原料药工艺研究与控制(PPT68页)
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原料药制备工艺研究及中试放大PPT
降低生产成本
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
优化原料药的制备工艺可以降低生产成本，提高经 济效益。
促进新药研发
原料药制备工艺的研究对于新药的研发具有重要意 义，是药物从实验室走向产业化的重要步骤。
原料药制备工艺的基本流程
01
02
03
04
化学合成
通过化学反应将原料转化为目 标药物分子。
分离纯化
采用各种分离技术将目标药物 与其他杂质分离，得到纯度较 高的原料药。
05
原料药制备工艺的经济性分析
原料药制备工艺的成本分析
02
01
03
直接成本
原材料、设备、能源、人力等直接投入的成本。
间接成本
研发、管理、销售等环节产生的成本。
成本核算方法
作业成本法、直接成本法、完全成本法等。
原料药制备工艺的经济效益分析
市场前景
分析市场需求、竞争状况，预 测产品的市场潜力。
投资回报率
反应温度
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的反应温度，以保证反应的顺利进 行和产品的质量。
反应时间
根据原料药合成反应的特性，确定合 理的反应时间，以保证反应的充分进 行和产品的收率。
投料比
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的投料比，以保证反应的效率和产 品的收率。
压力
根据原料药合成反应的特性，选择合 适的气相压力或液相压力，以保证反 应的顺利进行和产品的质量。
04
原料药制备工艺的工业化生产
工业化生产设备与装置
反应釜
用于进行化学反应，是工业化 生产中最重要的设备之一。
离心机
用于分离固体和液体，提高产 品纯度。
过滤器
用于去除杂质和颗粒物，保证 产品质量。
干燥机
原料药工艺研发与控制PPT
质量风险与应对措施
质量风险1：批次间质量不稳定 应对措施：加强质量管理体系建设， 实施严格的质量控制标准，确保每批
产品质施：建立完善的杂质控制体系， 加强杂质检测与分析，严格控制原料 药中的杂质含量。
质量风险3：产品有效期短
应对措施：加强稳定性研究，优化包 装和储存条件，确保原料药在有效期 内保持稳定。
03
技术难题3
连续化生产与优化
05
02
解决方案
采用先进的反应监控技术，实时监测反应进 程，确保反应条件稳定，提高产品质量。
04
解决方案
采用高效分离技术，如色谱分离、膜 分离等，结合先进的提纯工艺，实现 高纯度产品的制备。
06
解决方案
通过工艺流程优化和自动化控制，实现连续化 生产，提高生产效率，降低能耗和物耗。
提高生产效率
优化原料药工艺可以显著提高生产效 率，降低生产成本，为企业带来更大 的经济效益。
原料药工艺研发的历史与发展
1 2
历史回顾
原料药工艺的研发历史可以追溯到20世纪初，随 着科技的不断进步，原料药工艺经历了多次变革 和创新。
发展趋势
随着环保要求的提高和技术的不断进步，原料药 工艺正朝着绿色化、智能化、高效化的方向发展。
原料药工艺研发与控制
目录
• 原料药工艺研发概述 • 原料药工艺研发流程 • 原料药质量控制 • 原料药生产过程控制 • 原料药工艺研发与控制挑战与解决方案 • 原料药工艺研发与控制案例研究
01 原料药工艺研发概述
原料药工艺的定义与分类
原料药工艺定义
原料药工艺是指通过一系列化学反应 和分离纯化技术，将原料转化为符合 质量标准的药物的过程。
数据记录与整理
原料药生产ppt课件
原料药生产
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
一、原料药简介 二、原料药的生产特点和工艺流程 三、原料药生产中关键控制点 四、生产相关术语 五、原料药制备工艺变更
一、原料药简介
指通过化学合成、半合成以及微生物发 酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个 化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药 物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。
批号
用于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追 溯和审查该批药品的生产历史。 正常批号：年—月流水号，如011201批，即 2001年12月的第1批
批生产记录
一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批 生产记录应能提供该批产品的生产历史、以及与 质量有关的情况。 批生产记录的内容：产品名称、生产批号、生产 日期、操作者、复核者的签名、有关操作与设备 、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、 生产过程的控制记录及特殊问题的记录。 批生产记录应按产品种类按批归档保存至产品有 效期后一年，未规定在效期的药品，其批生产记 录至少应保存三年。
起始原料或中间体
溶剂、试剂或催化剂
合成反应
化 学 原 料 药 的 典 型 工 艺 流 程
过滤 萃取、分层 脱ห้องสมุดไป่ตู้ 过滤 碱液 盐酸 脱色 水解、分层 有机层 去回收塔
冷盐水
有机层 去回收塔
过滤 精制用溶剂 冷纯化水 结晶 离心 干燥 母液 去回收塔
过筛 包装
一般生产区
D级洁净区
三、合成原料药生产的关键控制点
生产工艺规程
