39 抗菌药物概论
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抗菌药物概论
三、细菌的耐药性
耐药性（resistance，也称抗药性） 分为： 1.固有耐药性（intrinsic resistance） 2. 获得耐药性（acquired resistance）
－内酰胺类抗生素
一、分类： 青霉素类 头孢菌素类 其他β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺类抗生素复方制剂
拉氧头孢（latamoxef） 氟氧头孢（flomoxef）
（四）单环 ‐内酰胺类（monobactams） 抗G+菌作用强，对G-菌和厌氧菌弱，有
耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、 胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高， 前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于 大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假 单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及 脑膜炎、败血症的治疗。
二、林可霉素类抗生素
林可霉素 lincomycin 克林霉素 clindamycin
抗菌谱与红霉素相似，克林霉素的抗菌 活性比林可霉素强4～8倍。特点：对各类厌 氧菌有强大的抗菌作用，对G+需氧菌作用强， 对部分需氧G-球菌、人型支原体、沙眼衣原 体有抑制作用。作用机制同大环内酯类。
〔耐药性〕二药间有交叉耐药性，与大环内 酯类也存在交叉耐药性，且机制相同。
特点：抗菌活性强于红霉素，对酸稳定， 口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布 在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反 应轻于红霉素。
首过效应明显，生物利用度低。
阿奇霉素 azithromycin
特点： ٠抗菌谱> 红霉素，增加了对G-菌的作用， 且强于红霉素； ٠对某些细菌有快速杀灭作用； ٠口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离 浓度高于同期血浆浓度约10～100倍； ٠半衰期是大环内酯类中最长者，每天用 药1次即可； ٠不良反应轻。
抗菌药物概论
（2）避免局部用药
（3）控制预防用药 （4）合理联合用药
常见病原微生物
金葡菌 疖、痈、呼吸道感染、肺 炎、尿路感染、败血症、 脑膜炎、骨髓炎、心包 炎 、 蜂窝组织炎、丹毒、上呼 吸道感染、猩红热、败血 症 大叶性肺炎、脑膜炎 青霉素首选；四 环素、红霉素、 庆大毒素、先锋 霉素 青霉素首选
溶血性链球 菌
2.2 影响胞浆膜通透性
磷脂质 蛋白质 ——屏障、运输 多粘菌素类抗生素 胞浆膜通透性增加 导致菌体内的蛋白质 核苷酸、氨基酸、 糖和盐类等外漏， 从而使细菌死亡 真菌细胞膜
细菌细胞膜
类固醇 蛋白质 ——屏障、运输
制霉菌素、两性霉素
2.3 抑制蛋白质合成
细菌——原核细胞 30S亚基 四环素 氯霉素、林可霉素 和大环内酯类 终止
③其它酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭 活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素； 金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉 素。
b.改变细菌胞浆膜通透性
（1）细菌可通过各种途径使抗菌药物不易进入菌体，如革兰阴
性杆菌的细胞外膜对青霉素G等有天然屏障作用 （2）绿脓杆菌和其他革兰阴性杆菌细胞壁水孔或外膜非特异性
抑制细胞壁粘肽的合成
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素
N-乙酰胞壁酸 消旋酶 环丝氨酸↗ ↘ 合成酶
N-乙酰胞壁酸五肽
-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 转肽酶 二糖聚合物 粘肽 直链十肽
胞浆内
胞浆膜
细胞膜外
2.1 抑制细菌细胞壁合成
这类药物使细菌细胞壁损伤，菌体内的高渗 透压，在等渗环境中水分不断渗入，致使细菌膨 胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂溶解而死 亡——繁殖期杀菌药。
a.产生灭活酶
②氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类 抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用，常 见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和 磷酸化酶，这些酶的基因经质粒介导合成，可 以将乙酰基、腺苷酰基和磷酰基连接到氨基苷 类的氨基或羟基上，使氨基苷类的结构改变而 失去抗菌活性。
第39章 抗菌药物概论
1. 细菌耐药性的定义 是细菌对抗菌药物不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。
2. 耐药性的种类 （1）固有耐药（intrinsic resistance）：由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如链球 菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。 （2）获得性耐药（acquired resistance）：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自 身代谢途径，使其不被抗生素杀灭。
