化学药物原料药制备工艺
原料药工艺流程
原料药工艺流程原料药是指制药过程中使用的药物原料，是制药工业的重要组成部分。
原料药的生产过程涉及到多种化学反应和工艺步骤，需要严格控制各个环节，以确保产品的质量和安全性。
下面将介绍原料药的生产工艺流程。
1. 原料采购原料药的生产首先需要采购原料。
这些原料可能是化学品、天然植物提取物、生物制品等。
在采购过程中，需要对原料进行严格的质量检查，确保符合生产要求和标准。
2. 原料检验采购回来的原料需要进行严格的检验，包括外观、纯度、杂质含量、水分含量等。
只有通过检验的原料才能进入下一步的生产流程。
3. 反应制备原料药的生产通常涉及到多步化学反应。
在这个阶段，需要将原料按照一定的配方和工艺条件进行反应制备，得到中间体或最终产物。
4. 结晶纯化在得到反应产物后，通常需要进行结晶纯化，以提高产品的纯度和稳定性。
结晶过程需要控制温度、溶剂选择、搅拌速度等条件，以获得理想的结晶形态和纯度。
5. 干燥结晶后的产物需要进行干燥处理，以去除残留的溶剂和水分。
干燥过程需要控制温度和湿度，以避免产物的热敏性和吸湿性。
6. 成品包装经过干燥处理的产物需要进行包装，以确保产品的安全和稳定性。
包装材料需要符合药品包装的相关标准，以防止产品受到外界环境的影响。
7. 质量控制在整个生产过程中，需要进行严格的质量控制，包括原料检验、中间体检验、成品检验等。
只有通过质量控制的产品才能进入下一个生产阶段或投放市场。
以上就是原料药的生产工艺流程。
通过严格控制每个环节，可以确保原料药产品的质量和安全性，为制药行业的发展提供有力支持。
原料药合成工艺
原料药合成工艺
药物的制造过程包括化学合成、发酵、提取和制剂等环节。
其中，化学合成是最常用的方法，也是制造药物的核心环节之一。
以下是一般药物化学合成的基本流程：
1.原料采购：药物合成所使用的原料通常是有机物或无机物，包括化学试剂、催化剂等。
原料必须选择优质、纯度高的品种。
2.反应物合成：将合成原料按照需要的比例和操作条件经过化学反应生成所需的化合物。
3.中间体制备：化合物可能经过多步化学反应才能得到目标物，其中产生的中间体应该经过分离和纯化处理。
4.最终产物提取：目标物提取、浓缩和分离是制剂的关键步骤，可以采用天然提取和人造分离两个方法。
5.结晶和干燥：结晶和干燥是制剂的最后两个步骤，可以使药物纯度更高、更易于储存且更易于配制。
药物的合成过程涉及化学试剂的使用，因此有害气体和废水的处理也是制剂必须面对的问题。
在化学合成过程中，也需要严格控制条件如反应温度、pH、反应时间和搅拌速度等，以确保产品质量符合标准。
最新化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求
• b)说明该中间体的生产单位。
• 第二.如果外购中间体合成路线与原中间体工艺路 线不一致，需要进行全面的研究验证工作:
• A)说明现中间体的详细工艺路线和制备方法;
• B)对变更前后终产品应进行质量对比研究。如 果研究发现所购中间体和原合成中间体在杂质种 类、含量等方面有差异，对原质量研究中的分析 方法需重新验证，如有关物质检查方法的适用性 问题;
• 对于未按照上述原则开展相关研究工作， 且未做出合理说明并提供科学合理依据的 下列注册申请，经专家审评会议讨论确认 后将不予批准:
• ---采用市售原料药粗品精制制备原料药
• ---采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制 备原料药
• 且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱
• 生产工艺和过程控制资料的
例：酒石酸长春瑞滨
• 合成路线: • 长春瑞滨碱与酒石酸成盐得成品。 • 有关起始原料的资料 • 提供了简单的制备工艺、购货发票及供应商检验
报告书，补充资料提供了长春瑞滨碱的内控标准， 检验项目包括性状、水分、含量测定。 • (无有关物质) • 存在的问题: • 未提供长春瑞滨碱的全部和详细的制备工艺，未 提供各步反应的质量控制方法，未制定有效的质 量控制（尤其是有关物质）方法，无法保证终产 品的质量
• 对原料药合成路线长短的相关要求
• FDA认为---
• 在制备工艺中，拟定的起始原料应当与原 料药的最后中间体间隔多步反应;
• 并且，在间隔的反应中应当有分离纯化的 中间体。
• 这样可以有效降低由于起始原料之前的 制备工艺变更可能对原料药质量带来的负 面影响。
• 《化学药品技术标准》规定---
化学药物原料药制备工艺申 报资料的技术要求
化学药物原料药制备工艺
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
“保密”部 分
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
DMF保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
化学原料药制备的生产工艺分析
化学原料药制备的生产工艺分析摘要：化学原料的制备对化学生产及正常生活影响重大，且对后续药品生产有诸多影响。
原料药的生产是医药产业的根源，在医药产业中地位重要。
对原料药的生产采取审批制度支持，原料药物须有批文才可生产。
虽然我国化学原料药制备工艺较为成熟，但是和国际发达国家还不能相提并论。
故以下对化学原料药制备生产工艺分析，以此为推动国家化学原料生产行业进一步发展提供一定支持。
关键词：化学；原料；制备；生产；工艺化学原料药是医学药品发挥药理作用的主要活性成分，其在辅料配合下，用于临床治疗[1]。
在国家原料药注册审批制度支持下，原料药需和制剂经重返的临床前研究后才可投入使用。
