关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项
仿制药物药物杂质分析要求
仿制药物药物杂质分析要求药物中的杂质指任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质和残留溶剂。
无机杂质和残留溶剂的研究及检测方法相对比较成熟，方法的通用性比较强，控制标准也比较明确，从技术审评实践来看，无机杂质和残留溶剂在申报注册药物中已得到了较好的研究与控制。
与无机杂质及残留溶剂比较，有机杂质(即有关物质)的研究与控制要复杂得多，在杂质的分离鉴定、杂质来源分析、杂质安全性研究、杂质限度确定等方面，都需要结合药物的结构特点、制备工艺、贮藏稳定性、临床应用特点等进行大量的深入细致的研究工作。
虽然关于有关物质研究的技术指导原则已于2005年颁布ll1，但由于研究工作难度较大，且企业重视程度不够，有关物质的研究与控制仍然是目前国内药品研究工作中的薄弱环节之一。
在仿制药研究方面，国内的仿制药与欧美等发达国家的原研药尚存在一定差距。
这种差距，在原料药方面主要表现为有关物质的研究与控制水平；在制剂方面，除有关物质的研究与控制外，差距还包括特殊制剂技术的研究与应用水平。
如何缩小进而消除这种差距，提高国内仿制药的质量，是药品研发者和审评者需要共同面对和思考的问题。
本文结合研究和审评工作实际，对仿制药有关物质研究的基本思路，包括杂质谱分析、与被仿制药的杂质对比研究、杂质限度确定等进行讨论，供药品注册申请人进行相关研究工作时参考。
按照《药品注册管理办法》，仿制药是指仿制国内已批准上市的已有国家标准的药品(即注册分类6的药品)。
实际上，广义的仿制药还包括仿制国外已上市但国内尚未上市的药品(即注册分类3的药品)。
在有关物质研究方面，这两类药品的基本研究思路是一致的。
因此，本文中讨论的研究思路也可供注册分类3的药品研发时参考。
l 仿制药有关物质研究的特点已颁布的杂质研究指导原则重点是针对创新药有关物质研究进行讨论的，但该指导原则涉及的一般性原则和要求同样适用于仿制药。
也就是说，仿制药的有关物质研究，同样包括以下重要内容：① 根据工艺、结构特征和降解途径对杂质谱进行分析；②研究建立可靠的检测方法，方法的灵敏度(检测限)、专属性、定量限、线性、耐用性等应符合要求；③对杂质检查结果进行综合分析，确定进一步工作目标和措施；④结合指导原则对报告限度、鉴定限度、质控限度的要求，确定合理的杂质控制限度；⑤重视杂质研究与其他研究工作的联系。
我国仿制药杂质研究中常见问题分析_李雪梅
Analysis of common problems in the impurity research of chemical generics in China
LI Xue-mei，ZHANG Zhe-feng （ Center for Drug Evaluation，State of Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
［Abstract］ Impurity research is the important content of generics research． Impurity research and control of chemical generics are one of the most important elements of drug safety and Ｒ＆D risk control． In this paper，we analyzed the impurity problems in chemical generics，and put forward some suggestions for reference．
例 1：某一仿制药参照国家标准中有关物质检 查方法，规定 “记录色谱图至主成分保留时间的 2 倍”，但提供的质量研究和稳定性研究图谱均显示， 申报样品在主成分相对保留时间 2． 6 倍处有一大杂 质峰，说明其参照的国家标准中有关物质检测方法 不能有效控制申报产品的杂质。
另外，虽然有些申请人关注调节了记录仪的量程， 使所有杂质峰能显示，而未要求色谱峰的积分阈，会出 现微量杂质峰不被积分、灵敏度不符合要求等情况。
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点
化学药物复方制剂杂质研究的考虑要点审评二部药学组李志万霍秀敏唐素芳复方制剂因组分较多，其杂质研究一直是质量研究和技术审评的关注重点，我们在初步总结了复方制剂组成形式的基础上，从杂质预测和分析、杂质研究思路和检查方法三方面提出了复方制剂的杂质研究对策，以期与大家交流。