抗生素（antibiotics）是由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。分为 天然抗生素和人工半合成抗生素。
药理学（第9版）
5. 抗菌活性 抗菌活性（antimicrobial activity）是指抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。体外抗菌活
性常用以下指标表示： （1）最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration， MIC）：在体外培养细菌18～24 小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 （2）最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration， MBC）：能够杀灭培养基内细 菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。
药理学（第9版）
6. 化疗指数的定义 化疗指数（chemotherapeutic index， CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，
常以化疗药物的半数动物致死量（LD50）与治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比来表 示。 7. 首次接触效应
首次接触效应（first expose effect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应， 再次接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强的现象。
第二节
抗菌药物的作用机制
药理学（第9版）
2. 耐药性的种类 （1）固有耐药（intrinsic resistance）：由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如链球 菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。 （2）获得性耐药（acquired resistance）：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自 身代谢途径，使其不被抗生素杀灭。
抗生素（antibiotics）是由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。分为 天然抗生素和人工半合成抗生素。
药理学（第9版）
5. 抗菌活性 抗菌活性（antimicrobial activity）是指抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。体外抗菌活
性常用以下指标表示： （1）最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration， MIC）：在体外培养细菌18～24 小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 （2）最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration， MBC）：能够杀灭培养基内细 菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度。
药理学（第9版）
6. 化疗指数的定义 化疗指数（chemotherapeutic index， CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，
常以化疗药物的半数动物致死量（LD50）与治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比来表 示。 7. 首次接触效应
首次接触效应（first expose effect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应， 再次接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强的现象。
第二节
抗菌药物的作用机制
药理学（第9版）
抗菌药物概论
抗 菌 药 物 概 论
【抗菌药物作用机制】
1. 抑制细菌细胞壁合成 • 细胞壁受损导致水分内渗，细菌膨胀、变形而破裂死亡 • 如-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、磷霉素等 2. 改变胞浆膜通透性
• 胞浆膜受损造成通透性增加，菌体内重要成分外漏，致 使细菌营养物质缺乏而引起死亡
• 如多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B等
抗 菌 药 物 概 论
【抗菌药物作用机制】
3. 抑制细菌蛋白质合成
• 菌体蛋白合成任一环节受阻，均可产生抑菌或杀菌的作用 • 如氨基糖苷类、氯霉素、四环素等
4. 影响核酸代谢
• 阻碍遗传信息的复制而导致细菌死亡 • 如喹诺酮类、利福平
5. 影响叶酸代谢
• 细菌叶酸合成受阻，可抑制细菌的生长繁殖 • 如磺胺类、甲氧苄啶
体外抗菌试验或整体动物实验中，联合应用上述抗菌药物 可产生四种效果：
协同（Ⅰ+Ⅱ）：青霉素 + 链霉素或庆大霉素 拮抗（Ⅰ+Ⅲ）：青霉素 + 四环素或氯霉素 相加（Ⅲ+Ⅳ）：四环素 + 磺胺类 无关（Ⅰ+Ⅳ）：青霉素 + 磺胺类
抗菌药物概论
抗 菌 药 物 概 论
抗微生物药 — 抗菌药、抗真菌药、抗病毒药
