药性监测 和采取控制措施至关重要。医疗机构和实 验室应定期监测病原体对抗菌药物的敏感 性，及时发现耐药菌株，并采取有效的感 染控制措施，以防止耐药菌的传播。
药物安全性问题
不良反应与药物相互作用
大环内酯类抗生素在使用过程中可能出现一 些不良反应，如胃肠道不适、肝功能异常等 。此外，这类药物可能与某些药物发生相互 作用，影响疗效或增加不良反应的风险。
耐药性产生较慢，但一旦产生则较为严重。
05
大环内酯类抗生素的未来发展与挑战
新药研发进展
新型大环内酯类抗生素的研发
随着细菌耐药性的不断增强，新型大环内酯类抗生素的研发成为重要方向。目前已有多 种新型大环内酯类抗生素进入临床试验阶段，这些新药在抗菌谱、药代动力学和组织穿
透性等方面有所改进，以满足临床治疗的需求。
四环素类抗生素
抑菌性抗生素
四环素类抗生素是一类广谱抑菌性抗生素，通过抑制细菌蛋白质合成来发挥作用。这类抗生素对大多 数革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有抗菌活性，常用于治疗立克次体病、支原体感染、衣原体感染等 疾病。
氨基糖苷类抗生素
杀菌性抗生素
氨基糖苷类抗生素是一类具有氨基糖苷结构的抗菌药物，主要包括链霉素、庆大霉素、妥布霉素等。这类抗生素具有杀菌作 用，对革兰氏阴性杆菌和部分革兰氏阳性球菌具有良好的抗菌活性，常用于治疗肺炎、肠道感染、尿路感染等疾病。
大环内酯类抗生素
（四）、对心血管疾病作用
有研究表明
动脉粥样硬化患者的粥样斑块中 可以检测到幽门螺杆菌和肺炎衣原体 这与冠 心病的发病有一定的关系大环内酯类抗生素 具有降血脂的作用 对心血管疾病有较好的治 疗效果。
（五）、对呼吸系统疾病的作用
大环内酯类抗生素除具有直接抗菌作用外
在 呼吸系统中有抗炎和抗免疫作用对呼吸系统 感染和炎症弥漫性泛细支气管炎哮喘有一定 的治疗作用。 大环内酯类抗生素能够减少支气管扩张患者 因反复感染而产生的痰量 改善肺功能。
(4) 对肝脏的毒害: 在正常剂量时对肝脏的毒害较 小，长期大量应用可引起胆汁郁积，肝酶升高等， 一般停药后可恢复，但酯化后的这类药如罗红霉素、 琥乙红霉素、阿奇霉素等，对肝脏的毒性更大应短 期减量使用，故肝功能不全者应慎用。 (5) 对中枢神经系统的副作用，有报道克拉霉素和 阿奇霉素发生神经系统副作用，包括幻觉烦躁焦虑 头晕失眠恶梦或意识模糊，停药后症状逐渐减轻至 消失 。
大环内酯类毒性较ห้องสมุดไป่ตู้，主要不良反应有：
(2) 局部刺激: 注射给药可引起局部刺激， 故此类药物不宜用于肌肉注射，静脉注射可 引起血栓性静脉炎，故滴注液应稀释至0.1% 以下，且静滴速度不宜过快。 (3) 过敏反应:主要表现为药热、药疹等，反 应严重时应停药。
大环内酯类毒性较低，主要不良反应有：
（二）、耐药机制
氯霉素、克林霉素和林可霉素在细 菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯 类相近或相同，因此，大环内酯类抗生 素与这些药物在联合使用时可能发生拮 抗作用，引起细菌耐药。
细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的 方式主要有以下几种：
靶位的结构改变 产生灭活酶 摄入减少 外排增多
动物医学-抗生素《大环内酯类》
大环内酯类理化特性弱碱性，微溶于水。
水溶液下易被分解，尤其在酸性条件下更不稳定。
所有的制剂均与无机酸成盐，如磷酸（泰乐菌素，替米考星），酒石酸（泰乐菌素，吉他霉素），硫氰酸（红霉素，动物专用红霉素），乳糖酸（红霉素），盐酸（螺旋霉素）代表药物第一代大环内酯类：红霉素（14元环）乙酰螺旋霉素麦迪霉素（16元环）吉他霉素交沙霉素第二代大环内酯类：克拉霉素（14元环）罗红霉素阿奇霉素（15元环）罗他霉素（16元环）抗菌作用1.抗菌谱较窄：2.对G+菌和部分G-菌有抗菌作用；3.对某些螺旋体、衣原体、支原体及立克次体有良好效果；4.对产生β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。