一、复方制剂杂质的预测和分析复方制剂中的杂质，一般可分为有机杂质、无机杂质及残留溶剂，本文主要阐述有机杂质的研究。
杂质的检查除需借助相应仪器外，有时可通过对药物制备工艺、化学结构、贮存条件等分析推断出部分药物杂质的种类，甚至结构。
由复方制剂中各主药引入的杂质，主要包括主药合成中未反应完全的原料/反应物、中间体、副反应产物等；通过对药物结构、贮存条件等分析可获得因药物降解而产生的部分杂质，如含对乙酰氨基酚类复方药物，应考虑有对氨基酚存在的可能。
组方后产生的杂质可通过制剂工艺分析（如有无湿法制粒、高温干燥/灭菌等）推测可能产生的杂质，文献报道亦是非实验而获得杂质信息的途径之一。
杂质的预测和分析对杂质检测方法的选择、方法的验证有着重要意义。
因此，制备工艺研究人员与质量研究人员的密切协作，对更好地进行药物质量研究具有特殊的意义。
二、复方制剂杂质研究的思路复方制剂因组分、结构及含量的不同，导致杂质的研究也复杂多样，难以制订统一的研究方法，因此我们在详细分析复方制剂中各主药的结构、稳定性、含量等情况的基础上，对其杂质的研究提出以下对策。
1、复方制剂中的已知杂质，宜采用杂质对照品法进行检查。
2、复方制剂中杂质结构差异较大时，可采用不同检测方法进行研究。
杂质结构差异判断主要从以下几个方面考虑： 1）原料药制备工艺（引入杂质）。
2）主药结构（降解产物）。
3）有关的研究结果。
4）文献报道。
不同检测方法包括不同的色谱方法（如HPLC 法、TLC法、 GC法和 HPCE法等），或相同的色谱方法但不同的色谱条件（如HPLC法采用不同柱型、不同极性流动相，不同检测波长或检测；TLC法采用不同固定相、不同展开剂；GC法采用不同固定相、不同柱温等）。
【讨论】浅谈复方制剂的有关物质质量标准的建立
页眉内容【讨论】浅谈复方制剂的有关物质质量标准的建立应斑竹的邀请，开此贴跟大家讨论一下复方制剂杂质的控制以及分析方法建立的一些相关问题。
本人在分析实验室做了6-7年仿制药申报，负责药物CMC方面的质量研究工作，接触了十几个项目。
基本了解FDA/SFDA审评人员的一些要求和想法。
此贴会结合本人的一些经验，探讨复方制剂有关物质分析的一些注意点，并且会结合产品申报以后FDA给的缺陷信，提示大家如何避免同样的问题。
更希望抛砖引玉，各位版友和专家踊跃参与，共同提高。
废话少说，对于有关物质的研究，最近几年国家法规的要求越来越高，可能大家也越来越重视此项研究。
不过一个不可否认的事实是，我们的杂质研究水平和欧美或者印度等国家差距很大。
我们的绝大部分药品企业基本处于食物链的最底端，以前经常听我们老板说他在美国的药厂工作的时候，要从其他公司买API，很多都是西班牙的，意大利的，或者印度的药厂以极其低廉的价格从国内厂家购买的粗品，然后拿回去做一到两步的提纯，再做一些法规文件，就可以以很多倍的价格卖出去。
我们消耗了主要的人力，物力，牺牲了环境，结果回报只有人家的零头，可悲又可气！所以我们就要具体的看一看到底存在哪些差距。
复方制剂有关物质控制的基本原则和单方一样，你就把他当作是在做两个或者三个产品，只不过是同时分析几个物质。
相关的指导原则大家也应该都知道， ICH Q3A和Q3B; FDA也有相关的工业指南，跟这两个基本差不多。
做杂质研究和其他大部分质量研究工作一样，首先要做的第一步就是去收集资料，包括：1． API厂家的技术资料，一般有DMF的会提供它的open part, 里面会大致列出它的工艺流程，合成路径和所有潜在的杂质。
2．药典的各论，包括USP, EP等等，看看药典有那些要求检测的杂质。
3．查阅文献，看看化合物的潜在杂质和降解产物。
这一点对于制剂的杂质控制有时会提供很有用的信息。
4．国内申报仿制药最好弄到进口注册标准，看看原研厂家是怎样控制杂质的。
药物杂质检测安全操作及保养规程
药物杂质检测安全操作及保养规程概述药物杂质检测是保证药品质量、确保临床用药安全和有效的重要手段。
为了保障检测人员的人身安全，正确运用仪器设备，维护设备、仪器的正常操作，降低仪器故障率，制定本规程，以作为药物杂质检测人员的工作指南。
安全操作规程一、实验室安全1.实验室应设有明显的禁止吸烟、禁止闲杂人员进入，禁止随手存放易燃、易爆、有毒、有害化学品的标志。
2.禁止在实验室内进食或饮酒。
3.实验操作时，应按照操作规程进行，正确使用仪器、设备。
4.对易燃、易爆、有毒、有害化学品应妥善存放，按规定分类标志，并参照MSDS制定相应的应急处置措施，谨防事故发生。
二、仪器设备安全1.使用前应检查仪器电源、仪器本体和仪器连接线等是否正常工作，使用中如出现异常情况应第一时间停机排除。
