原料药中有机杂质研究与控制
原料药有机杂质分析与研究流程
１ ３
原 料药有机杂质分 析与研 究流程
刘 敏 甫； 红霞 李晓宇 （ 华北制药 集团 河北 华日 药业 有限 公司 石家庄 ０ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘要 ： 药物杂质与药物 的临床使 用安全性 、 药品的稳定性 密切相 关。对药物的杂质进行 充分 的研 究和控制是确保 药品安全性 的 必要环节 ， 在 药品杂质 中有机杂质一直是研究的重点和难点。本 文描述 了仿制原料 药的分析研 究流程 ， 为原料 药生产企业进行 仿制 药有机杂质研 究和控制提供 了明确有效的途径 。 关键词 ： 原料 药 仿 制 药 有 机 杂 质 分析 控 制 中图分类号 ： Ｒ ９ ２ ７
Ｉ 有 机 杂 质 来 源
文献标识码 ： Ａ
文章编号 ： １ ６ ７ ２ — ８ ３ ５ １ （ ２ ０ １ ３） ０ ８ — ０ ０ １ ３ — ０ １
表 能会在产 品制造或存放 过程 中产生 或增加 ， 最大日剂量 报告阈值（ ％ ） 鉴定 阈值 界定 阈值 主要 包括 以下 几个方 面 ： ①起 始原料 （ 反 应物 ） ； ② 副产 品 ； ③ 中间体 ； ④降解物 ， 等。 ２ 仿 制原料药有机杂质分析研究流程 ２ ． Ｉ 有机杂质描述 ： 研发阶段应根据文献及专业知识 对原料药 原料及 中间体 质量 控制 、 反应条件控制 、 精制方法等进行 系统 在合成 、储存 过程 中最可能产生的杂质和潜在 的杂 质进行描 的优化改进 ， 降低 杂质含量至合理水平。 述。内容包括 ： ①根据起始原料 的结构及来源 阐述可能 由起始 ２ ． ６杂质 的定性 ： 凡含量达 到或超过 ０ ． １ ％的有机杂质均需 进行 原料 引入 的有关 物质 ； ②根据 起始原料 、 中间体 、 产物 的结构 定性鉴别 。 低于 ０ ． １ ％的杂质一般不需要定性 ， 但有毒性或其他 特点 ， 合成 中可能产生 的降解产物 ； ③根据产物及杂 质的结构 药效 的杂质应考虑定性 ， 杂质定性可依据以下程序进行 。 特点 ， 结合纯化精 制工艺 ， 阐述 去除杂质 的关键工艺 。 ２ ． ６ ． １ 根据与对照峰的相对保 留时间定性 ：在药典 中有规 定某 ２ ． ２有机杂质分 析方 法及 验证 ：①根据研 发杂质描述 中可能 杂质与对照峰 的相对保 留时间时 ，首 先按 照药典方法测定 杂 存在的杂质及药典资料 ， 确定杂质的检测方法 。分析方法必须 质 与对 照峰 的相对保 留时间是 否与药 典 中规定 的某 杂质 一 经过验 证或确认。②分析方法应有适 当的检测 限或定量 限， 以 致 ， 如一致则此杂质可定性。 测定微量杂质的存在 。③采用的杂质对 照品应得 到评估确定 ， ２ ． ６ ． ２根据杂质标准品对 照进行定性 ：根据保 留时间确认产 品 并 注明来源 、 纯度 、 用处等 。 中的杂质是否与杂质标准 品属于 同一种物质。 ２ ． ３产 品中有 机杂 质的检测 ： 在杂质描述 的基础上按照确定 的 ２ ． ６ ． ３根据杂质来源和产生条件 ， 结合母 核的质谱 裂解 规律 、 文 方 法进行产品 中实际存在 的杂质 的分析 。据检 测结果列 出实 献资料推 断杂质 的可能结构 。 际存 在的杂质列 表。 ２ ． ６ ． ４如以上研 究均无法 获得杂质结构 ， 则需要利用质谱 、 核磁 ２ ． ４有机杂质来 源的研 究 ： 此部分研究将 为杂质的结构定性 和 共振 、 紫外谱 、 红外谱等进行全面的分析来鉴定。 工艺控制提供依据 。 ２ ． ７有机杂质 的定量测定 ： 超过界定限值 的杂质应进 行定量测 ２ ． ４ ． Ｉ 原辅材料 中的杂质研究 ：依据产品检测方法对原辅材料 定。一般多采用 ＨＰ Ｌ Ｃ法 ， 有时也采用 Ｔ Ｌ Ｃ、 Ｇ Ｃ等方法。 进行杂质分析 ， 确定杂质是否是原辅材料带人 。 ２ ． ８有机杂质 限度确定 ： 一般杂质 限度确定可有以下几种方法 。 ２ ． ４ ． ２ 强制 降解实验研究 ： 参 照药典 中强制 降解实验指导 原则 ， ２ ． ８ ． １ 直接采用被仿 品质量标准 中的限度 ： 在研 品杂质种类 、 杂 分析产 品在 强酸破坏 、 强碱破坏 、 氧化 、 强光 、 高 温等条件下 的 质含量不超过被仿品 ， 可直接采用被仿品质量标 准中的限度 。 杂质情况 。强制降解实验应防止对样品的过度破坏 。 ２ ． ８ ． ２以被仿品质量标准 中方法及限度为基础 ， 增加 对单一杂 ２ ． ４ ． ３通过被仿药品质量标准进行分析 ：国家标准和 国外药典 质 的控制 。在研 品已知杂质水平不超过被仿 品 ， 但其 中存在含 中有 已知杂质检查项 的 ，据其质量标准可得到更多 的已知杂 量超过鉴定 限度 的新 杂质 ，经对工艺等研究后仍未 降至鉴定 质信息 。 限度 以下 ， 但 已确证结构 ， 有安全性数据支持 。这时可据 样品 ２ ． ５杂质对 比研究 ： 对原研 被仿 药品进行测定 ， 对其 杂质种类 、 实际 的杂质水平 、 安全性资料可支持 的杂质水平 ， 在被仿 品质 含量进行研究 。至少选择 连续 三批 大生产的样 品与被仿 制药 量标准基础上增订新 的单一 杂质 限度 。但 仿制药总 的杂 质水 品进行 同期对 比。一般对 比研究结果可能有 以下情况 。 平不应与被仿品有较大差距 。 ２ ． ５ ． １ 杂质水平不超 过被仿品 ：杂质谱与被仿 品一致 或杂 质种 ２ ． ８ ． ３对 比研究结果确 定限度 ： ａ ． 若在研 药 品杂质谱及 杂质 含 类 较被仿品少 ， 各 杂质含量不超过被仿 品 ， 无含量超过鉴定 限 量与 被仿 品有较 大差 异 ， 应根 据有 机 限度 控制 要求 、 样 品实 度 的新 杂质。这说 明试制 品的杂质控制达到 了预期 目标。 际 的杂 质水平 、安全性 资料 可支持 的杂质水平综 合考虑 ， 确 ２ ． ５ ． ２杂质 谱与被仿品一致或杂质种类较被仿 品少 ，但一个 或 定各特定杂质 、 其 他未 知杂质 、 总杂质 的限度 。ｂ ． 若无法得到 多个 已知杂质含量超过被仿 品： 这种情况下应 当改进工 艺 ， 降 被仿 品的质 量标 准 ， 在研 品杂 质种类 与仿 制 品相 同 ， 可 将在 低杂质 的含量 。 研产 品的 杂质 限度设定 为 已上市 的 同品种产 品 的杂质 实测 ２ ． ５ ． ３ 已知杂质水平 未超过被仿 品，但 出现含量超过鉴定 限度 值的两倍 以内。 的新 杂质 ： 首先鉴 定新杂质 的结构 ， 分 析产生新杂 质 的原 因 ， 杂质的研究是一个持续的过程 ，应定期进行 杂质的分析 通过改进 工艺降低其含量至鉴定 限度 以下 。若 改进工艺仍不 再确认 ， 以确保药品安 全。 能 降至鉴定 限度 以下 ， 则要进行 药理毒理等后续 的研究 ， 必要 参 考 文 献 时应提供杂 质安全性的试验研究资料 。通常提供 额外的安全 ［ Ｉ Ｉ Ｉ Ｃ Ｈ Ｑ ３ Ａ Ｉ ｍ ｐ ｕ ｒ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ Ｉ ｎ Ｎ ｅ ｗ Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ ． 性论证 资料不 如通过改进工艺把杂质水平控制在 限度值 以下 【 ２ ］ Ｆ Ｄ Ａ ： Ｇ ｕ ｉ ｄ ａ ｎ ｃ ｅ ｆ ｏ ｒ Ｉ ｕ ｄ ｕ ｓ ｔ ￣Ｉ ｍｐ ｕ ｒ ｉ ｔ ｉ ｅ ｓ ｉ ｎ Ｎ ｅ ｗ Ｄ ｕｇ ｒ Ｓ ｕ ｂ ｓ ｔ ａ ｎ ｃ ｅ 『 ３ ］ 吕 东． 仿 制 药品 质 量研 究 及 稳 定 性 研 究 的技 术 要 求 ［ Ｊ Ｊ ＇ 中国 更为简便 。关于杂质 限度的规定见表 １ 。 ２ ０ ０ ９ （ ４ ） ： ２ ９ ２ — ２ ９ ４ ． ２ ． ５ ． ４杂质谱与被仿品不一致 ， 且 已知杂质含量亦超 过被仿 品 ： 新药杂志， 说 明仿制 品的制 备工艺存 在较大缺陷 ， 需 要对工艺路线 、 起始 『 ４ １ 《 化 学药物 杂质研究技术指导原则》 —— 课题研 究组．
