临床药物动力学重点
药学专业知识药物的体内动力学过程知识点
药学专业知识药物的体内动力学过程知识点1.药动学参数及其临床意义：房室模型、药动学参数2.房室模型：单室模型、双室模型、多剂量给药、非线性动力学3.非房室模型：统计矩及矩量法4.给药方案设计与个体化给药：给药方案设计、个体化给药、治疗药物监测5.生物利用度：生物利用度的临床应用、生物利用度的研究方法及生物等效性药动学基本参数>>速率常数（h-1、min-1）——速度与浓度的关系，体内过程快慢吸收：k a尿排泄：k e消除（代谢+排泄）k=k b+k bi+k e + ……>>生物半衰期（t1/2）——消除快慢t1/2 =0.693/k>>表观分布容积（V）——亲脂性药物分布广、组织摄取量多>>清除率（Cl，体积/时间）——消除快慢 Cl=kV某药物按一级速率过程消除，消除速率常数k=0.095h-1，则该药物消除半衰期t1/2约为A.8.0hB.7.3hC.5.5hD.4.0hE.3.7h『正确答案』B静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg/ml，其表观分布容积V是A.0.25LB.2.5LC.4LD.15LE.40L『正确答案』C房室模型药物转运（吸收、分布、排泄）的速度过程药学动力学首要问题——浓度对反应速度的影响>>一级速度与药量或血药浓度成正比>>零级速度恒定，与血药浓度无关（恒速静滴、控释）>>受酶活力限制（Michaelis-Menten型、米氏方程）药物浓度高出现酶活力饱和稳态血药浓度（坪浓度、C SS）静滴时，血药浓度趋近于一个恒定水平，体内药物的消除速度等于药物的输入速度。
达稳态血药浓度的分数（达坪分数、f ss）f ss：t时间体内血药浓度与达稳态血药浓度之比值n=-3.32lg（1-f ss）n为半衰期的个数n=1 →50%n=3.32 →90%n=6.64 →99%n=10 →99.9%静滴负荷剂量： X0=C SS V单剂量静注QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg尿药排泄数据分析·血药浓度测定困难·大部分药物以原形从尿中排泄·经肾排泄过程符合一级速度过程·尿中原形药物出现的速度与体内的药量成正比单剂量-静滴K0-滴注速度稳态血药浓度（坪浓度、C SS）QIAN：静滴速度找K0，稳态浓度双SA：关于单室静脉滴注给药的错误表述是A.k0是零级滴注速度B.稳态血药浓度C ss与滴注速度k0成正比C.稳态时体内药量或血药浓度恒定不变D.欲滴注达稳态浓度的99%，需滴注3.32个半衰期E.静滴前同时静注一个负荷剂量，可使血药浓度一开始就达稳态『正确答案』D单剂量-血管外F ：吸收系数吸收量占给药剂量的分数QIAN：血管外需吸收，参数F是关键双室模型QIAN：双室模型AB杂，中央消除下标10 多剂量给药（重复给药）QIAN：多剂量需重复，间隔给药找τ值>>多剂量给药体内药量的蓄积蓄积系数：R1.τ越小，蓄积程度越大2.半衰期大易蓄积3.多剂量给药血药浓度的波动程度4.评价缓控释制剂质量重要指标这些年我们一直在追的公式QIAN：单剂静注是基础，e变对数找lg静滴速度找k0，稳态浓度双S血管外需吸收，参数F是关键双室模型AB杂，中央消除下标10多剂量需重复，间隔给药找τ值1.双室模型静脉注射给药血药浓度-时间关系式的方程为2.单室模型血管外重复给药血药浓度-时间关系式的方程为『正确答案』A、B以下单室模型血药浓度公式分别为1.单剂量静脉注射给药2.单剂量静脉滴注给药3.单剂量血管外给药4.多剂量静脉注射给药达稳态『正确答案』B、A、D、C非线性药动学（酶、载体参与时出现饱和，速度与浓度不成正比）非线性药动学的特点·消除动力学非线性·剂量增加，消除半衰期延长·AUC和平均稳态血药浓度与剂量不成正比·其他可能竞争酶或载体系统的药物，影响其动力学过程非房室模式——统计矩>>零阶矩：血药浓度-时间曲线下面积血药浓度随时间变化过程>>一阶矩：药物在体内的平均滞留时间（MRT）药物在体内滞留情况>>二阶矩：平均滞留时间的方差（VRT）药物在体内滞留时间的变异程度1.单室静脉滴注给药过程中，稳态血药浓度的计算公式是2.药物在体内的平均滞留时间的计算公式是『正确答案』B、A给药方案设计1.一般原则——安全有效2.方案内容：剂量、给药间隔时间、给药方法、疗程3.影响因素：药理活性、药动学特性、患者个体因素4.目的：靶部位治疗浓度最佳，疗效最佳，副作用最小5.根据半衰期、平均稳态血药浓度设计6.给药间隔τ=t1/2，5-7个达稳态，首剂加倍7.生物半衰期短、治疗指数小：静脉静脉滴注给药方案设计体重为75kg的患者用利多卡因治疗心律失常，利多卡因的表观分布容积V=1.7L/kg，消除速率常数k=0.46h-1，希望治疗一开始便达到2μg/ml的治疗浓度，请确定静滴速率及静注的负荷剂量。
