仿制药研发思路与策略
中国新药及仿药研发趋势及模式思路
中国新药及仿药研发趋势及模式思路近年来，中国在新药及仿药研发领域取得了显著的进展。
这些进展主要得益于政府的政策支持、科研机构的创新努力以及企业的投入。
本文将探讨中国新药及仿药研发的趋势及模式思路。
一、新药研发趋势：1.创新药物研发：随着人们对疾病认识的不断深入，对新药的需求也在不断增加。
因此，中国新药研发正逐渐从仿制药转向创新药。
政府通过出台一系列政策，鼓励创新药物的研发，并提供一定的资金支持。
2.个性化药物研发：个体化医疗是当前医疗领域的热点之一，也是新药研发的重要方向。
通过基因测序技术，可以深入了解疾病的发生机制，从而为患者提供个性化的治疗方案。
中国在个性化药物研发方面具备较强的技术实力和市场需求。
3.中药现代化研发：中药具有悠久的历史和丰富的资源，是中国独有的宝贵财富。
近年来，中国加大了对中药现代化研发的支持力度，通过提取有效成分、研究其作用机制，将中药转化为现代药物，以满足国内外市场的需求。
二、新药研发模式思路：1.政府支持与引导：政府在新药研发中发挥着重要的作用。
政府可以通过出台政策、提供资金支持、建设科研平台等方式，鼓励企业和科研机构投入新药研发。
政府还可以引导企业和科研机构加强合作，共同开展研发工作。
2.加强科研机构的创新能力：科研机构是新药研发的主要力量之一，需要加强其创新能力和技术水平。
科研机构可以通过与国际合作、引进人才、建立创新团队等方式，提高自身的研发水平。
同时，科研机构还可以加强与企业的合作，共同开展研发项目。
3.引入市场机制：市场机制可以有效调动企业和科研机构的积极性，促进新药研发的加速。
政府可以通过简化审批流程、降低研发成本、提供市场准入的便利等方式，激励企业和科研机构开发新药。
4.加强知识产权保护：知识产权保护是新药研发的重要保障。
政府可以完善知识产权法律法规，加强知识产权的保护力度，提高新药研发的投资回报率，鼓励企业和科研机构加大研发投入。
总之，中国新药及仿药研发正朝着创新药和个性化药物研发的方向发展。
仿制药立项策略
仿制药立项策略
1. 了解市场需求，选择最有前途的仿制药品：在选择研发仿制药品时，需要研究市场需求和潜在竞争对手，选择最有前途的药品。
2. 确定研发流程和时间节点：制定详细的研发流程和时间节点，确保项目进度得以控制。
3. 寻找合适的研发团队：组建专业的研发团队，包括医学专家、化学专家和法律专家等，确保团队能够全面负责研发项目。
4. 确认法律要求和规定：了解相关的法律要求和规定，确保研发项目符合所有法律规定，获得必要的批准和注册。
5. 建立技术平台和资质：建立符合国家审批要求的技术平台和资质，以保证生产工艺和品质可控。
6. 进行严谨的研究并申请批准：遵循标准的研发流程，进行严谨的研究，并按照国家规定申请批准。
7. 实施市场策略：根据市场需求和竞争情况，制定营销策略，推广和销售产品，确保项目盈利并持续发展。
仿制药原料药研发思路流程
8
工艺验证
1.验证前准备工作：配合车间起草生产批纪录、SOP、工艺规程、清洗验证方案、工艺验证方案。
2.提供起始物料质量标准和检验报告、中间体和成品的质量标准和检验操作规程，完成中间控制及中间体的检验。
3.配合车间生产3批工艺验证，样品的全检。
4.确定生产工艺，给分析提供合格样品进行稳定性考察。
2.中间体、成品的杂质谱研究及杂质制备。
3.如果有必要，完成工业级物料及试剂的替代（验料）。
4.研究确定物料或溶剂是否回收套用方案及标准。
5.基本确定小试合成工艺。
1.研究建立产品初步的质量标准及检测方法。
2.研究确定中间控制方法：HPLC，并确定中间检测方法及限度。
3.研究起始原料的质量标准及检测方法。
2.提前准备拟采用的色谱柱或流动相试剂。
1个月
2
路线打通
1.进行小试工艺，打通路线，结构确证。2.根据参比制剂分析产品晶型，研究确定晶型制备方法。
3.起始物料杂质制备。
1.分析产品晶型及水合物形式，研究确定拟申报晶型、水合物形式及其制备方法。
2.起始物料分析方法研究。
3个月
3
工艺优化
1.确定小试关键步骤及关键工艺参数范围。
1.配合车间进行中间控制及中间体的检验
2.样的全检
4个月
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稳定性研究
1.准备：成品质量标准，制定稳定性实验方案，三批验证批样品。
1.原料药的影响因素试验
2.原料药的加速稳定性试验
3.原料药的长期稳定性试验
6个月
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备案及后续工作
1.撰写资料、提交备案。
2.持续关注原料价格和API的市场价格，必要时对工艺进行进一步优化。
仿制药研发的基本思路与策略
仿制药研发的基本思路与策略中国医药报2014-09-05 [ 大 ] [ 中 ] [ 小 ] 打印编者按：仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的"可替代性"。
按照美国食品药品管理局（FDA）的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应证、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产质量管理规范（GMP）标准和被仿制产品同样严格。
但是，诸多因素导致仿制药与原研药难以完全"一致"，进而可能导致在安全性和有效性方面存在差异。
为此，本版特约请国家食品药品监管总局药品审评中心有关人员就仿制药研发中的几个关键问题，包括仿制的基本思路和策略、仿制工艺设计和研发的基本理念、仿制药杂质研究与控制的思路与策略等撰文，分3期刊发，供仿制药研发人员参考借鉴。
仿制药是指与原研药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。
国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