规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材 料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包 括生产过程中控制的一个或一套文件。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文 件或管理办法。 生产工艺规程、标准操作规程一经制定，不得任 意更改，如需更改时，应按照规定的程序办理修 订、审批手续。
原料药工艺研发与控制QBD理念在原料药工艺开发中的基本应用
产品需要达到什么质量要求？ 影响产品质量的关键可变因素有哪些？
质量源于设计 实验设计
对多变量在一定的设计空间内进 行实验设计和结果统计
确定各变量的变化对产品质量的 影响
控制策略
中间过程控制
确定各变量 的控制范围， 质量标准
以保证产品 过程分析技术
质量
实时放行监测
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
如果一种输出物料成为另一操作单元的输入物料时，它输出 时的关键质量属性就可能变成输入时的关键物料属性
原料药工艺研发与控制 qq技术交流群：430035079
18
+ 定义：与保证质量相关的输入变量（如物料属性） 和工艺参数的多种组合及其相互作用
+ 在设计空间范围内的操作不作为变更（在日常的监 管中不再进行审批）。在设计空间范围之外进行的 操作都算作变更，一般需由监管部门进行审批
精制中pH值
6.10
6.00
5.90
5.80
精品单杂A＞
5.70
0.20%区域
5.60
5.50
5.40
5.30
精品单杂
≤0.20%
5.20
区域
5.10
5.00
0.2
0.4
0.6
0.8
1
粗品单杂A %
1.2
1.4
控制策略
开发控制策略的考虑事项：
基于对产品和工艺的理解，保障工艺性能和产品质量的 控制方式 控制策略应保证每种原料药的关键质量属性处于适当的 范围、限度或分布区域。
某个最终产品单杂A的质量标准为≤0.20%，来源于粗品中单杂 A，但在精制过程中可以去除一部分，主要起作用的是pH值， pH值越低，去除的能力越强，但产品收率越低，如下表所示：
原料药研发流程及内容PPT培训课件
原料药制备研究的基本内容
• 4、中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控 制是不可缺少的部分，对稳定原料药制备工艺具有重要意 义，为原料药的质量研究提供重要信息，也可以为结构确 证研究提供重要依据（参见《原料药结构确证研究的技术 指导原则》）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质 量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制十分重 要。对于新结构中间体，由于没有文献报道，其结构研究 对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品 的结构确证具有重要作用。对于一般中间体的要求可相对 简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构 确证研究的需要，有必要对已知结构中间体的结构进行研 究。需要说明的是，中间体的质量控制应按照产品工艺路 线的特点和终产品质控的需要合理选取质控项目。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求 • 2.1起始原料的选择原则
起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标 准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺 的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质 、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量 控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为 杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时 应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有 一定的了解。
原料药制备研究的基本内容
• 2、起始原料和试剂的要求
• 2.2 试剂和溶剂的选择 一般应选择毒性较低的试剂，避免使
用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应 对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，以利 于在生产过程中对其进行控制，有利于劳 动保护。有机溶剂选择的详细内容参见《 化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导 原则》。
的结构（参见《原料药结构确证研究的技 术指导原则》）。 • 5、工艺优化
最新原料药制备工艺研究及中试放大ppt课件
引言
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
❖ 药品研发现状 ❖ 我国药品注册较为普遍的现象 ❖ 已有国家药品标准的审评思路
三、中间体质量控制的研究
❖ 关键中间体，对终产品的质量和安全性 有一定影响，需进行质量控制。
❖ 一般中间体，质量要求相对简单。 ❖ 新结构的中间体，需进行结构确证，质
量研究。