2.使用仪器时应严格按照仪器操作说明进行操作，禁止随意更改、拆卸仪器部分或更改配置，禁止在仪器上存放或放置物品。
3.使用滴定仪时，应使用易燃物质特制的板版，防止火源直接与酸堆接触，引起反应，产生爆炸。
4.使用荧光分析仪时，应禁止长时间照射非被检测物质，以免影响光电增益、信噪比、精度等性能指标。
三、药物杂质样品安全1.药物样品应存放于阴凉、干燥、通风、无毒、无臭等环境下，避免阳光直射、高温高湿等条件导致样品变质、发生化学反应，影响检测结果。
2.药物样品应标注名称、批号、来源、生产日期等基本信息。
3.药物样品应按要求进行准备，避免对样品产生影响。
4.异常药物样品应禁止操作，应按规定报告请相关部门处理。
四、自我保护措施1.操作时应穿戴清洁、干燥的实验服，避免污染样品。
2.使用易燃、易爆、有毒、有害物质时应戴适合的口罩、护目镜、防护手套等。
3.操作前应先了解实验中可能存在的危险性，未登录或未经培训的人员禁止操作。
4.吸入有毒气体或误食化学试剂后，应立即采取抢救措施，并及时送往医院，确保人员安全。
保养规程一、设备保养1.检测仪器应按照操作手册的要求对仪器设备进行保养，包括清洁、消毒、加油等。
仿制药研发中杂质研究与控制专题
3) 必要时针对自身特点，拟定个性化的注册标准更好地控
制产品质量。所谓“仿品种而不是仿标准”原则。
4) 也绝非将自我仿制做到皆0.10%以下。此乃“自断后
路”!!!
对原研制剂有关物质的“剖析”
★ 综合分析既有质量标准，色谱条件可酌情改变，如：
(1) 尽可能使用25cm长色谱柱。
解决办法：从原料药合成路径和制剂工艺入手；或提取
原料药等手段。（交给制剂员或原料厂工作）
对比仿制制剂与原研制剂的要求
★ 针对原研制剂中不断增加的杂质
(1) 借鉴既有质量限度值（因是共有降解杂质）。
(2) 购买来对照品，验证校正因子。
(3)只要仿制制剂未超出质量标准中所规定限度值，即便超出原研制剂
量亦可（通过缩短有效期）。但现今仿制品效期不允许短于原研品，
超出该限度时，要么同原研制剂、要么通过动物的药
理毒理试验，确证出该杂质限度值】
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对比仿制制剂与仿制原料药的要求
★ 针对原研制剂中不增加的未知杂质
(1) 杂质含量在鉴定限0.2%以上
仿制品中该杂质可以存在，含量不超出原研制剂即可，
且 6个月考核结果该杂质量无变化/不增加。
结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。
(2) 适当减少有机相比例，使各峰分离度增加。
(3) 主成分出峰时间至少12min以后（流速1.0ml/min时） (4) (4)梯度
洗脱流动相配制：
•最科学为“你中有我，我中有你”——A相为高比例水相-低比例 有
机相、B相为低比例水相-高比例有机相（建议至少为10%水相）
•其次是A 相为高比例水相-低比例有机相、B 相为纯有机相。
对比仿制制剂与原研制剂的要求
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
CDE专家解答之十八化药共性问题解答药学
C D E专家解答之十八化药共性问题解答药学文档编制序号：[KKIDT-LLE0828-LLETD298-POI08]十八、化药共性问题解答——药学仿制药相关解答问题一：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。
故我公司研发中去除了产品的防腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制，1、溶液在灌装前进行的滤膜除菌过滤。
2、对灌装后的溶液进行105℃ 30分钟的蒸汽灭菌。
多批样品的检测结果，以及6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。
这种情况下，产品中不加防腐剂是否可行答：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。
上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂中使用防腐剂的情况进行深入的研究。
对于上述问题中所提及的生产过程中所采取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。
此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代表样品的微生物符合要求。
综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远大于处方中使用防腐剂。