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
药物(原料药和制剂)开发不同阶段杂质研究和控制策略
药物（原料药和制剂）开发不同阶段杂质研究和控制策略全面地了解和控制杂质是药品研发注册的一项重要期望。
在药物开发过程中，为获得确保患者暴露于杂质时的安全性的必要信息，对杂质（实际存在或潜在）的研究通常是阶段性的。
本文讨论了药物开发过程中杂质研究的阶段性目标、监管机构对于各阶段研究内容的期望以及各药企的常规做法。
化学合成原料药的杂质研究主要包括工艺杂质，如中间体、副产物、遗传毒性杂质、残留溶剂和元素杂质。
强制降解试验常用于研究原料药和制剂的降解杂质。
本文讨论了药物开发不同阶段开展强制降解研究的目的和程度。
1、化学原料药—工艺杂质1.1 有关物质在临床试验前首先需进行安全性研究，在这种情况下，有关物质（即与药物结构相关的工艺杂质或降解产物）通常可以控制在毒理学关注的最低阈值以下，或确认毒理学合格。
早期临床试验暴露时间短，并且试验过程中对受试者或患者监控严密，均降低了杂质引起安全性问题的风险。
早期临床试验阶段的杂质限度，通常根据毒理学研究过程中在受试对象上观察到的安全水平制定。
随着临床试验暴露量的持续发展和变更，杂质限度可能会随之变化。
一些公司在早期研究阶段选择使用ICH鉴定限和质控限。
Teasdale等人最近基于药物暴露于患者的总体毒性考虑，提出了更宽泛的限度要求。
药物开发创新与质量国际联盟(International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development,简称IQ Consortium)工作组提出的鉴定限和质控限是ICH Q3的三倍，该限度可作为早期阶段质量标准的限度或作为内部警报限度。
对于提交注册或开发到3期临床阶段的药物，务必需符合ICH限度要求。
原料药合成过程中使用的起始原料、中间体、试剂、催化剂和溶剂均是明显的潜在杂质。
在合成路线中距终产品的距离（即步骤数）通常与潜在杂质被清除的可能性相关。
商业化的合成路线被确认后，需开展杂质清除和衍生研究，以确定工艺控制的关键点。
原料药中有机杂质研究与控制
原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。
目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP) [5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。
其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。
而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。
由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。
下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
对原料药中杂质的研究
对原料药中杂质的研究在新药研究过程中，对杂质的研究愈发引起国内外的高度重视。
ICH及国家食品药品监督管理局均颁布了相应的指导原则，国内外的药典也从专业角度对杂质进行界定。
故杂质研究在药物药品研究中所占的比例日益增大。
文章在概述了原料药中杂质的基础上，重点阐述了杂质的分类及其合理的限度、分析方法与建立标准，旨在阐述其在原料药质量控制中的重要性。
标签：原料药；杂质；分类；限度药物杂质关乎药物在临床使用的安全性以及药品特性的稳定性。
为确保其安全，必须对药物中所存在的杂质进行充分的分析和研究，并加以控制。