四、工艺的优化与放大
❖ 中试规模的工艺是连接实验室研究和工 业化生产的重要部分，评价原料药制备 工艺可行性、真实性的关键，需要说明 的是中试规模的设备、流程应与工业化 生产一致。
母液回收 副产物的利用或处理
三废排放量及处理方案，尤其对剧毒、 易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理 方法。
4.10 热量衡算
设备热负荷 制冷量的要求
4.11 安全、防火、防爆及劳动 保护
5 小结
中试放大是产品在正式被批准投料前的最重要的一次 模型化的生产实践。它不但为原料药的生产报批/新药 审批提供了最主要的实验数据，也为产品投产前的 GMP认证打下了基础。
变化规律，修订并确定在中试设备条件下各步反应 最佳工艺参数的适用范围，必要时修正或调整相关 的工艺规程，观察各操作单元中副反应及有关物质 的变化情况。
4.8 中试的工艺验证
在中试已确定的设备、工艺过程及工艺 参数下进行3－5批中试的稳定性试验， 进一步验证该工艺在选定设备条件下的 可靠性和重现性。
这部分设备选择将在收率、晶型、有机 溶媒残留等方面对质量产生较多影响。
4.5.1 晶型
凡在质量标准中对晶型有要求的产品， 对中试时产品精制结晶工序的搅拌型号、 温控方式、结晶速率，乃至结晶釜底部 的几何形状等都应进行研究与验证，以 确保中试产品的晶型与质量标准相一致。 确保小试样品----中试样品在晶型上的一 致性。
原料药工艺研究案例分析PPT课件
2021/7/23
20
综合案例：生产工艺对API杂质谱的影响
• 举例：起始原料有7种合成工艺，不同合成 工艺对产品质量的影响
注意：有些杂质紫外相应高不一定含量大 （确定杂质结构的重要性） 提到钯碳检测的问题
2021/7/23
21
• 推测和确认主要杂质的结构有助于建立适 当的杂质检查方法，有些杂质在流动相中 不稳定，采用其他方法检测。
2021/7/23
22
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
主要杂质的归属
• 有苯环的位置异构体引入的杂质-氟西汀的 间位异构体
• 与苯环亲核取代相关的反应副产物 • 与起始原料制备工艺相关的杂质
2021/7/23
23
与工艺路线相关的杂质
• 不同工艺路线会产生不同的杂质，对杂质 进行编号，针对性的对杂质进行归属。
• 不同合成路线API的杂质谱是不一致的 • 起始原料精制对终产品杂质会有很大影响
问题：用作方法学研究最好是粗品。
2021/7/23
10
起始原料中的 API粗品中异构体杂 异构体杂质（%）质（%）
1.06 2.19
消旋化产生的异构体 API精制后的异
杂质（%）
构体杂质（%）
1.13
0.11
3.06 4.12
1.06
0.18
4.06 5.03
0.97
0.20
5.05 6.12
1.07
原料药工艺研究案例分析
国家食品药品监督管理局 药品审评中心
2021/7/23
1
内容
一、前言 二、重点问题及案例分析 三、结语
2021/7/23
2
前言
• 工艺研究的目标 • 工艺研究的内容
原料药工艺研究与控制培训教材(PPT 68张)
2.3.S.4.4 批检验报告
提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报
资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）
注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应
按标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大），
杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
及《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验
证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并 提供相关验证数据和图谱
细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下： 项目 专属性 可接受标准 分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980 验证结果
是一致的
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注
明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明
明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
2.3.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留
样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行
长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局 * 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
制剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
2.3.S.2
2.3.S.3
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
3、关于生产工艺
重要性：