国家高度重视化学原料药制备及生产，构建《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，积极推动国家原料药生产向国际化方向发展[2]。
但在原料药物的研究及评价中仍然需要了解生产工艺的细节，便于后续对化学原料药制备进行创新分析。
1.研究背景伴随国家经济水平不断提高，相关医学也得到新的发展[3]。
与此同时，引进西药是医疗系统的重要基础，国家积极研制各项新药品、试剂。
新药研发中需要用到各式各样的化学原料药，但随着制药企业增多，相关制药硬件及软件技术也需要不断完善。
制药工艺技术要求高、操作复杂，若生产工艺稍有不慎，就会威胁工作人员生命健康、安全[4]。
国家出台《化学用药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》，为化学原料制备工艺提供技术指导规范支持，可供研发人员参考、借鉴，提高药品研发效率，促进制药企业长久发展。
2.化学原料药制备生产过程化学原料药制备的生产过程如表1所示。
上述几阶段可代表化学原料药制备一般过程，但由于化学原料不同、生产药物不同等，其对应的生产阶段也有所差异，实际制备生产中，需结合实际情况反复调整，甚至需要推倒全过程实现目的[5]。
故在设计初期，应及时评价后续各阶段的工作难度，分析各阶段的可行性，避免生产进行到一半无法继续向前[6]。
原料药制备工艺研究指导原则
原料药制备工艺研究指导原则（讨论稿）原料药的制备工艺：试制路线、反应条件、精制方法、化学原料的来源及质量标准（讨论稿）原料药制备工艺的研究资料及文献资料是向SDA申报新药时提交的第5号申报资料（原料药部分），包括试制路线、反应条件、工艺流程图、化学原料的来源及质量标准、主要中间体，产品的精制及质量控制方法等。
该研究资料是生产单位制订生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程的依据。
1．申报新药的原料药，包括用化学合成、半合成以及由天然物中提取的单体或组分等，都要说明其研究背景，制备工艺、路线的依据并附参考文献。
1.1若有几种不同路线，应分别写出化学反应式，简述未采用的路线，详述采用的路线和理由：应说明所用工艺与文献方法有无区别，诺有改进应作出说明。
1.2对所采用工艺路线，写出详细的化学反应式（包括立体化学）、反应条件和操作步骤，注明投料量（并注明摩尔数）、收得率、原料[1]的来源及规格标准，并提供工艺流程图。
1.3详细说明各步反应的终点控制方法，主要中间体和成品的精制及质量控制方法，并提供相应的数据或图谱，以保证最终产品的质量。
对工艺过程中可能产生或夹杂的有关物质或其它中间产物，应说明其检测方法和控制限度。
1.4说明在制备过程中所使用的溶媒回收利用的情况。
在所采用的制备工艺中应避免使用ICH分类[2]中的第一类溶剂，限制使用第二类溶剂。
如果制备工艺中使用了这些溶剂则要对其在成品中的残留量进行检查并规定其限度。
1.5申报生产时，应提供中试规模的生产工艺，包括设备、生产控制参数等，提供连续生产至少三批的各步工艺的相应数据（和相应批号[3]的批记录[4]备查），以证明该工艺的生产可行性与稳定性。
中试放大的具体投料量应结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况而定，一般每批号原料药的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。
1.6说明制备工艺中的三废处理方案1.7从天然产物中提取的单体或组分应写出原料来源、学名、提取部分及工艺收率等。
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析
化学药物原料药制备工艺研究的相关技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺研究的过程中，有一些相关的技术要求需要注意。
首先，需要确保制备工艺的可行性和可重复性，以确保生产过程的稳定性和药物质量的一致性。
其次，需要考虑工艺的经济性和环保性，以减少资源消耗和环境污染。
此外，还需要考虑工艺的安全性，防止意外事件的发生。
以下是一个相关案例分析，以进一步说明这些技术要求。
案例分析：公司正在研究一种化学药物X的原料药制备工艺。
通过对市场需求和现有工艺的分析，他们发现现有工艺存在一些问题，比如低产率、复杂的操作步骤、高能耗和废物排放等。
因此，他们决定对制备工艺进行研究，并进行改进。
1、可行性研究：首先，他们对现有工艺的基本原理和操作步骤进行了深入的了解和分析。
他们通过实验验证，确定了生产过程中关键的反应步骤和控制点，并评估了不同方法对产品质量和产率的影响。
通过计算和模拟，他们确定了不同参数的最佳取值范围，并制定了最佳的工艺条件。
2、可重复性研究：为确保工艺的可重复性，他们进行了多次实验，并对实验结果进行了统计分析。
通过对不同实验条件下产物的分析和比较，他们确定了生产过程中的关键因素和控制方法，并制定了标准操作规程。
3、经济性和环保性考虑：在考虑工艺的经济性时，他们通过评估工艺改进前后的投资成本和运营费用，以及产品收益，来确定工艺改进对经济效益的影响。
在考虑工艺的环保性时，他们评估了现有工艺对环境的影响，包括能源消耗和废物排放等，并设计了以减少能源消耗和废物排放为目标的工艺改进方案。
4、安全性考虑：为确保工艺的安全性，他们分析了工艺中的危险因素，包括用于反应的化学品的性质和安全操作要求等，并制定了相应的安全操作规程。
此外，他们还对可能发生的事故进行了分析和评估，并设计了相应的应急预案。
通过以上的研究，该公司成功地改进了化学药物X的原料药制备工艺。