1 杂质概述原料药（化学药物）中所含的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质，是药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质，从其化学结构来分析是与新原料药存在差异的某种成分。
简言之，它是存在于某一新原料药中任何影响药品纯度的物质。
药品在其生产和储存过程中都会产生杂质，主要有工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，一定要对这些杂质进行量的控制和质的研究。
同时，理应具体问题具体分析，结合实际分析厘定出能如实反映新药品中所含杂质的检查控制条目，以保证药品的安全有效。
一般来讲，普通的原料药检查项目通常应从其安全性、有效性和纯度三个方面来考虑。
对药物所含杂质进行检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
2 杂质的分类2.1 无机杂质无机杂质主要来源于原料药制备的过程中，具有已知性和确定性。
具体包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质。
2.2 有机杂质有机杂质，也叫做有关物质。
它主要涉及生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，试剂、配位体、催化剂以及贮藏过程中的降解产物等。
这是药品质量研究中至关重要的一项，其中它的含量是直接体现药品纯净度的衡量指标。
基于药品本身安全性及后期药品生产实际情况的考虑，必须对药品的纯度进行高规格的要求，在药品研制过程中允许可控范围内的无害的或低毒的共存物，但有毒杂质必须有个严格的控制。
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案依折麦布,英文名Ezetimibe,化学名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,属于单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂,一般与他汀类联用,用于高血脂症的治疗。
吉林博大伟业制药根据市场发展需要本着制药惠民的宗旨,开展了依折麦布仿制药的研发生产工作,本文着重介绍了依折麦布原料药生产工艺中杂质研究及控制。
纵观国内外文献报道的多种依折麦布合成路线,都存在一些缺点,我们根据现有文献方法,结合自身实验及生产条件,并规避了某些专利限制,设计出了一条合理的工艺合成路线。
由于依折麦布原料药在国内外药典均未有记载,所以我们根据国家进出口药品注册标准及相关文献报道,制订了企业内部依折麦布有关物质检测方法,可准确测定依折麦布有机杂质。
对本公司生产的连续十批依折麦布样品进行检测,初步了依折麦布原料药中杂质的概况。
确定依折麦布原料药中存在6种主要杂质,含量均大于0.10%的规定杂质限量,且都源于生产工序中。
利用闪式柱、半制备薄层板、半制备HPLC仪对这6种杂质分别进行分离与富集,得到含量较高的杂质提取品。
通过多种检测手段初步确定杂质结构,根据已有结构式对6种杂质进行合成制备,并通过与提取品进行熔点、NMR、MS等检测结果的对比确认杂质结构。
确定了 6种杂质分别为依折麦布开环杂质、脱氟杂质、碱化杂质、依折酮杂质、中间体YZ-7残留杂质和脱醇杂质,进而通过杂质产生机理研究及验证实验确定了这6种杂质产生的机理,发现6种杂质均来自最后两步的脱硅烷保护和脱苄基保护生产工艺中。
因此,我们对生产中最后两步工艺进行了优化。
根据依折麦布有机杂质的分析结果通过单因素实验和多因素正交实验对生产流程中各因素条件进行摸索调整。
通过与原工艺条件产品中杂质含量进行对比,发现工艺优化后依折麦布原料药产率稳定,主要杂质含量显著降低,也没有新杂质产生,提高了该产品的质量。
杂质研究与控制
