FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则(讨论稿)
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。
FDA最新版-药物分析程序及方法验证指导原则-中文翻译版
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则目录1.介绍 (1)2.背景 (2)3.分析方法开发 (3)4.分析程序内容 (3)A.原则/范围 (4)B.仪器/设备 (4)C.操作参数 (4)D.试剂/标准 (4)E.样品制备 (4)F. .................................................................................................................... 标准对照品溶液的制备 (5)G.步骤 (5)H.系统适应性 (5)I.计算 (5)J.数据报告 (5)5.参考标准和教材 (6)6 分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6)A.非药典分析方法 (6)B.验证特征 (7)C.药典分析方法 (8)7.统计分析和模型 (8)A.统计 (8)B.模型 (8)8.生命周期管理分析程序 (9)A.重新验证 (9)B.分析方法的可比性研究 (10)1.另一种分析方法 (10)2.分析方法转移的研究 (11)C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11)9.美国FDA 方法验证 (12)10.参考文献前言本指导原则草案，定稿后，将代表美国食品和药物管理局（FDA）目前关于这个话题目前的想法。
它不会创造或赋予或任何人的任何权利，不约束FDA 或公众。
您可以使用另一种方法，如果该方法符合适用的法律和法规的要求。
如果你想讨论一个替代方法，请与FDA 工作人员负责实施本指南。
如果你不能确定适当的FDA 工作人员，请拨打本指南的标题页上所列的电话号码。
介绍：该修订指南草案将取代行业2000 年的指导分析方法和方法验证草案，并最终确定后，也将取代1987 年美国FDA 行业指南《提交的样品和分析数据的方法验证》。
该草案提供了有关申请人如何提交分析程序和方法验证数据来支持说明原料药和制剂具有强度、质量、纯度和效用的文件。
药品开发中的杂质研究如何开展-精华总结
药品开发中的杂质研究如何开展1 杂质研究流程图1.1 国内外杂质研究指导原则中决策树国内《杂质研究指导原则》FDA仿制药制剂中杂质研究指导原则FDA仿制药原料药中杂质研究指导原则注：（1）如需要，应进行最低限度的潜在遗传毒性筛选试验，得到认可的该类试验包括：体外点突变和染色体畸变试验。
（2）如需进行一般毒理研究，应将未界定的物质与界定的物质进行比较，研究时间应根据可用的相关信息而定，并使用最能反映某一杂质毒性的动物种属。
一般最短14 天，最长90 天。
ICH Q3a 新原料药杂质研究指导原则对基因毒性杂质可接受性的评估决策树——欧盟基因毒性杂质研究指南(灰色框=药学评估，白色框=毒理学评估)1）带有高致癌风险的构效关系的杂质不应使用TTC方法；2）如果有致癌数据：摄入量是否超过计算的十万分之一致癌风险？3）逐项评估应包括疗程、适应症、患者数等*）缩写：NOEL/UF-无明显毒性作用水平/不确定因子PDE-每日最大允许暴露量；TTC-毒理学关注阈值FDA基因毒性杂质研究指导原则基于风险评估考虑限制或拒绝使用充分证明限度阈值的合理基于PDE计算的标准限度设置试验结果是否认为是基因毒性杂质？进行适当的基因毒性检测杂质研究流程-培训资料纵观国内外各项杂质研究指导原则，其遵循的宗旨主要都是基于药品的安全性去考虑，杂质的定性研究、杂质的安全性研究以及杂质的风险评估重点的着眼点均出于对药品临床使用中的安全性考虑，因此杂质研究原则总结为一句话，以能够持续稳定的生产出满足药品在临床使用中安全性的杂质控制为原则。
1.2 仿制药杂质研究流程仿制药杂质研究主要是仿制药与参比制剂之间杂质控制的桥接，参比制剂是安全性已知的产品，仿制药进行仿制的原则就是桥接上市参比制剂的安全性和有效性，因此，仿制药杂质研究是仿制药与参比制剂的一致性研究。
杂质谱分析后按照上图进行研究对象的确定，参照方法开发相关文件，建立适用性良好的分析检测方法，对需要积累数据的批次进行分析检查，按上述决策树，制定适用的控制策略。
对美国FDA推出的两个仿制药研发模板(原料药 制剂)的解读与点评(DOC)
对美国FDA推荐的两个仿制药研发模板（原料药+制剂）解读与点评——暨如何科学客观、准确理性地制订杂质控制策略谢沐风（上海市食品药品检验所上海张衡路1500号201203）摘要：美国食品药品监督管理局属下的药品审评中心内的仿制药审评办公室于2006年推出了两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂。
作者通过解读和厘清其中的杂质控制策略，为我们提供了一条科学理性、准确客观的杂质研究思路。
关键词：FDA 仿制药研发模板杂质控制策略解读自2013年11月和2015年5月在《中国医药工业杂志》相继发表“仿制药研发中有关物质研究思路之我见[1]”和“再谈仿制药研发中杂质研究思路之我见[2]”文章后，收到大量同仁来电来函。
在讨论交流“什么是客观科学的仿制药杂质研究思路”和“应如何正确理性地制订仿制药杂质控制策略”时，本人想到：美国食品药品监督管理局(FDA)属下的药品审评中心(CDER)内的仿制药审评办公室(OGD)于2006年推出的两个仿制药研发模板：原料药+速释口服固体制剂和原料药+缓控释口服固体制剂[3]。
两模板十分经典、历经9年未有大的调整和更改。
经过细致阅读和理解，此两模板中阐述的杂质研究与控制策略与本人文章中所述同出一辙、相辅相成。
由此，想到撰写一篇读书心得，力争通过具体案例让众人能更精准地、更科学地认知与接受这些观点。
1. 缓控释制剂该模板很像目前国内的三类仿制药研发情形，即没有可参照的、公开的质量标准。
只能通过测定原研制剂样品结果来推断。
1.1 杂质来源与特性表1 杂质来源与特性1.2 杂质测定结果汇总与解析表2 杂质测定结果汇总与解析341.3 对上表的注解1) 应为0天样品。