如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研究。
问题二：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗答：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。
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关于仿制药杂质分析方法的几点注意事项
：1、在仿制药杂质谱的对比研究中，需关注该产品是否在ICH成员国药典收载，收载的检测方法与申报方法有无明显差异，是否进行了方法比较研究。
如果申报方法与ICH成员国药典方法之间存在较大差异，应进行包括检测能力和样品测定结果的方法对比研究，在此基础上优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。
需要注意的是：在杂质一致性的研究求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）应与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。
2、如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中规定色谱柱的品牌、规格、粒径、流动相流速等分析条件，以保证检测方法具有足够的重现性，仅仅按照药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
3、关于杂质分析的定量方式，通常有以下几种：
（1）杂质对照品法，即外标法。
用于对已知杂质的控制，如采用该法，则应注意对该对照品进行定性和定量研究，需对含量进行准确标定，并提供相关研究信息。
（2）加校正因子的主成分自身对照法，即以主成分作对照的内标法，校正因子可在检测时测定，但需提供杂质对照品，也可在建立方法时将测得的校正因子载入质量标准，供以后常规检验使用，无需长期提供杂质对照品，但也仅适于已知杂质的控制。
（3）不加校正因子的主成分自身对照法，实质上也是以主成分作对照的内标法，但其前提是假定杂质与主成分的响应因子相同，适用于具有与主成分相同或类似发色团的杂质，在有关物质与主成分具有相似的分子结构的情况下，此法不致发生太大误差。
需要关注的是稳定性考察中采用自身对照法考察有关物质变化的相关问题，由于主药本身含量也会降低，因此以主药作为杂质计算的参考标准会影响到
杂质的测定结果的不确定性，尤其对于稳定差的药物，主药降解显著，计算公式的分子分母都是变量，对杂质计算结果以及对杂质变化的评估会产生更大误差。
（4）峰面积归一法，简便快捷，但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同一线性范围、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不同等因素，可产生较大的误差。
为确保杂质测定结果的准确可靠，一般情况下，校正因子在0.9～1.1时可不予校正，直接采用不加校正因子的自身对照法定量；超出该范围，如采用主成分自身对照法的定量方式，须用校正因子进行校正，即“加校正因子的主成分自身对照法”以保证杂质定量的准确性；如校正因子在0.2～5.0范围以外时，表明杂质与主成分的UV吸收相差过大，校正因子的作用会受到显著影响，此时应改变检测波长等检测条件，使校正因子位于上述范围内，或使用结构或UV吸收与该杂质接近的另一标准物质为参照物质（如对照品易于获得、标准已采用对照品外标法定量的另一特定杂质），重新确立校正因子；如校正因子仍无法调节至适当范围，需考虑采用杂质对照品外标法等适当的杂质方式定量。
校正因子的应用同吸收系数的使用类似，需要具备一定的前提条件，比如相同的检测波长、分析方法、色谱条件等。
需要注意的是，杂质的保留时间差别较大时，峰形及峰面积会有较大差别，对校正因子的校准作用也会产生明显影响，因此色谱峰的保留时间要相对恒定，质量标准需要对相关特定杂质的色谱峰规定相对保留时间的限定。
对于特定杂质的控制，校正因子的研究和测定非常必要。
评估杂质定量是否需要采用校正因子校正，校正因子能否起到有效的校准作用，首先要测定出校正因子，按照相关技术指导原则的要求评估是否需要校正，并提供相应的对比研究资料。
这些研究数据应包括杂质对照品外标法、加校正因子的主成分自身对照法、不加校正因子的主成分自身对照法对相同多批样品杂质定量测定结果的对比数据，作为是否需要校正或能否有效校正检测结果的支持与依据。