杂质研究与控制是把控药品质量风险的重要内容之一，基于杂质谱分析的杂质控制是“质量源于设计”基本理念在杂质研究与控制中的具体实践，需要与CMC各项研究乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确的分析数据。
本文针对当前CTD申报资料中杂质研究方面存在的问题与不足，结合CTD过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，探讨仿制药杂质研究与控制的基本逻辑思路，提出CTD申报资料中杂质研究与控制方面几个需要关注的问题。
关键词：杂质研究与控制杂质谱CTD格式杂质研究与控制是一项系统工程，需要以杂质谱分析为主线，安全性为核心，按照风险控制的策略，将杂质研究与CMC各项研究，乃至药理毒理及临床安全性研究等环节关联思考、综合考虑，而不仅仅拘泥于提供准确分析数据的传统思维，不是一项孤立的分析工作。
CTD（Common Technical Document）申报格式体现了过程控制和终点控制相结合、研究和验证相结合、全面系统的药品质量控制理念，更加符合杂质研究与控制的基本规律和逻辑思路。
自2011年4月起，药审中心陆续发布了多项有关CTD格式及技术审评的相关要求及电子刊物，对于国内研发单位正确理解CTD格式内含的基本精神起到了一定的促进作用，但就目前阶段的申报情况看，有些申报资料在杂质研究方面仍存在一些不足，仅仅是形式上的CTD 格式，尚未实质性贯彻CTD的基本逻辑思路。
以下是针对目前CTD申报资料中杂质研究相关问题的一些考虑。
1、CTD格式中杂质控制的考虑要体现在CMC的各个环节，而不是仅仅局限在“质量控制”模块。
如制剂的原辅料控制中，原辅料的选择与控制要考虑以符合制剂质量要求（杂质等）为核心，必要时进行精制处理并制定内控标准；关键工艺步骤及参数的确立、工艺开发过程等要考虑以杂质是否得到有效控制为重点关注之一；制剂相关特性中要体现与原研产品杂质谱等的对比情况；包材、贮藏条件以及有效期的确立等也要以杂质是否处于安全合理的可控范围内为核心等等。
【要点解析】原料药中杂质分析技巧
【要点解析】原料药中杂质分析技巧杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。
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原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。
目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。
其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。
而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。
由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。
下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，对杂质的控制主要是通过对测定与药品的主成分纯度相关的特征物理化学指标控制间接实现的，如测定双醋炔诺醇的紫外光谱中236nm处的吸收值，当加入3,5-双烯杂质时，此处吸光值会随着杂质量的增加而增大。
此阶段，由于分析方法的局限性不能将杂质与主成分有效分离，对杂质的控制能力是极其微弱的，达不到定性与定量的水平。
Johnson CA[7]撰文综述了1986年前20~30年间BP的一般质控策略及新分析方法(HPLC、GC)对BP的影响。
虽然BP(1980)已经提出了有关物质(related substances)的概念，但此期间对药品质量的控制主要为对药品主成分纯度的控制。
进入20世纪90年代，伴随着色谱分析技术的飞速发展，对化学药品中的杂质分析成为当时药品质控分析研究的主流。