5.通常为抑菌药，高浓度时杀菌。
耐药性与其他类抗生素无交叉耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全的交叉耐药性。
作用机理生长期抑菌剂，作用于50S核糖体亚基，阻断转肽作用和mRNA位移而抑制蛋白质的合成。
14元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27 、L22 蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核糖体上解离。
对哺乳动物核糖体无影响。
红霉素内服采用耐酸的依托红霉素或琥乙红霉素易产生耐用性，用药不超过1周，停药后可恢复敏感性应用：耐青霉素金葡菌感染、禽慢性呼吸道病、猪支原体肺炎（碱性溶液中抗菌效能强）不良反应：肌注刺激性强，犬猫内服可引起呕吐、腹泻、腹痛等症状泰乐菌素（畜禽专用）可与铁、铜、铝、锡等金属离子形成络合物而失效。
对革兰氏阳性菌的作用弱于红霉素，对支原体有较强的抑制作用，对牛、猪、鸡还用促生长作用。
应用：1.防治鸡支原体病的首选药2.促生长，可做饲料添加剂3.浸泡种蛋不良反应：肌注局部刺激，增强聚醚类抗生素的毒性。
替米考星（畜禽专用）半合成畜禽专用抗生素。
药动学：肺组织、乳中药物浓度高。
药理作用：广谱，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、支原体抗菌活性强于泰乐菌素。
大环内酯类抗生素
冯立庭
大环内酯类
• 大环内酯类：是具有大环内酯的一类抗生 素，多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳 性菌及支原体抑制活性较高。大环内酯基 团和糖衍生物以苷键相连形成的大分子抗 生素。由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。
大环内酯类分类：
1.14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克 拉霉素、地红霉素等；
药动学：
大环内酯类抗生素是快速抑菌剂，口服后不 耐酸，但酯化可增加口服吸收。在碱性环境 下抗菌活性较高。组织浓度相对较高，皮下 组织及胆汁中药物浓度明显高于血药浓度， 主要经胆汁排泄，有肠肝循环。
大环内酯类抗生素特点：
1、均具有大环内酯的共同结构，为无色碱 性化合物。 2、抗菌作用与抗菌谱相似，属“窄谱抗生 素”医学学习网搜集整理，主要作用于革 兰氏阳性菌及某些革兰氏阳性球菌。 3、与其它常用抗生素无交叉耐药性。 4、毒性较低。
大环内酯类用药监测
1.监护用药过程中是否出现肝损害及肝酶懂 得变化，避免与其他肝毒性药物合用。
2.静脉快速滴注大环内酯类药物可发生心脏 毒性，主要表现为心电图复极异常、心律 失常，Q-T间期延长及尖端扭转型室性心动 过速，甚至可发生晕厥和猝死。因此，用 药期间应关注这些变化，一旦发现药物引 起的异常，应及时停药或采取其他措施。
大环内酯类抗生素适应症：
1. 红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳 糖酸红霉素）等沿用大环内酯类： （1）作为青霉素过敏患者的替代药物，用于 以下感染： ①β溶血性链球菌、肺炎链球菌中的敏感菌 株所致的上、下呼吸道感染； ②敏感β溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝 织炎； ③白喉及白喉带菌者。
（2）军团菌病。
2.15元大环内酯类：阿奇霉素；
3.16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉 素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙 霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。
第二章之大环内酯类抗生素_兽医药理学.