2) 猜测此处原文有误、应为“所有样品测定结果≤0.4%”。
3) 较原料药0.07%增加了0.02%、波动范围在≤0.03%以内则可按“无变化”处理。
4) 根据主成分每日最大摄入量为64mg，遵循ICH规定，原料药鉴定限和质控限分别对应0.10%和0.15%；制剂鉴定限对应0.2%。
仿制药申请原料药杂质研究指导原则
药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第一，对比分析法 仿制药（ANDA）中原料药的杂质可采用相同的分析方 法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行 对比研究。一般情况下，已批准同品种应选择参比产 品（RLD）。 如果无法获得RLD药物，也可与具有相同给药途径的 药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。 建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致 ）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结 果。如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂 质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
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药物标准研究的几个重要指导原则
杂质的合理控制
第二，科学文献和主要代谢物法 如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证， 那么该杂质的限度就无需进一步论证。 如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物， 通常也认为该杂质已得到合理控制。 第三，遗传毒性研究法 考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一 般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采 取的方法。 这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药， 也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
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药物标准研究的几个重要指导原则
制剂
研究对象：合成过程中和降解途径引入的潜在副产 物，以预测原料药中可能产生的杂质 原料药质量标准是否纳入某个杂质,考虑： ---药物开发过程中各批次产品杂质谱 ---用预期商业化工艺生产的各批次产品杂质谱 质量标准杂质目录应包括： 已知特定杂质－结构可能已知，也可是未知 含量超过鉴定限度的特定未知杂质 对结构未明确杂质，需要清楚地陈诉杂质水平建立 过程中所用的方法以及所作的假设。使用恰当的定 性分析描述方法（如：未定性杂质A，结构未明确，相对保留时间
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药物标准研究的几个重要指导原则
106FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则(讨论稿)介绍
发布日期20060228栏目化药药物评价>>化药质量控制标题FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍作者史继峰部门正文内容审评七室史继峰摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。
该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。
介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。
关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。
FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则”相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。
其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。
限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”（原文第四部分）作介绍。
杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）A 质控限度的考虑ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。
如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。
某些情况下，“质控限度”可调高或降低。
比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。
相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。
FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。
B 杂质限度的研究方法如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。
一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。
化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2] 的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