化疗药物
抗寄生虫药
抗恶性肿瘤药 抗生素 天然抗生素 人工半合成抗生素
抗菌药
人工合成抗菌药
抗 菌 药 物 概 论
抗 菌 药 物 概 论
【基本概念】
1. 抗菌谱(antibacterial spectrum)：抗菌药物的抗菌范围。 2. 抑菌药(bacteriostatic drugs)：抑制细菌生长繁殖、但对其 无杀灭作用的药物。 3. 杀菌药(bactericidal drugs)：不仅能抑制细菌生长繁殖、而 且能将其杀灭的药物。 4. 最低抑菌浓度 (minimum inhibitory concentration,MIC) ：能 够抑制培养基内细菌生长繁殖的最低浓度。
抗菌药物概论抗菌药物
抗菌药物概论抗菌药物、抑菌药、杀菌药、抗菌谱、窄谱抗菌药、广谱抗菌药、化学疗法、化疗指数抗菌药物的作用机理： 1.抑制细菌细胞壁合成，如青霉素和头孢菌素类等。
2.影响胞质膜的通透性，如多黏菌素、制霉菌素等。
3.影响胞质内生命物质的合成。
（1）影响叶酸代谢，导致核酸合成受阻，如磺胺类、甲氧苄啶；（2）抑制核酸合成，如喹诺酮类；（3）抑制蛋白质的合成，链霉素等影响蛋白质的合成的全过程。
抗菌药物应用的基本原则抗菌药物概论：耐药性的产生原因：（1）细菌产生灭活抗菌药物的酶（2）细菌体内抗菌药原始靶位结构改变（3）细菌胞膜通透性改变（4）细菌代谢途径的改变（5）药物主动外排系统活性增强。
合理应用抗生素应注意以下原则：（1）严格根据适应症选药（2）防止抗菌药不合理应用（3）抗菌药物的预防性应用抗菌药的预防性应用仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况：1、预防结肠或直肠手术后的多种需氧气与厌氧菌感染。
2、防止闭塞性脉管炎患者因截肢术或外伤导致的气性坏疽。
3、预防流行性脑脊髓膜炎、结核病、疟疾或破伤风。
4、预防风湿热复发或风湿病等。
联合用药的目的抗菌药联合用药的目的是发挥药物间的协同抗菌作用而提高疗效，降低毒性反应和延迟、减少耐药性的发生。
但临床多数细菌性感染疾病仅用一种抗菌药物就可控制，联合用药仅适用于少数情况，即使需联合用药，也应十分注意联合用药较之单一用药须有更明确的指征。
联合用药的可能效果繁殖期杀菌剂（I），如青毒素和头孢菌素类等。
静止期杀菌剂（II），如氨基糖苷类和多粘菌素类等。
速效抑菌剂（III），如四环素类、大环内酯类和氯毒素等。
慢效抑菌剂（IV），如磺胺类等。
效果：协同（I+II）、拮抗（I+III），相加（III+IV）、无关或相加（I+IV）注意：作用机制相同的同一类药物合用时，疗效并不增强，反而可能增加毒性，如氨基糖苷类药物彼此间不能合用。
氯毒素、大环内酯类、林可胺类药物，因其作用机制相似，合用时药物相互竞争相近的靶位，也会出现拮抗作用。
抗菌药物概论
四、抗菌药物合理应用原则
1.尽早确定原菌 2.按适应症选药
各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相 同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差 异，故各种抗菌药药物的临床适应症亦有所 不同。
3.抗菌药物的预防应用
目的：防止细菌可能引起的感染。 不适当的预防用药可引起病原菌高度耐药，发生继发感染而 难以控制。
• 2.改变胞质膜的通透性
• 多肽类 —— 增加细菌胞浆膜的通透性 。含有 多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其 阳离子能与胞质膜中的磷脂结合，使膜功能受 损； • 如：多粘菌素E • 多烯类 —— 增加真菌胞浆膜的通透性 。能选 择性地与真菌胞质膜中的麦角固醇结合，形成 孔道，使膜通透性改变，真菌内的蛋白质、氨 基酸、核苷酸等外漏，造成真菌死亡。 • 如：制霉菌素、两性霉素B
• 药物作用环节：氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；
• 四环素类阻止氨基酰tRNA进入A位，阻碍了肽链的形成，产 生抑菌作用，氯霉素、林可霉素类抑制肽酰基转移酶，大环 内酯类抑制移位酶；氨基糖苷类抗生素终止因子与A位结合， 使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环受阻， 合成不正常或无功能的肽链，因而具有杀菌作用。
IV.
影响主动流出系统
某些细菌能将进入菌体的药物泵出体 外，这种泵因需能量，故称主动流出系统 （active efflux system）。由于这种主 动流出系统的存在及它对抗菌药物选择性 的特点，使大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌 、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、空肠弯 曲杆菌对四环素、氟喹诺酮类、大环内酯 类、氯霉素、β-内酰胺类产生多重耐药。
• 3.抑制蛋白质的合成
• 药物作用靶点：①氨基糖苷类抗生素阻止30s亚基和70s亚基 合成始动复合物。②四环素类抗生素能与核糖体30s亚基结 合，阻止氨基酸tRNA在30s亚基A位结合，阻碍了肽链的形成， 产生抑菌作用。③氨基糖苷类抗生素阻止终止因子与A位结 合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来，致使核糖体循环 受阻，合成不正常或无功能的肽链。
抗菌药概论ppt课件
炭疽杆菌
大肠杆菌
❖ 铜绿假单胞菌即通称的绿脓杆菌，除在自然界广 泛存在外，也存在于正常人肠道、呼吸道及皮肤， 是一种常见的条件致病菌。
淋病球菌
第二节 抗菌药物的作用机制
细 菌 的 形 态 和 结 构
基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质
抗菌药物的作用机制
1. 抑制细胞壁的合成 青霉素、头孢类、万古霉素 2. 影响胞浆膜通透性 多粘菌素、两性霉素 3．影响胞浆内生命物质的合成
