再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见_谢沐风
我国仿制药的“症结”何在
xiemufeng@谢谢您的配合——■请大家将手机调至振动档！■请勿在下面交头接耳！声明——本幻灯片内容以学术交流为目的，仅代表个人认知与观点，绝不代表任何官方与本单位观点。
旨在抛砖引玉、献计献策。
如有不当之处，敬请谅解与理解！本人工作经历与行业成长史的融合★1990年~1998年本科（5年）+ 硕士研究生★1998年~至今在上海市药品检验所工作至今经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期”在2003年赴日本进修前，对国内仿制药研发中出现的种种乱象疑惑不已，对其中的核心技术要素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……★2003年8月~ 2004年2月承蒙单位领导厚爱、公派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（即国家药品检验所）进修，主要收获如下：(1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料，并在老师指导下，掌握了技术审评要点与审评“门槛”，知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失……（引申至技术门槛与批准数量的关系）(2) 掌握了药物各剂型关键评价指标与检测方法，即药品质量不仅可以生产出来，也可以检验出来。
关键就看设定的检测法/检测指标能否“一针见血、切中要害”，这也是我们药检人员工作中应不懈追求的挑战！从而指导我们如何更科学有效地开展工作（口服固体制剂关键性评价指标——多条溶出曲线）列举各剂型关键性评价指标★片剂/硬胶囊：多条溶出曲线/释放曲线、崩解时限（如需要）、有关物质、含量均匀度、硬度/脆碎度。
★注射用粉末：(1) 表面层次指标：有关物质、溶液颜色、溶液澄清度、水分、pH值、无菌、热原/内毒素和不溶性微粒等。
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等→复溶/溶解时间(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火如荼开展，导师是该项工程技术负责人，使得本人全面系统学习了溶出度技术理念与应用。
该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂进行了与原研品一致性的再评价工作”。
谢沐风对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分)、引申至溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义
十分高兴有这样一个机会——
与在座的各位同仁进行交流、研讨！
寄望大家在这 半天时间里，多
思考、多提问！
工 作 感 悟
我们已经走得太远，以至于忘记了为
什么而出发。
—— 黎巴嫩著名诗人纪伯伦 （1883～1931）
目前国内用药现状
◐ 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距
甚远、价格也相差悬殊！
◐ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业 内瞩目与同仁共鸣。 ◐ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物 制剂版”创立“溶出度研究”子版。 ◐ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级 药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂 内在品质”。学以致用、结果喜人！ ◐ 作为专家参与了药审中心与国家发改委价格司药品价格 处关于“如何制订评价药品内在品质技术指标”工作……
桨板法、75转
桨板法、50转
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年轻小伙
中年妇女
老年患者
不同 患者 体内
0.6 0.4 0.2
生物
利用 度
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2 4 Time (h)
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彼此间就不相关了！
由此可见，溶出度（释放度）研究一定要
全面、即多pH值溶出曲线的测定。
机械参数的选择一定要具有区分力。如设
定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活