注意
（1）新生仔畜肝脏代谢率太低，因此对新生仔畜 毒性大。 （2）本品偶可引起溶血性贫血、间质性肾炎、急 性肾功能衰竭。 （3）红霉素针剂忌用氯化钠或其它无机盐溶液作 为溶媒，以免沉淀。临用时先用灭菌注射用水溶解 然后用5%葡萄糖注射液稀释，浓度不超过0.1%， 注射速度应缓慢。 （4）马属动物对本品敏感，易引起胃肠功能紊乱。 （5）肌注时有刺激性，宜深部肌注。静注速度要 缓慢，静脉注射时应避免药液外漏。
螺旋霉素
药效学 本品耐酸，难溶于水，常用盐酸盐易溶于水。抗菌 作用与其它大环内酯类抗生素相似，但效力比红霉 素差。主要对葡萄球菌、链球菌和肺炎球菌等革兰 氏阳性菌，部分革兰氏阴性菌、支原体、钩端螺旋 体和立克次氏体有效。本品毒性是本类药物中最低的。 用途 主要用于防治鸡的葡萄球菌病和支原体病。也可用 作种蛋消毒剂或猪的饲料添加剂。但欧盟从2000年 开始禁用本品作饲料添加剂。
药物相互作用
二、理化性质 （1）四环素与红霉素针剂配伍后，溶液效价降低， 并有混浊沉淀，两药联用尚可加剧肝功能损害。 氯化钠、氯化钾等。 （2）维生素C不宜与红霉素混合静脉滴注，易出现混浊。 （3）红霉素在酸性溶液中（包括葡萄糖液）不稳定。 液体pH值越低，经过时间越长，对红霉素效价影响越大， pH6~7时比较稳定。阿司匹林、维生素B6。 （4）碱性药物可减少红霉素在胃酸中的破坏，并增强 抗菌效力。但碳酸氢钠与红霉素肠衣片合服，可使红霉 素在胃内受破坏，药效降低。与碳酸氢钠注射液混合游 离碱析出。 三、不良反应 糖皮质激素与红霉素有协同免疫抑制作用。
五、大环内酯类抗生素
种类 红霉素、白霉素、竹桃霉素、麦迪霉素、 螺旋霉素、交沙霉素、罗红霉素、北里霉 素、泰乐菌素、替米考星 。
药效学 本类药物属于生长期抑菌剂。主要对需氧革兰
第三十九章大环内酯类及其他抗生素
第三十九章大环内酯类及其他抗生素一、大环内酯类大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。
红霉素【抗菌作用】与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，灵敏菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌之外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。
抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。
为快速抑菌剂，应幸免与β-内酰胺类合用，以避免发生拮抗作用。
【临床应用】用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引发的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引发的口腔感染。
【不良反映】1．胃肠道反映红霉素局部刺激性强，口服可显现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反映；静脉给药可引发血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。
2．肝毒性以酯化型红霉素最多见，要紧表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。
3．过敏反映偶见皮疹、药热。
罗红霉素对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。
要紧用于灵敏菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。
不良反映以胃肠道反映为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。
阿奇霉素抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。
抗菌机制：阻碍细菌转肽进程，抑制菌体蛋白质合成，还可破坏细菌细胞壁的完整性，增强白细胞的吞噬功能而杀菌。
食物会阻碍阿奇霉素的吸收，故应空肚口服。
用于灵敏菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染；皮肤和软组织感染；沙眼衣原体或非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖系统感染。
第四章 大环内酯类抗生素
斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控 制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不 利。
琼脂的质量对％左右，避光培养。 因为光会抑制孢子的形成。培养7～10天斜面上长 成白色至深米色孢子，色泽新鲜、均匀、无黑点， 背面产生红色或红棕色色素。
3．蒽沙大环内酯抗生素
蒽沙大环内酯抗生素又叫环桥类抗生素 (ansamycins)，严格说来，不应属于大环内酯 类。它们有着一个共同的结构形态，都是一个 脂肪链经过酰胺键与平面的芳香基团的两个不 相邻位置相联结的环桥状化合物，其结构模型 示意见图4-2。
❖ 由于其脂肪链的结构和立体化学与大环内 酯类很相似，所以亦归在此类抗生素中。
一、红霉素的发酵工艺流程
二、产生菌的培养