本指导原则主要按照杂质的理化性质分类。
FDA仿制药(原料药)中的杂质研究(中文版)
- 各特定确定杂质
- 各特定未确定杂质
- 可接受标准超过Q3A(R)附件1中鉴定限度的任意非特定杂质
- 总杂质
残留溶剂
无机杂质
B. 为杂质设定可接受标准
在建立杂质可接受标准时，首先关键考虑该杂质是否在美国药典（USP ）中详细说明。如
A. 确认限度
Q3A(R)中被推荐的确认限度 是基于原料药的最大日剂量。当超过这些确认限度，我们建
议杂质限度水平要经确认。在某种情况下，增加或降低确认杂质的限度是适宜的。比如：
当有证据事先已表明在特定药物分类或治疗分类中的一个杂质是与病人的副作用有关的
果USP中某个专论含有一个特定杂质的限度时，我们建议该可接受标准不要设定的高于其
官方药典限度。
然而，如果一个特定杂质的限度水平高于USP中所指定的限度时，我们建议进行确认，然
后，如果得到了适当的确认，申请人可以请求USP修订可接受标准。
如果一个特定杂质的限度不存在于USP中，我们建议你通过与仿制药参比药物制剂（RLD ）
杂质的观测限度水平和确定的可接受标准已被毒性研究充分评价的。
d
如适合，应进行最小量（如：潜在基因毒性）筛选。体外检测点突变和染色体畸变被认为
是适宜的最小量筛选。
e
如果一般毒性研究是适合的，设计一项或多项研究以提供对未确定和确定物质的对比。该
项研究持续时间应基于可获得的相关信息并采用最可能使杂质毒性检测出的物种进行试
面是对确认杂质的方法的描述。
1. 对比分析研究
ANDA含盖的原料药中所存的杂质可以采用同一经验证的稳定性指示分析方法（如：对比
HPLC研究）与RLD中原料药进行对比分析而确认。
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FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则(讨论稿)
FDA关于仿制药申请中原料药杂质研究的指导原则（讨论稿）介绍20060228
化药药物评价>>化药质量控制史继峰
摘要：本文主要介绍了FDA关于仿制药杂质研究的最新指导原则。
该指导原则对1999年版的同名指导原则进行了修订，文中对仿制药的杂质研究及限度控制进行了详细阐述。
介绍该指导原则，希对我国仿制药研制有一些提示。
关键字：FDA 仿制药杂质研究指导原则
仿制药申请：原料药杂质研究指导原则（讨论稿）于2005年1月28日在FDA网站发布。
FDA对1999年版同名指导原则进行修订是基于以下两点考虑：其一，为了与2003年ICH修订的Q3A（R）“新药原料药杂质研究指导原则” 相一致，对仿制药申请（ANDAs）同名指导原则中的“杂质列表、可接受的标准及杂质的合理控制（限度与方法）内容进行更新。
其二，删除1999年版指导原则中与Q3A（R）叙述重复的部分（如杂质分类、分析过程及方法等等）。
限于篇幅，本文仅对其最重要部分“杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）”
（原文第四部分）作介绍。
杂质的合理控制（QUALIFICATIONS OF IMPURITIES）
A 质控限度的考虑
ICH Q3A (R)中推荐的“质控限度”是根据原料药每日剂量来制订的。
如果所制订的限度超过该限度值，就必须提供所订限度的合理性依据。
某些情况下，“质控限度”可调高或降低。
比如，当有证据表明某药物中的杂质与副作用相关，就很有必要降低该杂质限度。
相反，如果杂质与安全性无多大关联，杂质限度值可以设定高一些。
FDA会根据患者人群、药物分类及历史数据等因素考虑申请者对杂质限度的调整。
B 杂质限度的研究方法
如果杂质水平超过了ICH Q3A(R)中推荐的“质控限度”，那么可以参考附录1中的决策树来制订杂质的合理限度。
一般情况下，与其提供额外的论证资料还不如把杂质水平控制在限度值以下更为简便。
当然，利用充足的文献数据和资料也可以为杂质限度提供依据。
杂质限度研究应考虑诸多因素，包括患者人群、每日剂量、给药途径和用药持续时间等。
杂质限度研究可以用含
有拟控制杂质的原料药，也可以直接用分离出来的杂质进行。
杂质限度研究可以采用下面三种方法。
第一，对比分析法
ANDA中原料药的杂质可以采用相同的分析方法（如HPLC研究方法），与FDA已批准的同品种进行对比研究。
一般情况下，已批准同品种应选择对照药（RLD）。
然而，如果无法获得RLD药物，也可以与具有相同给药途径的药物进行对比研究（如片剂与胶囊比较）。
建议用具有可比性的样品（如样品的留样时间要一致）进行稳定性研究，以获得有意义的杂质对比研究结果。
如果原料药杂质水平与FDA已批准的同品种的杂质水平相当，那么可以认为该杂质得到合理控制。
第二，科学文献和主要代谢物法
如果已定性杂质的水平得到科学文献的充分论证，那么该杂质的限度就无需进一步论证。
此外，如果某杂质本身也是原料药在体内的主要代谢物，通常也认为该杂质已得到合理控制。
第三，遗传毒性研究法
考虑到遗传毒性试验既费时间又代价不菲，此法一般是在前两种方法都无法对杂质合理研究论证才采取的方法。
这项研究可以采用含拟控制杂质的制剂或原料药，也可以使用分离得到的杂质直接进行研究。
总之，杂质合理控制的最基本原则就是考虑其安全因素。
如果满足以下一点或几点要求，某杂质基本可认为得到合理控制：
当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA已批同类药品的杂质水平。
当杂质本身就是原料药的主要代谢物。
当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献的充分论证。
当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗传毒性研究的杂质水平。
从FDA关于仿制药申请的杂质研究指导原则可知，我国对仿制药申请的要求正在与国际先进水平接近，但从审评的情况看，只有少数申报单位的研究能达到要求。
译者盼望本译文对仿制药的研制者有一些启示，并期望与大家共同讨论。
参考文献：
ANDAs: Impurities in Drug Substances (Issued 8/26/2005, Posted 8/26/2005)。