在药品质量控制理念方面，BP(1988)已明确，“与已知杂质相比，对药品中的未知(潜在)杂质的控制更为重要；在良好的药品生产条件下，药品中不应当出现性质未知和量不可控的杂质”。
从BP(1988)起，历版的BP逐渐增加了对各类化学药品有关物质的检查；BP(1998)是药物杂质控制的重要“分水岭”，该版药典在附录中首次增加了有关物质和残留溶剂检查通则，增加了杂质控制指导原则；同时在各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式，并通过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质的控制；标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成熟。
ChP(2000)和ChP(2005)均遵循该“限度控制”理念控制化学药品中的杂质。
进入21世纪，伴随着人们对药品中的杂质特性，特别是生物学特性的深入了解，发现不同的杂质可能具有完全不同的生理活性，如β-内酰胺抗生素中的微量聚合物杂质可能导致过敏反应，“致突变杂质”与其他杂质相比对人体的危害更大，仅用“限度控制”杂质总量和非确定的单个杂质的控制方式，是无法实现针对此类“致敏、致突变类”杂质进行定量控制的目的。
此时药品的“非确定性杂质限度控制”理念暴露出明显缺陷。
药品中的诸杂质的种类与相应含量被总称为杂质谱或杂质概况(impurity profiles)。
理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性逐一制定其质控限度。
1997年，GorogS等[8]撰文较详细地阐述了利用杂质谱控制药品中杂质的策略，并以甲哌地强龙(mazipredone)为例，提出了利用色谱(TLC、HPLC、GC)、光谱(UV、NMR)和联用技术(HPLC-PDA，GC-MS，HPLC-MS)组合分析药品杂质谱的方法。
之后，药品“杂质谱控制”的理念逐渐形成。
ChP(2010)中的部分化学药品已开始尝试利用杂质谱控制的理念进行杂质控制。
1.3 原料药杂质谱研究与控制的意义原料药杂质谱研究与控制具有如下的重要意义：首先，杂质谱的研究有助于对原料药合成工艺进行有效监控，从而保证原料药生产流程的质量稳定性。
原料药杂质(有关物质)可能是在原料药生产过程中带入的起始原料、试剂、中间体、副产物和异构体等物质，也可能是在生产、贮藏和运输过程中产生的降解产物、聚合物或晶型转变等特殊杂质[9]。
同一种原料药由于合成路线和合成工艺的不同而会产生多种不同杂质，而其中的一些杂质的产生是与特定的合成路线和合成工艺密切相关的，这类杂质又称为合成路线标记杂质，它们的生成量的大小往往取决于合成路线和合成工艺中关键控制参数的优化水平、以及日常生产稳态控制水平，它们当中在含量与种类上的微小变动都可能是药物在合成工艺过程中的某些因素的改变(甚至是较大幅度的变更)所造成的[10]。
对原料药杂质谱进行研究与控制，通过对比同一厂家不同时期的生产批中杂质的种类与数量关系，可了解厂家在不同阶段工艺改进与参数优化方面的变更情况；对近期连续生产批中杂质谱进行种类数量分布统计，以此为指标可动态反映当前阶段生产工艺控制水平；而对不同厂家生产的同种原料药中杂质谱的比较，则不仅反映出产品质量在杂质控制水平上的差异，还可反映出产品在合成工艺上的差异性。
此外，原料药杂质谱研究在合成工艺专利保护上还有特殊意义，由于合成路线标记杂质，与特定的合成路线具有唯一的确认关系，有些在合成工艺上取得专利的原料药厂商，为保护自身利益，通过对比其它厂家同一产品杂质谱，以是否存在合成路线标记杂质作为依据，来判定其它厂家是否有盗用专利合成工艺的侵权行为[11]。
其次，杂质谱的研究为原料药进一步进行毒理学安全评价、药理学临床研究、药剂学研究提供数据参考。