第一章 药物效应动力学 知识点
第一章药物效应动力学1、药物效应动力学(pharmacodynamics，简称药效学)：研究药物对机体的作用及其作用机制。
2、药物作用(drug action)：是指药物与机体细胞间的初始作用，是分子反应机制。
3、药物效应(drug effect)：是指继发于药物作用之后所引起机体器官原有功能的变化。
药物作用为动因，药物效应为结果4、药物基本作用：兴奋作用、抑制作用5、药物作用方式：局部作用、全身作用(1)局部作用：指药物在吸收入血以前对其所接触组织的直接作用。
如：局麻药对感觉神经的麻醉作用、滴眼药水的扩瞳作用、口服硫酸镁的导泻和利胆作用、抗酸药氢氧化铝中和胃酸作用。
(2)全身作用：指药物吸收进入血循环后引起全身多种器官系统的反应，又称为吸收作用。
如：口服阿司匹林的退热作用、肌肉注射硫酸镁的降血压和抗惊厥作用。
6、药物作用的两重性：治疗作用、不良反应(1)治疗作用(therapeutic action)：指药物作用的结果符合用药目的，有利于防病、治病的作用。
①对因治疗(etiological treatment)：用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗，或称治本。
如：抗生素对病原体的抑制和（或）杀灭作用。
②对症治疗(symptomatic treatment):用药目的在于改善症状，减轻病人痛苦称为对症治疗，或称治标。
如：高热时应用解热镇痛药阿司匹林解除发热给病人带来的痛苦。
(2)不良反应(adverse reaction)：指不符合用药目的或给病人带来痛苦与危害的反应。
①副反应(side reaction)：是指药物在治疗剂量时出现的与用药目的无关的作用，也称为副作用。
特点：➢可知性：是药物固有的药理作用，可预知；➢可变性：随着治疗目的不同而改变➢可逆性：停药后多可以自行恢复。
②毒性反应(toxin reaction)：指在剂量过大或蓄积过多时发生的危害性反应。
➢急性毒性：服用剂量过大，立即发生。
药物动力学知识点归纳总结
药物动力学药物动力学：研究药物在体内药量随时间变化规律的科学。
药量（或浓度）与时间的关系药物从体内消除途径有肾脏排泄、胆汁排泄、肝脏代谢及肺部呼吸排泄等，等于各速度常数之和。
半衰期：体内药量或血药浓度下降一半所需的时间，与消除速度一样可衡量消除速度的快慢。
清除率CL：指机体或机体的上述部位在单位时间内清除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。
单室模型：药物在血液、组织与体液之间处于一个动态平衡的“均一”状态。
血浆中药物浓度只受消除速度影响。
生物利用度：衡量血管外给药用药量中进入体循环的相对数量与在大循环中出现的相对速率，包含药物吸收速度与吸收程度。
相对生物利用度、绝对生物利用度血药浓度-时间曲线下面积AUC：代表药物被吸收的程度达峰时间：代表药物吸速度。
表观分布容积V：体内药量与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。
PH-分配学说Handerson-Hasselbalch方程溶出速率的影响：Noyes-Whitney方程滤过的影响因素：Poiseuile公式：浓缩与干燥重点一般在各种浓缩、干燥方法的特点等。
★★重点掌握，★熟悉第一节浓缩一、浓缩的基本原理与影响因素常考题型为A、C型题。
★（一）浓缩的基本原理蒸发浓缩可在沸点或低于沸点时进行，又可在减压或常压下进行。
为提高蒸发效率，生产上蒸发浓缩均采用沸腾蒸发。
沸腾蒸发浓空的效率常以蒸发器生产强度来衡量。
蒸发器生产强度是指单位时间内，单位传热面积上所蒸发的溶剂量。
★（二）影响浓缩的因素1•传热温度差（△"的影响提高加热蒸汽的压力和降低冷凝器中二次蒸汽的压力，都有利于提高传热温度差。
2•总传热系数学（K）的影响一般地说，增大总传热系数是提高蒸发浓缩效率的主要途径。
由传热原理可知，增大K的主要途径是减少各部分的热阻。
管内溶液侧的垢层热阻（RS）在许多情况下是影响K的重要因素，尤其是处理易结垢或结晶的物料时，往往很快就在传热面上形成垢层，致使传热速率降低。
临床药物代谢动力学
◆ 胎儿和新生儿药物代谢 酶 活性很低，常规剂量就可出 现很强毒性。