但尽管如此，仿制药与原研药并非完全一致，其差异须引起应有的关注，并着力进行有效控制。
仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中的关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的"设计空间（DS）"或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，因而导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性（CQAs），在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。
仿制药原料药研发流程和思路
仿制药原料药研发流程和思路仿制药的研发流程是一个复杂而具有挑战性的过程。
在开始研发之前，研发团队需要明确目标药物的化合物结构、治疗机制以及市场需求。
接下来，我将详细介绍仿制药原料药研发的流程和思路。
1.目标设定：在开始研发之前，需要明确目标药物的化合物结构和体内作用机制。
这个阶段通常需要进行大量的文献调研和数据分析，以确保选择的目标药物具有潜在的治疗效果和商业价值。
2.化合物筛选：基于目标药物的结构和作用机制，研发团队开始进行化合物筛选工作。
化合物筛选包括两个方面：一是虚拟筛选，通过计算机模拟和预测，从已知化合物数据库中寻找具有潜在活性的化合物；二是实验筛选，通过高通量筛选技术，对大量化合物进行体外和体内活性测试，筛选出具有较好活性和选择性的化合物。
3.结构优化：在化合物筛选阶段获得的化合物通常具有一定的活性，但可能存在药动学和药代动力学不理想的问题。
因此，需要进行化合物的结构优化工作，目标是提高化合物的活性、改善药物代谢和药物释放性能，降低毒性和副作用。
4.制备工艺开发：在确定合适的药物候选化合物后，研发团队需要开发制备该化合物的合成工艺。
制备工艺开发涉及到合成路线的设计、反应条件的优化、中间体和目标化合物的纯化等工作。
优化良好的制备工艺可以保证化合物的高纯度和合格的产量，为进一步的药物研发工作提供支持。
5.药性评价：在制备工艺开发的同时，需要对候选化合物进行药性评价。
药性评价包括药代动力学、药物安全性和药效学等方面的研究，旨在评估候选化合物的药物活性、药物代谢途径和副作用等性质。
其中，药物安全性评价是非常重要的，需要通过体外和体内试验研究候选化合物的毒性和副作用，并制定有效的安全控制措施。
6.临床前研究：在完成候选化合物的制备和药性评价后，研发团队将进行临床前研究。
临床前研究包括药物的体内代谢、毒理学、药动学和药效学等方面的研究，旨在评估候选化合物的药物活性、药代动力学特性、药效学及不良反应风险。
仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严
格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一
致！！！！
28.473 34.022
EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。
• ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色
谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？
• ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的一 致性！！！
• 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体系 ，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短的不 同！
求！
3）根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略 ①根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的 可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓 度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿 瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。 因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测， 一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，因供试 品浓度很高，其它主成分、杂质干扰的可能性大幅增高。
仿制药研发流程范文
仿制药研发流程范文第一步：确定仿制药的目标和研发策略。
在仿制药的研发过程中，首先需要明确确定仿制药的目标，即要仿制的原研药物，同时要确定研发的策略，包括选定合适的仿制药的技术路线、合理安排研发计划等。
第二步：进行原研药物的分析与评价。
在确定了仿制药的目标之后，需要对原研药物进行全面的分析与评价。
这包括对原研药物的药效学、药代动力学、药物相互作用等进行研究，了解原研药物的药理学特性和临床疗效。
第三步：建立仿制药物的质量标准。
在研发仿制药物之前，需要建立仿制药物的质量标准。
这包括制定合适的质量控制方法、建立合理的质量标准体系等。
同时还需要进行原研药物的样品收集和分析，以便进行仿制药物的比较研究。
第五步：进行仿制药物的生产和临床试验。
在经过前面几个步骤的研究之后，需要进行仿制药物的生产和临床试验。
生产过程包括药物原料的采购和加工、药品生产的工艺流程的优化等。
临床试验阶段，需要进行药物在人体内的安全性和有效性的评价。
第六步：仿制药物的注册和上市。
当仿制药物通过临床试验，并获得相关数据支持时，可以提交注册材料，并经过相关部门的审查和批准，最终获得仿制药物的注册证书。
之后，该仿制药物可以上市销售。