《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定了原料药杂质限度(见表1-1)的要求，定义了三类杂质限度：报告限度(Reporting Threshold)：超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。
鉴定限度(Identification Threshold)：超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。
质控限度(Qualification Threshold)：质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。
每日最大剂量报告限度鉴定限度界定限度表1-1 原料药杂质限度 当原料药存在化学结构相近的杂质(有关物质)且含量超过鉴定限度或界定限度时，药物研发者有义务对杂质的安全性进行评价。
如果可以降低杂质含量至质控限度以下，或者通过研究文献资料可以提供杂质安全性证据的，可以免于杂质的安全性评价。
否则，必须进行杂质毒性(包括遗传毒性)实验，评价杂质可能产生的毒副作用。
具体研究方法可以采用含有一定杂质的样品(杂质量可能与临床研究用样品不同，但杂质种类和个数应该一致)在啮齿类和非啮齿类动物进行急性毒性试验和长期毒性试验，确定原料药的NOEL(No Observed Effect Leve ，不能观察到反应的量)或LOEL(lowest observed effect level 即能观察到反应的最低量)，从而计算出每日可接受的最大摄入量(PDE ，permitted daily exposure)。
因此，在对原料药杂质进行毒性(包括遗传毒性)实验前，必须提供该原料药杂质谱的研究数据，并且要求临床研究用样品的杂质量不得高于毒性试验研究用样品的杂质量。
如果合成工艺发生较大的变更，终产品的杂质种类和数量均发生变化，则需要重新进行杂质的毒性研究，确定新杂质的PDE 值。
同时原料药杂质谱研究也为进一步药剂学研究开发，提供了初期药物稳定性数据。
原料药的杂质可能是工艺过程产生的杂质和生产储存过程中自身降解物。
对原料药进行初期药物稳定性试验(加速试验、强制降解试验)，通过对比试验样品与空白试验样品中的杂质谱，可分清楚哪些杂质是由工艺生产带进(此类杂质在稳定性试验中含量无显著改变)，哪些杂质是由降解产生的(此类杂质在稳定性试验中含量显著改变)。
原料药的降解产物对于剂型选择、处方组成、剂型工艺确定、以及剂型产品的储存方式等均产生较大的影响。
通过对初期药物稳定性试验样品中降解杂质谱进行分离，并进行结构确证，可了解原料药降解杂质基本组成以及产生的原因，为剂型药中杂质的定性、定量分析提供实验准备，所以原料药杂质谱研究应是药品质量研究、质量控制和安全性研究的基础。
1.4 原料药杂质谱中的杂质结构分析基本步骤目前，杂质结构定性研究仍是国内有关物质研究中的薄弱环节，在一定程度上限制了我国药品研究水平和药品质量的提高。
由于各研究机构采用的分析方法≤2g/day>0.05% >0.10% or 1.0mg/day(取最小值) >0.15% or 1.0mg/day(取最小值) >2g/day>0.03% >0.05% >0.05%手段不同，使用仪器设备的差异，以及不同原料药的特性差异，导致各研究机构对不同原料药杂质谱研究的步骤会有所差异。
但有关物质结构研究的途径还是有迹可循的(见图1-1)[9]。
图1-1原料药杂质结构分析的步骤图1-1 有关物质结构研究的途径总体上，它包括以下步骤：1)采用不同分离机制的色谱分离方法检测有关物质，结合合成、制备路线与MS的检测推测有关物质的可能结构，然后取可能存在的杂质(如合成过程中的原料、中间体等)与含杂质的药物进样，在相同的色谱条件下考查已知化合物与该杂质的保留时间是否一致；也可将已知化合物加入含杂质的药物中，考查拟确定的杂质峰面积是否有变化。
2)利用光电二极管阵列检测器(DAD)，观察拟定性的有关物质的紫外吸收，或与已知化合物的紫外吸收光谱进行对比，分析该杂质结构中可能存在的官能团。