◑ 这里所指的溶出度/释放度是指：在多pH值溶 出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时 间点、一个限度的测定！ ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制 剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段； 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、
上海药检所 谢沐风讲义(更新版)
法验证工作是在检查方法确定后开展的，其目的是证
明采用的方法适用于相应检测要求，检查方法的筛选 优化研究不能代替方法的验证工作，尽管二者的部分 研究内容有交叉（如有关物质检测中供试品溶液浓度 的确立验证过程，就与方法学验证中的最低检出限和 最低定量限息息相关）。
摘自“有关物质的研究与新药注册”一文 —— CDE陈震老 师发表于《中国医药工业杂志 2010, 41(11)》
(2) 深层次指标：粒度分布、粒子形状、晶型、
晶格能、比表面能、分散性、流变学特性等 → 复溶/溶解时间
(3) 其时恰逢该国《药品品质再评价工程》如火
如荼开展，师从该项工程技术负责人，全面系
统地学习了溶出度技术理念与应用。 该国彼时情况与我国现今极为相似，日本采 用“体外多条溶出曲线对已上市口服固体制剂 进行了与原研品一致性的再评价工作” 。
五、2012年6月起，作为专家组成员参与到国家仿
制药一致性评价工作中。负责撰写《如何测得 原研品多条特征溶出曲线指导原则》和《如何比 较仿制制剂与原研制剂体外溶出曲线指导原则》 以及各品种具体测定法。
本 人 体 会
● 工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放 矢地去攻读，多查文献、多领会，日积月累、潜移默 化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！
★ 对该理念产生的历史背景…… ★ 试验结论：基本上没有推翻既有色谱条件，实际是…… ★ 破坏方法：没有统一规定、自己看着办…… ★ 一定要赋予二极管阵列检测器检测主峰纯度的测定…… ★ 如何应答“物料平衡/质量守恒”要求。（该试验理念与 14号资料稳定性考核中的“含量与有关物质变化应相辅相 成”理念是不一致的，所以不应强求）
在破坏试验中应关注物料平衡情况，但 是由于降解产物和主药的响应可能存在差异 或降解产物无法被检出、降解产物可能进一 步降解以及存在多条降解途径等因素，物
新形势下杂质研究基本思路
五、杂质研究一般思路-有机杂质-DNA反应性杂质
3 根据检索/评估的结果，即是否具有明确的致突变和致癌性数据，对各化合物
进质-DNA反应性杂质
4 杂质限度计算
1）基于TTC的可接受摄入量 一个致突变杂质每天摄入1.5 μg所引起的风险被认为是可以忽略的，这一数值可以适用于大部分药物。 2）基于杂质特异性风险评估计算可接受摄入量 ①具有阳性致癌性数据的致突变杂质 ----可以采用线性外推法：通常以啮齿类动物的TD50除以50000作为杂质的可接受摄入量，相应的患癌风险为1/100000。 ----采用结构相似杂质的可接受限度：如果没有查到化合物的致癌性数据，但是可以查到与待研究杂质化学结构类似的 已知致癌物的致癌性数据，可以采用化合物特异性的方法来计算待研究化合物的可接受摄入量。 ②有实际阈值的致突变杂质 可以通过NOAEL值和不确定因子计算PDE，具体计算方法可以参见ICH Q3C。
杂质有效控制
对杂质的来源和去向进行分析，通过工艺控制、包装改进或储存条件调整来 有效抑制杂质的产生，从源头上有效把控杂质
五、杂质研究一般思路-有机杂质
有关物质 遗传毒杂质
异构体 聚合物
五、杂质研究一般思路-有机杂质-有关物质
有关物质
有关物质是与生产工艺和药物结构有关的杂质。 原料中有关物质通常包括：起始物料、中间体、副产物等工艺杂质和
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
异构体引入方式
五、杂质研究一般思路-有机杂质-异构体
工艺杂质
起始物料的光学 纯度
起始物料引入
后续反应及是否对 手性中心有影响
采用立体专属性、 灵敏度高的分析方 法，严格控制起始 物料的异构体含量。
对供应商进行严格筛选和 约束，进行详细和全面的 质量审计，并要求其在工 艺、路线发生并更时及时 通知
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
药品本身的稳定性
适当考虑大生产的可行性及批间的正常
波动（GMP控制）
检测方法的重现性
化学药物中杂质控制及测定方法
➢杂质限度的确定
考虑的基本因素：
杂质的特性（毒性、生物活性）
安全性实验和临床研究用样品的杂质情
况及其表现
某些情况下，已知杂质限度可超出原研药物的实际检
测水平。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂
质是活性代谢产物（杂质A）。
如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应
超过控制限度。
对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，