新工艺具有高产率、简化的操作步骤、低能耗和废物排放等优点。
工艺改进后，该公司的生产成本大幅降低，产品质量和一致性得到了提高，同时环保效益也得到了显著的提升。
原料药化学工艺
原料药化学工艺药物制剂生产的重要前提之一是原料药,它在是医药产业链各环节中扮演着制药工业原料加工制造的重要角色。
但多数为外包生产，所谓药品外包工艺服务是指制药公司委托其它医药机构进行原料外包工艺研发与生产。
其生产工艺包括化学合成、发酵、植（动)物提取等。
当前外包已经成为全球医药中间体和原料市场的重要购销模式，而且中国已经成为世界上原料药最大的供应市场,国外制剂厂商所需要的原料药及中间体大多是在我国采购的。
其大多数制剂产品的药品外包工艺,原料药生产工艺要复杂得多，流程长，管线多,操作杂，而且原料药多数不稳定，如环境参数的温度、湿度、光照等要求高,相关的原材料也多为易燃易爆。
和制剂产品工艺不一样的是,原料药生产工艺过程大部分是化学和物理的交叉融合处理,如产品的溶解脱色、萃取吸附等。
因为原料药的生产注重工艺的参数和环境参数控制,如光照、温度、压力等。
按照来源原料药常见的分类有化合成原料药、动植物提取原料药和生产发酵与细胞培养所得原料药；按产品的微生物水平和目标剂型,原料药分为无菌原料药和非无菌原料药。
常规原料药生产工艺如下：1、化学合成原料药生产工艺在化学原料生产工艺中各种原料在一定条件下通过化学反应得到一定药效的产品,再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各类指标，化学药物开发服务，从处方前研究,药物分析、药物稳定性研究、制剂研发。
CMC服务在内的一站式服务。
原料药生产的主要方式是化学合成药物,其化学结构一般是起始物料与其他化合物通过一定步骤的化学反应得到的目标产物，例如缩合、取代、酰化、氧化还原;然后再经过一步或几步的精制，例如脱色、重结晶等，最终的原料药产品。
中间体和粗品的生产多数是在无洁净级别的区域进行，而最后成品的精烘包工序在洁净区进行。
化学合成原料药车间的设计效果对原料药厂家的生产至关重要。
车间布置是工艺设计中的重要部分,合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。
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IV类：药品
还包括药品中间体
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211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
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204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
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205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
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209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
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207
c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报， 原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原 因不予不批准或予以退审的；
d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全 性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学 药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技 术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的 质量达不到注射用要求的。
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206
❖ 《化学药品技术标准》规定 ---
基于该规定，对存在以下情况的注册申请 将不予批准：
a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证 明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途 径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协 议的；
b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程 中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药 生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；
+
3.2.S.2.3原材料质量控制
+
3.2.S.2.4 关键步骤控制
如果相关
+
3.2.S.2.5 生产工艺验证
+
3.2.S.2.6 生产工艺研究