●药品质量（稳定、可控）是通过良好的生 产工艺与过程控制来实现和保证的
●QbD:“好的药品是生产出来的，更是系统 研发所赋予的”——工艺研发和设计决定了 药品的质量
●ICH Q11：原料药生产工艺研发的目的是建
立一个能够持续生产出预期质量（CQA）原
◆模块2：CTD文件概述，本模块是对药品质量，非临床试验和临 床试验方面内容的高度总结概括，在该模块中应该提供以下多 个方面的内容和数据：药品主要参数综合评论性的分析，总结 和分析主要毒性及临床数据，对背离要求和指导原则的说明； 公司使用的非临床和临床策略；递交数据中的非临床管理规范 GLP，临床管理规范GCP状况的评论；利弊总结；试验清晰的图 表总结
主峰的拖尾因子不大于2.0，主峰与杂质峰 必须达到基线分离，各条件下的含量数据 （n=6)的相对标准差应不大于2.0%
2.3.S.4.4 批检验报告
提供至少三个连续批次 （ 批号：）的检验报告，参见申报 资料3.2.S.4.4 （ 注明 页码）
注音问题：
A、项目齐全 B、重要项目应有数据，不应只是符合规定。如：有关物质应按 标准要求逐条列出具体数字，已知杂质，未知杂质（最大）， 杂质总量等。溶出度应列出6个检测数据等等
质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5 （注 明页码）
对杂质谱的解读和限度的说明
明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关的指导 原则要求对这些杂质进行必要的定性研究，以证明其与原研厂 产品中所含杂质结构是一致的，且杂质含量不高于原研厂产品 1、与原研厂结构一致的杂质，杂质含量不高于原研厂该杂质的
CTD原料药质量部分内容框架
2.3.S.1 基本信息
2.3.S.1.1 药品名称
提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS)号以及其他名 称（包括国外药典收载的名称），应与中国药典或上市产品收载一致
2.3.S.1.2 结构
提供原料要的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象 应特别说明，应与中国药典或上市产品收载一致
◆模块3：质量部分，文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的 内容
◆模块4：非临床研究报告，文件提供原料药和制剂在毒理学和药 理学试验方面的内容
◆模块5：临床研究报告，文件提供制剂在临床试验方面的内容
原料药质量控制体系
原料药质量控制
包装、贮 存条件
原材料/试 剂/溶剂
过程控制
原料药质 量标准
操作参数 环境控制 过程检测 中间体检测
质量标准限度，应注意稳定期杂质的变化 2、明确是否有超出鉴定限度的新杂质，并按照国内外相关指导
原则要求进行必要的定性研究，说明杂质来源，毒性，安全范围， 合理限度
2.3.S.5 对照品
药典对照品：来源、批号。 自制对照品：提供详细的制备方法、结构研究、
含量和纯度标定的方法及结果。
详细信息参见申报资料3.2.S.5（注明页码）
2.3.S.1.3 理化性质
提供文献（一般来源于药典和默克索引等）收载的原料药的物理和化 学性质，具体包括如下信息：性状（如外观、颜色、物理状态）；熔 点或沸点；比旋度，溶解性，溶液Ph,分配系数，解离常数，将用于制 剂生产的物理常态（如多晶型、溶剂化物、水合物），粒度等
2.3.S.2 生产信息 2.3.S.3 特性鉴定 2.3.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构
*应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留 样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行 长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管 理当局
* 提供后续的稳定性研究方案
2.3.S.7.3 稳定性数据汇总
按下表简述研究结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件
考察项目 方法及限度
试验结果
性状
目视观察，应符合质 量标准的 在0至18月考察期间， 各 时间点均符
2.3.S.4.4 质量标准制定依据
提供充分的依据（包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、 原研厂同品种质量对比研究结果等），证明质量标准制定的合理性。 说 明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依 据
提供和已上市原研厂生产的原料药（或相应的制剂）进行的质量对比 研究的资料及结果，以充分证明仿制品的质量与已上市原研品的质量 是一致的
*说明晶型研究信息，以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的 晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型，应有充分的依据。
2.3.S.3.2 杂质
按下表列明已鉴定的杂质：
杂质情况分析
杂质名称 ……
杂质结构
杂质来源