◆老年人的药物代谢功能会 降低。
n 性别: CYP2C19活性，女性＞男 性
o 3.病理因素 ：肝炎患者药物代谢减慢
o 4.药物相互作用
o 酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠 、卡马西平、利福平等 o 酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，
结合率＜20%，与血浆蛋 白结合低
o弱酸性药物主要与白蛋白结 合（水杨酸钠80-90%）
o②弱碱性药物主要与α1酸性 糖蛋白或脂蛋白结合（如奎尼 丁80%）
o③许多内源性物质及维生素 等主要与球蛋白结合
（糖皮质激素-CBG 80%，10%结合白 蛋白）
o这种结合是可逆的，结合与解离 处于动态平衡。
血浆蛋白结合率 临床意义：
2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能 不全时，可不必调整剂量 3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时 间延长
肝肠循环（hepatoenteral circulation） 由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠 黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重 新进入体循环。
如洋地黄毒苷
o 肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长 ），延长作用时间
影响药物分布的因素：
o血浆蛋白结合率： o器官血流量 o细胞膜屏障：
n 血脑屏障 n 胎盘屏障
o体液PH
n 细胞内液PH7.0，细胞外液7.4 n 弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内
o药物与组织亲和力 o药物转运体
血浆蛋白结合率
药物血浆蛋白结合率%= 【结合药物的浓度】/【 总浓度】
结合率＞90%，表示高度 结合；
老年人血浆蛋白含量减少
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
药动学笔记
第一章：绪论●掌握临床药动学的概念●熟悉临床药动学的基本任务与研究内容1.药物动力学（药动学，Pharmacokinetics, PK）应用动力学原理，定量研究药物在体内的吸收(Absorption)、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）和排泄（Excretion）过程的动态变化规律的一门学科。
2.临床药物动力学（临床药动学，Clinical Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的ADME动态变化规律，并应用于临床给药方案制定和药物临床评价的应用性技术学科。
3.临床药动学的主要任务：揭示药物在人体体内的动态变化规律，并把研究结果应用于药物临床评价和给药方案制定。
4.主要任务：(1) 学科自身建设与完善的任务：针对不同研究对象与目的，不断地完善自身学科体系，这是临床药动学的首要任务。
(2) 新药研究开发的任务：临床前研究与临床研究。
(3) 药物治疗方案制定的任务：给药方案制定、给药方案调整、给药方案个体化。
5.临床药物治疗方案制定方法研究：最佳给药方案：安全性、有效性和经济性。
6.临床药动学研究为新药临床试验的给药方案拟订提供实验基础，为新药上市后的临床药物治疗方案制定提供理论依据。
7.特殊人群：药物与胆红素竞争血浆蛋白结合位点可使游离胆红素浓度增高，而引发核黄疸，故1周内新生儿禁用磺胺类药物、阿司匹林和维生素K等。
妊娠后期孕妇使用双香豆素类抗凝药，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。
8药物制剂生物利用度研究：生物利用度(bioavailability,BA），制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。
BA研究方法：血药浓度法、尿药浓度法和药理效应法。
生物等效性（bioequivalency , BE ）:一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差别(临床效应一致)。