第七步：仿制药物的监管和维护。
在仿制药物上市后，相关部门将对其进行监管，对其质量和安全性进行抽检。
同时，还需要进行仿制药物的生产和质量管理，确保其质量和安全性的稳定。
总结起来，仿制药研发流程包括确定研发目标和策略、原药物分析与评价、制定质量标准、制剂开发、生产和临床试验、注册和上市等步骤。
其中，每一个步骤都需要严格的研究和规范操作，以确保仿制药物的质量和安全性。
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
仿制药研发中有关物质研究思路之我见
作为智能助手，我可以提供一些建议，但请注意以下内容不构成专业意见。
在仿制药研发中，物质研究是非常重要的一环。
以下是一些物质研究的思路：
1. 研究原始药物的成分和结构：了解原始药物的成分和结构是开始仿制药物的关键。
通过分析原始药物，可以确定其中的活性成分，并找到可能的替代品。
2. 寻找替代品：在研究原始药物的基础上，寻找与原始药物类似的化合物或植物提取物，尝试发现具有类似药理作用的替代品。
这可以通过文献研究、药物筛选和化学合成等方式进行。
3. 优化物质结构：在找到可能的替代品后，可以通过结构优化来改善其活性和药理性质。
这可以包括合成类似化合物的衍生物，并测试它们的活性和稳定性。
4. 体内和体外评估：对新合成的化合物进行体内和体外评估是必不可少的一步。
这可以通过动物实验和细胞实验来评估其药效、毒性和代谢动力学等。
5. 临床试验：通过在人体中进行临床试验，评估候选药物的安全性和有效性。
这些试验可以从小规模的早期试验开始，逐渐扩大到大规模的临床试验。
需要注意的是，仿制药研发的过程需要符合国家的法规和规定，确保药物的安全性和质量。
研究人员还需要进行详细的文献研究，了解已有的相关研究成果，并与相关专业人士进行合作和交流。
总之，物质研究是仿制药研发的一个重要环节，需要综合运用化学、药理学、生物学等多个学科的知识和技术。
通过不断的实验和优化，找到合适的替代品，并进一步开展临床实验，最终推出安全有效的仿制药物。
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仿制药研发思路与策略1、仿制研发的基本思路与策略1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。
因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一致性？但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。
药品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。
药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制相结合。
同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。
在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。
从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。
仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。
1.2质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念是仿制药研发的有效工具与传统的质量管理模式不同，质量源于设计（QbD）理念要求在对产品质量概况（Quality Target Product Profile ,QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（Design Space, DS），即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持续控制。
因此，从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”理念的、动态的、系统的研发过程。
QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用，在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念，FDA仿制药办公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料。
QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。
将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。
对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：图1、QbD基本逻辑路径2、工艺设计与研究中的QbD理念2.1 QbD是基于风险的全面主动的药物研发理念工艺研究的主要目的是获得符合目标产品质量属性要求的产品，建立一个能够持续稳定生产出符合预期质量要求的商业化生产工艺。
通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。
根据FDA的观点，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法，从产品概念到工业化生产均科学设计，是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系的透彻理解。
FDA在2011版工艺验证指南中，进一步加强了QbD的管理理念，把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。
仿制研发的目标是研究设计出与上市产品具有临床可替代的仿制药及其系统有效的药品质量保障体系。