* 结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产 物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留 溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物、 贮藏、使用过程讲解产生的，或者其他途径引入的，如：水、空气、设备等）和类 别（有机杂质、无机杂质、残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性 杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。 * 应提供对本品的降解途径与讲解产物进系统研究的详细的试验资料和充分的文献 资料，明确本品的讲解途径与讲解产物。 * 结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所 进行的分析、研究和控制的资料，并根据ICH M7指导原则的要求，制定合理的控制
细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）
含量测定方法学验证总结
示例如下：
项目 专属性
线性和范围 定量限 准确度
精密度 溶液稳定性 耐用性
可接受标准
分离度不得小于2.0，主峰纯度因子应大于 980
验证结果
各浓度下的平均回收率均应在 98.0%~102.0%之间，9个回收率数据的相对 标准差（RSD)应不大于2.0 相对标准差不大于2.0
结构确证：
* 列出结构确证的主要方法（元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和结果。详 细信息参见申报资料3.2.S.3.1 * 说明结构确证用样品的精致方法，纯度，对照品的来源及纯度
模块3中该部分要说明的情况：
* 结合合成路线以及各种结构确证的手段对产品结构进行解析，如可能含有立 体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明
规定
合规
有关物质
HPLC法，杂质A不得 过0.3%， 其他单一杂 质不得过0.1%，总 杂 质不得过0.8%
在0至18个月考察期间， 杂质A最大 为0.15%，单一 杂质最大为0.08%，总 杂质 最大为0.4%，未显示出明 显的 变化趋势
含量
HPLC法，不少于98.0%
在0至18个月考察期间， 含量变化范 围为98.4% （ 最 低值）至99.6%（ 最 大值） ， 未显示出明显的变化趋势
非通
用文 件
通用技术文件目录2.1
通用技术文件引言2.2
质量 综述 2.3
非临床报告2.4 非临床综述2.6
临床报告2.5 临床综述2.7
模块3 模块4 非临床研 模块5通用 文件
CTD各模块内容
◆模块1：地区管理资料，本模块包括那些对各地区特殊的文件， 例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以 由每个地区的相关注册机构来指定
按下表方式提供质量标准（方法不必详细描述，可简述为HPLC， 或中国药典方法等），质量标准详细信息参见申报资料 3.2.S.4.1(注明页码）
放行标准：理解为内控标准 货架期标准：理解为注册标准，一般认为是产品质量的最低限
度 为保证产品质量，放行标准常高于货架期标准
检查项目方法 外观 溶液的颜色与澄 清度 溶液的pH 鉴别 有关物质 残留溶剂 水分 重金属 硫酸盐 炽灼残渣 粒度分布 晶型 其他 含量
质量检测与标准
产品与工艺
●根本区别： 不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始 终确保与原研药的“一致”
●做到： ◆明确关键物料的属性、关键工艺参数以及潜在的高
风险变量 ◆理解产品异常的根源并加以控制
QbD基本逻辑途径
2、CTD（Common Technical Document)
模块2
模块1 地区管理资料1.1
检查项目
方法 放行标准限度 货架期标准限度 BP USP ……
外观
溶液的颜色与澄
清度
溶液的pH
鉴别
有关物质
残留溶剂
水分
重金属
硫酸盐
炽灼残渣
粒度分布
晶型
其他
含量
2.3.S.4.2 分析方法
列明各色谱方法的色谱条件：有关物质、残留溶剂、含量 等。并与其它药典收载方法进行比较。 分析方法详细信息 参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码） 。示例如下：
原料药工艺研究与控制 —CTD格式的基本要求与解读
内容一览
◆1、药品质量与控制思路 ◆2、关于CTD ◆3、关于产品工艺 ◆4、 API生产工艺研究与控制-CTD解读 ◆5、API生产与控制缺陷分析 ◆6、新版CTD的特点
1、药品质量-CMC研究的核心
有效 期确 定
贮藏 条件
工艺 研究
药品 质量
* 提供结构确证用样品的纯度、批号，明确精致方法，如用到对照品，应说明 对照品的来源、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱进行分析，具体要 求见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》
（2）理化性质 模块2中应说明情况 *详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（标注页码） *多晶型的研究方法和结果 *溶剂化物/或水合物的研究方法和结果 *粒度检查方法和控制要求 模块3中应说明的情况 *提供详细的理化性质信息，包括：性状（如外观、颜色、物理状态）； 熔点或沸点；比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH，分配系数，解离常 数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）， 力度等。