9.群体药动学（population pharmacokinetics, PPK）: 将经典的药动学原理与统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律和药动学参数的统计学分布及其影响因素的方法。
临床药代动力学
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服
服药避免躺卧
• 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
• 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。 可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。 代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素 D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二 羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25 ，26，37-四去甲维生素D3。 排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持 续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的 骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿 中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在 尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别 是16%和49%。 b)病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。
临床执业医师考点：药物效应动力学
临床执业医师考点：药物效应动力学药物效应动力学简称药效学，主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生物化学、生理学和形态学变化，药物作用的全过程和分子机制。
药物的基本作用一，药物作用性质和方式药物作用是指药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用。
药理效应是药物引起机体生理，生化功能的继发性改变，是机体反应的具体表现。
通常药理效应与药物作用互相通用，但当二者并用时，应体现先后顺序。
药理效应是机体器官原有功能水平的改变，功能增强称为兴奋;功能减弱称为抑制。
药物作用的方式，根据药物作用部位分为局部作用和吸收作用。
局部作用指在用药部分发生作用，几无药物吸收。
吸收作用又称全身作用，指药物经吸收入血，分布到机体有关部位后再发挥作用。
二，药物的治疗作用药物的治疗作用指患者用药后所引起的符合用药目的的作用，有利于改变病人的生理，生化功能或病理过程，使机体恢复正常。
根据药物所达到的治疗效果分为对因治疗和对症治疗。
三，药物的不良反应凡是不符合用药目的的并给患者带来不适或痛苦的反应统称为药物的不良反应。
根据治疗目的，用药剂量大小或不良反应严重程度，分为：1.副作用：指药物在治疗剂量时，出现的与治疗目的无关的不适反应。
2.毒性反应：在药物剂量过大或体内蓄积过多时发生的危害机体的反应，一般较为严重。
又分为急性毒性反应和慢性毒性反应。
3.变态反应：指机体受药物刺激所发生的异常免疫反应，可引起机体生理功能障碍或组织损伤，又称过敏反应。
4.后遗效应：在停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。
5.继发反应：指由于药物的治疗作用引起的不良后果。
6.停药反应：指长期服用某些药物，突然停药后原有疾病的加剧，又称反跳反应。
7.特异质反应：指某些药物可使少数病人出现特异质的不良反应，与遗传有关，属于遗传性生化缺陷。
药物的量效关系一，剂量的概念药物所用的分量称为剂量。
出现疗效所需的最小剂量称为最小有效量;开始出现中毒性反应的最小剂量称为最小中毒量;在最小有效量和最小中毒量之间可产生期望的疗效而又不易中毒的剂量称为治疗量;极量是达到最大治疗作用，但尚未引起毒性反应的剂量;超过最小中毒量引起毒性反应的剂量称为中毒量;引起半数动物中毒的剂量称为半数中毒量;引起半数动物死亡的剂量称为半数致死量。