G+菌
产气荚膜杆菌、炭疽杆菌
球菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌
G-菌
杆菌：大肠杆菌、痢疾杆菌、 变形杆菌、肺炎杆菌、 伤寒杆菌、副伤寒杆菌、 流感杆菌、铜绿假单胞菌
球菌：脑膜炎球菌、淋球菌
白喉棒状杆菌
❖ 产气荚膜杆菌
❖气性坏疽(Gas gangrene)是一种严重的创伤感染, 以水肿、产气及全身中毒为特征, 常由几种病原 菌混合感染, 主要为产气荚膜杆菌, 还有水肿杆 菌, 败毒杆菌及溶组织杆菌等。
耐药性（抗药性）：
❖ 细菌与药物多次接触后，对药物的敏感性下降 甚至消失。
分固有耐药和获得耐药
交叉耐药性(cross resistence):
❖ 指致病微生物对某一种抗菌药物产生耐药后, 对其他作用机制相似的抗菌药物也产生耐药性。
细菌耐药性
耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性 改变代谢途径
联合用药目的 ❖1. 协同抗菌、提高疗效 ❖2. 延缓、减少耐药性的产生 ❖3. 扩大抗菌范围
联合用药的适应证：
① 不明病原体的严重细菌性感染，为扩大 抗菌范 围可选联合用药，待细菌诊断明确后即 调整用药。
② 单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所 致的腹膜感染。
抗菌药物概论(共8张PPT)
3
机体、抗菌药物及病原微生物的相互作 用关系
机体
抗菌药物
病原微生物
4
细菌结构与抗菌药作用部位
3抗菌谱： 每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。 机这体一、 比抗例菌关药系物称及为病化原疗微指生数物。的相互作用关系 3机抗体菌、谱抗：菌药每物种及抗病菌原药微物生都物有的一相定互的作抗用菌关范系围，称为抗菌谱。 第理一想节 的化抗疗菌药药物物一与般化必疗须药具物有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 机抗体菌、 药抗物菌联药合物应及用病消原灭微病生原物体的。相互作用关系 机 细体菌、结抗 构菌 与药 抗物 菌及 药病 作原 用微部生 位物的相互作用关系 理药想物的化合疗理药应物用一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 抗一菌般药 可物用联体合外应与用体消内灭〔病化原学体实。验治疗〕两种方法来测定。 抗理菌想药 的作化用疗机药制物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 3抗抗菌菌药谱物：联合每应种用抗消菌灭药病物原都体有。一定的抗菌范围，称为抗菌谱。 窄谱药：仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄 一能般够可 抑用制体培外养与基体内内细〔菌化生学长实的验最治低疗浓〕度两称种之方为法最来低测抑定菌。浓度〔MIC）； 这2抗一菌比药例物关：系是称一为类化对疗病指原数菌。具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物。 细机菌体结 、构抗与菌抗药菌物药及作病用原部微位生物的相互作用关系 能 机够体杀、灭 抗培 菌养 药基 物内 及细 病菌 原的微最 生低 物浓 的度 相称 互之 作为 用最 关低 系杀菌浓度〔MBC）。 细第菌一结 节构抗与菌抗药菌物药与作化用疗部药位物 化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。
机体、抗菌药物及病原微生物的相互作 用关系
机体
抗菌药物
病原微生物
4
细菌结构与抗菌药作用部位
3抗菌谱： 每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。 机这体一、 比抗例菌关药系物称及为病化原疗微指生数物。的相互作用关系 3机抗体菌、谱抗：菌药每物种及抗病菌原药微物生都物有的一相定互的作抗用菌关范系围，称为抗菌谱。 第理一想节 的化抗疗菌药药物物一与般化必疗须药具物有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 机抗体菌、 药抗物菌联药合物应及用病消原灭微病生原物体的。相互作用关系 机 细体菌、结抗 构菌 与药 抗物 菌及 药病 作原 用微部生 位物的相互作用关系 理药想物的化合疗理药应物用一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 抗一菌般药 可物用联体合外应与用体消内灭〔病化原学体实。验治疗〕两种方法来测定。 抗理菌想药 的作化用疗机药制物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他 3抗抗菌菌药谱物：联合每应种用抗消菌灭药病物原都体有。一定的抗菌范围，称为抗菌谱。 窄谱药：仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄 一能般够可 抑用制体培外养与基体内内细〔菌化生学长实的验最治低疗浓〕度两称种之方为法最来低测抑定菌。浓度〔MIC）； 这2抗一菌比药例物关：系是称一为类化对疗病指原数菌。具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌感染性疾病的药物。 细机菌体结 、构抗与菌抗药菌物药及作病用原部微位生物的相互作用关系 能 机够体杀、灭 抗培 菌养 药基 物内 及细 病菌 原的微最 生低 物浓 的度 相称 互之 作为 用最 关低 系杀菌浓度〔MBC）。 细第菌一结 节构抗与菌抗药菌物药与作化用疗部药位物 化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。