因此，仿制药工艺研究需要在对产品质量概况（QTPP）以及关键质量属性（CQAs）具有深刻理解的基础上，确认产品的关键质量属性(CQAs)，设计产品和工艺以符合CQAs，通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确认和控制对产品/工艺产生变异的根源，设定控制空间；通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。
传统的处方工艺研发方法是在经验基础上经过简单试验（或试错）来确定最初的处方和工艺，以使产品达到质量标准的各项要求。
这种研发理念高度依赖研发人员个人的经验及偏好，处方和工艺的优化和放大高度依赖临床试验样品批次的生产经验，而这些临床样品批次的生产一般都是在固定的处方工艺参数的情况下进行的。
因此，传统研发方法也是一个“解决问题”的过程，研发工作集中在解决研制及生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在问题则基本未予研究。
应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的历史并往往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学及药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情况下，传统的研发思路也是行之有效的。
但由于研制过程中生产的批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能出现的问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。
一般情况下，已观察到的风险是较高的风险，但不一定是全部的风险。
传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是一个“基于风险评估”的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一个全面、系统的风险控制方法，因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险，由于研发中产品生产的批次有限，部分风险很可能因未被观察到而未被考虑，但有可能在未来出现，特别是在比较复杂的产品上，在工艺放大和验证中，以及在长期的商业化生产中更易发生。
应当说，传统的研发方法与QbD理念并不对立：前者是后者一个不完整的部分；QbD建立在传统研发方法的基础上；QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方法中。
与传统研发方法相比,QbD更强调有意识地系统地使用相关要素，而不一定是多做试验。
例如：在研发初始即须建立书面的产品目标质量要求；在研发诸阶段须进行质量风险评估并备案；将研发中确定的关键工艺参数与关键物料特性列出并制定控制方案；将怎样实现产品各质量特性的手段系统地列入全面质量控制方案等等。
2.2 QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。
因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。
2.2.1目标产品的质量要求首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息，进行前瞻性总结，定义QTPP。
在此基础上识别产品关键质量属性，制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。
QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。
2.2.2质量风险评估根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经验等来确定研究重点质量风险的内含。
如注射剂相对于口服和外用制剂来讲，因直接进入血液循环或直接接触人体组织，为风险程度最高的剂型，无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质及稳定性和复溶性应是重点考虑的质量风险来源。
2.2.3设计实验（Design of Experiments ，DoE）合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果的多因素间的关系或相互作用。
具体可包括析因设计（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman设计）、响应面法（多元二次回归方程拟合）、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。
在对产品和工艺的深入研究和深入理解基础上，通过研究工艺参数与CQAs之间的相互关系，确定关键工艺步骤及关键工艺参数的变化范围，为确立“设计空间”提供科学数据。
2.2.4关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）与关键物料特性（Critical Material Attributes，CMA）:在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。
如替加环素含酚羟基，对光不稳定，水溶液易氧化，在中性及偏碱性溶液中更易氧化破坏，酸性溶液可相对抑制氧化，但会更易差向异构化，而乳糖等辅料可以抑制其差向异构化，因此，替加环素冻干粉针剂的生产中，原料药颜色、pH值、有关物质等以及溶剂水的温度、pH值、含氧量等为关键物料属性，乳糖为关键辅料，水溶液颜色、pH值、含氧量、温度、配制量、存放时间等为关键工艺参数。
2.2.5设计空间采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。