而无需对原料药工艺杂质进行监控。
药物标准研究的几个重要指导原则
几个重要考虑要点－非药典收载制剂
不合 适（如，缺少专属性），开发可接受的替代分析
方法以监 测原料药和药物制剂中的杂质。
二、化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
2.杂质对照品的使用
3.药品质量标准中杂质的命名
4.复方制剂杂质控制
化学药物中杂质控制及测定方法
1.杂质控制的方法
➢杂质的分类
➢杂质的检测方法
➢杂质限度的确定
化学药物中杂质控制及测定方法
如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出
原有限度时，应根据表中规定来判断该杂质含量是否合理，
如不合理，应考虑进一步的研究工作。
化学药物中杂质控制及测定方法
小
结
药品杂质能否被全面准确地控制，直接关系到药品
的质量可控与安全有效。
①关注杂质检测方法的选择与验证。
对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药 制剂)的解读与点评(DOC)
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
原料药质量研究(上海药检所_谢沐风)
唑来磷酸结构式
【溶液的澄清度与颜色、氯化物、硫酸盐、重金属检查等】
建议配制梯度对照液，这样可对样品进行一个全 面、综合分析。 【炽灼残渣检查法】
炽灼后放置于干燥器内的时间不得少于1小时，否 则称重不稳。 【崩解时限】
胶囊剂有时会出现胶囊壳存留于网底的情况，可 将囊壳取出，若其中无内容物，亦可判断为合格。
【干燥失重和水分】
薄层色谱法测定有关物质
(1) 尽可能使用商品化薄层板、不建议自行铺制。 (2) 设置梯度对照(1.0%、0.5%、0.2%和0.1%，通过点 样量来实现，方便快捷、事半功倍)；实现“半定量”。 (3) 0.1%斑点如显现不出，加大点样量。 (4) 主斑点如超载、“断腰”，可适当减小点样量。 (5) 显色剂尽可能新鲜配制。 (6) 观测时，建议增加翻转观测，即透过玻璃面观测。
★ 强烈建议男同志从事此项工作。 ★ 将对照品溶液浓度配制为限度点。 ★ 对于二氯甲烷、三氯甲烷采用氢火焰检测器(FID)勉
为其难、应采用电子捕获检测器(ECD)。如要强行 检测，可采用的办法有：直接进样、加大流速，使 峰形便尖锐、从而提高峰面积积分精密度。
★ 供试品溶液一定要全部溶解。 ★ 对于一些高沸点和低沸点的残留溶剂，不推荐采用
含量测定浓度和色谱条件如何建立
浓度不要与有关物质浓度一致；一般为1/10～ 1/50。便于过滤（对于制剂）、杂质干扰减少、 积分准确。 色谱条件可与有关物质不一致（如有关物质为梯 度洗脱或保留时间很长），更加科学化、人性化。 波长不是最大吸收波长亦可、选用末端吸收。 要注意样品粉末占有一定体积时引起的误差。
仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价
仿制药杂质检查方法建立和方法学研究与评价仿制药是指与原研药（创新药）相同或相近的药物，其生产过程和药物质量控制要求与原研药基本保持一致。
药物的质量是保证药物疗效和安全性的基础，而药物杂质则是影响药物质量的重要因素之一、因此，建立适当的药物杂质检查方法以及进行研究和评价方法学对于确保仿制药的质量非常重要。
药物杂质是指药物中的非活性成分，能够对药物的疗效和安全性产生潜在影响。
药物杂质通常包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂、杂质间的相互作用导致的杂质、微生物和生物制品等。
药物杂质检查方法的建立需要考虑以下几个方面：2.方法选择：根据药物杂质的特性，选择适当的检测方法。
常用的药物杂质检测方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）、红外光谱法（IR）等。
3.标准品制备：制备合适的药物杂质标准品非常重要。
标准品的选择应考虑杂质的结构和纯度，以确保结果的准确性和可靠性。
4.方法验证：对于建立的药物杂质检测方法，需要进行合适的验证。
方法验证包括准确度、精密度、线性范围、灵敏度、选择性等一系列指标的评估。
验证的结果应满足国家相关的法规要求。
5.方法稳定性：建立的药物杂质检测方法应具有良好的稳定性。
稳定性分析包括样品制备的稳定性、样品储存的稳定性等。
方法学研究与评价是对建立的药物杂质检测方法进行全面、系统的评估和优化的过程。
方法学研究的重点包括以下几个方面：1.选择合适的评价指标：根据药物杂质的特性，选择合适的评价指标进行研究和评价。
2.检测灵敏度：对于一些特殊的药物杂质，要求检测方法具有较高的灵敏度，能够检测到低至微克、纳克甚至更低浓度的杂质。
3.容差限和界限：根据国家相关法规的要求，确定药物杂质的容差限和界限。
4.仪器设备的选择和适应性验证：选择合适的仪器设备，并对其进行适应性验证，保证方法在不同仪器设备上的可行性和可靠性。
5.方法准确性和可靠性的评估：通过对建立方法进行准确性和可靠性的评估，保证分析结果的正确性和可信度。