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+
212
药品主文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
题目
3.2.S.3 特性描述 3.2.S.3.1 解释 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 参比标准品 3.2.S.6容器密闭系统 3.2.S.7稳定性 3.2.A 附属设备
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201
❖ API（Activity Pharmaceutical Ingredient）：
❖ 用于药品生产的一种物质或混合物。当 它被用于药品生产时，它会成为药品中的 一种活性成分。这种物质用来促进药理学 活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗 或疾病的预防方面有直接的作用，或影响 人体的功能结构的一种物质。
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202
(二) 国内外原料药的注册管理方式
中国----
实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申 报, 获得产品批准文号。
需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药 除外）。
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203
《药品注册管理办法》第二十五条：单独申 请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药 品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药 产品注册证》，且必须通过合法的途径获得。 研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药 品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须 经国家食品药品监督管理局批准。
化学药物原料药制备工艺 申报资料的技术要求及案例分析
李眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所
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199
一. 概 述
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200
(一)原料药的概念
指通过化学合成、半合成以及微生 物发酵或天然产物分离获得的，经过 一个或多个化学单元反应及其操作制 成的, 用于制造药物制剂的活性成分， 简称API（active pharmaceutical ingredient）。
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214
DMF保密部分
生产方法的详细描述
❖ 合成路线或生产工艺的详细流程图。
❖ 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。
❖ 应解释替代工艺/重新加工。
❖ 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。
❖ 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。
ห้องสมุดไป่ตู้
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208
国内原料药药学资料的要求
· 资料7：药学综述资料
· 资料8：制备工艺的试验及文献资料 · 资料9：结构确证的试验及文献资料 · 资料10：质量研究的试验及文献资料 · 资料11：质量标准及起草说明 · 资料12：样品的检验报告 · 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 · 资料15：内包材的选择依据及质标
❖ 研磨设备详细情况及工艺参数。
3.2.A.1 生产车间及设备 3.2.A.2 外来物安全性评估
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
精品医学ppt
“保密”部 分
+
+ + +
213
DMF公开部分 生产方法概要
❖ 合成路线概述（流程图） ❖ 包括纯化方法在内的简要描述 ❖ 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） ❖ 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
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210
DMF资料的要求
药品主卷（DMF，Drug Master File )是指 向药品管理部门提供的在药品生产、包装及 贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物 品的有关保密资料。
共分四类----
I类：原料药 / 药物活性成分
还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体
II类：包装材料