红霉素链霉菌在合成琼脂培养基上生长的 菌落，是由淡黄色变为微带褐的红色，色 素不渗透到培养基中，气生菌丝为白色， 孢子丝呈不紧密的螺旋状，约3～5圈，孢 子呈球状。常用砂土管或冷冻管保存，以 冷冻管保存的孢子质量好。
红霉素链霉菌一般经斜面孢子、摇瓶培养、种 子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。
每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外， 还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于 前批孢子，可用于生产。
摇瓶种子培养基(％)：淀粉4.0、糊精2.0、蛋白 胨5.0、葡萄糖1.0、黄豆饼粉1.5、硫酸铵0.25、 氯化钠0.4、硫酸镁0.05、磷酸二氢钾0.02、碳酸 钙0.6，pH7.0。接种后于28～35℃在摇床培养， 待菌丝生长浓厚，接入发酵罐。
1．多氧大环内酯抗生素
按大环内酯环的元素数，又分为12、14和16元环 三类。它们都是多功能团的分子，大部分都联结 有二甲胺基糖，因而显示碱性。有的不含二甲胺 基糖，只含中性糖，因而显中性。作为医疗使用 的多数是碱性大环内酯抗生素，重要的有14元环 的红霉素、竹桃霉素，16元环的螺旋霉素等。
第十五章 大环内酯类抗生素
第二代
罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。
20世纪90年代后，克拉霉素、罗红霉素、 阿奇霉素等，具有红霉素相同的作用特点， 而且增强了抗菌活性，扩大了抗菌谱，口服 易吸收，对酸稳定，t l／2延长，不良反应减 少，同时还具有良好的PAE，现已成治疗呼 吸道感染的主要药物。
大环内酯类间仍存在交叉耐药性对红霉 素耐药，对克拉霉索、阿奇霉素耐药。
不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物 受到普遍关注。
第三代：酮基内酯Biblioteka 抗生素：泰利霉素在红霉素第3位碳上引入酮基后，得到l4 元环大环内酯类衍生物，如泰利霉素。
治疗耐红霉素类的肺炎链球菌引起的感 染，克服了与红霉素交叉耐药问题。
还具有抗幽门螺杆菌、非特异性抗炎、 抗过敏、免疫调节等作用，在许多非感染疾 病治疗中发挥作用。
[不良反应]
1. 消化道反应及伪膜性肠炎
2. 血栓性静脉炎：i.v其乳糖酸盐常见。
3. 肝脏损害：依托红霉素或乙琥红霉素 易引起（转氨酶升高、肝肿大、胆汁郁 积型黄疸），停药可恢复，肝功能不良 者禁用。
伪膜性肠炎：
是一种主要发生于结肠和小肠的急性纤维素渗出 性炎症，多系在应用抗生素后导致正常肠道菌群失调， 难辨梭状芽胞杆菌大量繁殖，产生毒素而致病 。
[耐药性]
金葡菌对红霉素易产生耐药性， 且与其他大环内酯类药物有完全交叉 耐药性。
原因：l靶位改变； l 产生水解酶； l促进主动外排系统等。
[临床应用]
1．军团菌病、空肠弯曲菌肠炎、白喉 带菌者、支原体肺炎等首选。
2. 耐药金葡菌感染及对青霉素过敏者。 3. G+球菌感染：如大叶肺炎、扁桃体炎、 猩红热、丹毒、急性中耳炎或鼻窦炎等。 （疗效不及P-G）。
[抗菌机制] 与细菌核蛋白体50s亚基P位结合，抑
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主要有14元环的红霉素及其衍生物和16元环的螺旋霉 素、麦迪霉素及其半合成酰化衍生物等。
红霉素
1952年发现，由红色链丝菌产生，结构为由红霉内酯与脱氧氨 基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。
大环内酯类抗生素--红霉素
对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道革兰氏 阴性杆菌则无活性。
•在水中几乎不溶， 到体内水解后释 放出红霉素而起 作用。因无味且 在胃中稳定，可 制成不同的口服 制剂。
R=-CO(CH2)2OCOCH2CH3 琥乙红霉素
•后期主要是针对红霉素酸降解 的机制对大环内酯进行改造。
•C-6羟基 •C-9酮
•C-12羟基 •C-8氢
改造后的大环内酯类抗生素
•为红霉素C-9肟的 衍生物。对酸稳定， 口服吸收迅速，抗 菌作用比红霉素强 6倍，在组织中分 布广，副作用小。
罗红霉素Roxithromycin
改造后的大环内酯类抗生素
•红霉素C-6位羟基甲 基化后产物，能耐 酸，血药浓度高而 持久。体内活性比 红霉素强2~4倍，毒 性低2~12倍，用量 较红霉素小。
克拉霉素Clarithromycin
改造后的大环内酯类抗生素
• 对酸的稳定性超过胃 酸pH的300倍，组织浓 度高；半衰期较长。 • 可用于多种病原微生 物所致的感染，特别 是传染疾病，如淋球 菌等的感染。
阿奇霉素Azithromycin
3位的克拉定糖 16元环的大环内酯
↓ 不含3位糖基
•酮内酯类抗生素
•避免诱导耐药
酮内酯类抗生素
•对耐青霉素类和耐 大环内酯抗生素的 肺炎链球菌具有较 强的抗菌作用。可 用于治疗社区获得 性呼吸道感染。
泰利霉素Telithromycin
大环内酯类抗生素--红霉素
•金黄色葡萄球
菌溶血性链环菌
•水溶性小，只能口服， 在胃酸中不稳定，易
分解迅速失去活性。
脱水物
红霉素分子内的脱水环合
克拉定糖
螺旋酮
1.做成盐，增加水溶性。 2.增加稳定性。
对红霉素的结构修饰后的药物
红霉素乳糖醛酸盐
水溶性大，可供注射使用。
对红霉素的结构修饰后的药物